Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
1.1. Актуальность 11
1.2. Этиология 12
1.2.1. Гиперандрогения 13
1.3. Патогенез 20
1.4. Клиника акне 25
1.5. Лечение 29
1.5.1. Местная терапия 31
1.5.2. Системная терапия 33
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 43
2.1. Общая характеристика больных 43
2.3. Статистический анализ результатов исследования 60
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 62
3.1. Клиническая характеристика больных 62
3.1.1. Дерматологический индекс акне и его связь с клиническими характеристиками больных 62
3.1.2. Определение гирсутного числа у пациенток 65
3.1.3. Средние показатели себометрии в общей группе пациенток до лечения 66
3.1.4. Исследование гормонального фона в общей группе пациенток до лечения 67
3.1.5. Исследование стероидного профиля мочи в общей группе пациенток до лечения 69
3.2. Результаты лечения больных женщин с акне 74
3.2.1. Показатели дерматологического осмотра у больных женщин в результате лечения 74
3.2.2. Показатели себометрии у больных женщин с акне в результате лечения 85
3.2.3. Показатели динамики результатов исследования стероидного профиля мочи у больных женщин с акне в результате лечения 89
3.2.4. Показатели динамики дерматологического индекса качества жизни у больных женщин с акне в результате лечения 93
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 95
ВЫВОДЫ 111
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 113
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 115
Введение к работе
Актуальность исследования
Вульгарные угри (acne) — полиморфное мультифакториальное заболевание с генетической предрасположенностью. Среди различных дерматозов это наиболее распространённая патология кожи. До 85% людей в возрасте от 12 до 25 лет страдают акне (Cunliffe W.J. et al., 2000). У подавляющего большинства пациентов к 18-20 годам происходит обратное развитие заболевания, однако у 20% инволюция идёт более медленно, а у 5% больных оно не разрешается даже в зрелом возрасте. В результате воспалительно-деструктивных процессов в эпидермисе и дерме формируются стойкие дисхромии, глубокие деформирующие рубцы, толерантные к большинству методов лечения (Аравийская Е.Р. с соавт., 2000; Кубанова А.А., 2003; Перламутров Ю.Н. с соавт., 2008).
Психологический дискомфорт, возникающий у больных с акне, является главной причиной их визита к врачу. Такие пациенты жалуются на чувство неполноценности, депрессию, раздражительность. У студентов с тяжёлыми формами акне отмечается слабая академическая успеваемость (Полонская Н.А., 2002).
Патогенетическими факторами развития акне являются гиперсекреция сальных желёз и изменение качественных параметров себума и эпидермальных липидов; патологическая кератинизация фолликулярного канала в инфундибулярной части (между сальной железой и поверхностью эпидермиса); интенсивная колонизация Propionobacterium acnes в сальных железах; развитие воспалительной реакции в перифолликулярных зонах (Данилова А.А., Шеклакова М.Н., 2001).
У больных акне снижен уровень линолевой кислоты, которая играет важную роль в развитии фолликулярного ретенционного гиперкератоза и формировании комедонов (Адаскевич В.П., 2000).
В последние годы большое значение придаётся нарушению функции
половых желёз с возникновением гиперандрогении (ГА) и повышенной
чувствительности тканей-мишеней к андрогенам. В мире у 15-30% женщин имеются те или иные признаки гиперандрогении (Роговская СИ., 2000). Терапия клинических проявлений ГА в виде акне, себореи и гирсутизма у молодых женщин особенно актуальна в связи с широкими возможностями применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с антиандрогенным компонентом (Серов В.Н., Никитин СВ., 2000). Однако успех лечения зависит от правильности подбора терапии, её патогенетического обоснования. Введение в схему лечения акне эстроген-гестагенных препаратов требует определения формы гиперандрогении. Без этих обследований назначение КОК может быть нецелесообразным, так как при надпочечниковой и периферических формах гипеандрогении нет точки приложения данных препаратов (Дедов И.И., Андреева А.А., 2003). В то же время при яичниковой и смешанной формах возможно достижение стойкого клинического эффекта при приёме КОК с антиандрогенным компонентом.
Препарат ципротерона ацетат (ЦПА-ОК) широко назначается без определения формы ГА. Отсутствие эффекта в 15% случаев, развитие побочных реакций (головные боли, напряжение молочных желёз, депрессии, увеличение веса), риск возникновения опухолей печени, а также появление новых препаратов с антиандрогенным действием обуславливает поиск новых методов лечения акне (Калинина Н.А., 2004). Это свидетельствует о необходимости разработки дифференцированного подхода к лечению больных с разными формами ГА, что должно повысить эффективность терапии.
Цель исследования
Разработать тактику гормональной терапии женщин с акне на основе оптимизации диагностики различных форм гиперандрогении.
Задачи исследования
Изучить гормональный фон и стероидный профиль мочи у женщин с акне с последующим назначением дифференцированной терапии в зависимости от формы гиперандрогении.
Провести сравнительный анализ динамики количества воспалительных и невоспалительных элементов акне в зависимости от проводимой терапии.
Изучить изменение' продукции кожного сала в результате лечения с помощью компьютеризированного себометра.
Оценить качество жизни больных женщин с акне до и после проведения гормональной терапии.
Научная новизна
Впервые у женщин с акне было проведено комплексное изучение гормонального фона и стероидного профиля мочи.
Впервые на основании полученных данных доказана необходимость подбора рациональной гормональной терапии с учётом формы гиперандрогении.
Впервые доказана эффективность дифференцированного подхода в гормональной терапии женщин с акне на основании положительной динамики клинико-лабораторных показателей.
Практическая значимость исследования
Настоящая работа представляет практический интерес для анализа клинической значимости формы гиперандрогении у больных женщин с акне, для подбора рациональной гормональной терапии. При оценке гормонального фона и стероидного профиля мочи до и после лечения определена целесообразность дифференцированного подхода к лечению акне у женщин в зависимости от различных гиперандрогенных состояний.
Апробация работы
Апробация диссертации проведена на научной конференции сотрудников кафедры кожных и венерических заболеваний Московского государственного медико-стоматологического университета, 27.02.2009 года.
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 5 научных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора данных литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы с изложением собственных результатов проведенных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 21 рисунком. Библиографический указатель включает 54 наименований отечественных и 93 - иностранных источников.
Положения, выносимые на защиту
Исследование гормонального статуса женщин больных акне позволяет констатировать наличие гиперандрогении, что сопровождается достоверным повышением уровня лютеинизирующего гормона, тестостерона, прогестерона и сульфата дегидроэпиандростерона.
Назначение гормональных препаратов при лечении акне у женщин диктует необходимость предварительного определения стероидного профиля мочи с идентификацией формы гиперандрогении и последующей оптимизацией проводимой терапии.
Дифференцированно назначенное лечение с использованием стероидов способствовало себостатическому эффекту на фоне выраженной положительной динамики клинических признаков акне и уровня половых
гормонов в моче в сравнении с группой сравнения, где проводилась антиандрогенная терапия не зависимо от формы гиперандрогении. 4. Гормональная терапия акне у женщин способствует повышению качества жизни не зависимо от метода лечения и тяжести течения акне.
Актуальность
Акне — это хроническое генетически обусловленное заболевание сальных желез, связанное с их повышенной активностью в ответ на стимуляцию андрогенами, фолликулярным гиперкератозом, жизнедеятельностью микроорганизмов, воспалительной реакцией тканей и проявляющееся в возникновении на участках кожи, богатых сальными железами, невоспалительных и воспалительных элементов (Полонская Н., 2002; Plewig G., Kligman A.M., 1998).
Факт, что это заболевание является актуальной проблемой в современной дерматологии в России и за рубежом не вызывает сомнений (Аравийская Е.Р. и соавт., 2003; Cunliffe W.J. et al., 2000). Локализация высыпаний на лице практически у всех пациентов, приводит к психоэмоциональным нарушениям, которые преимущественно представлены дисморфофобией и дисморфоманией (Кубанова А.А., 2003). Несмотря на то, что акне не относится к ургентным состояниям, наличие угрей нередко является причиной тревоги, депрессии и, в некоторых случаях, может приводить к суицидам (Thiboutot D., 2000).
Акне - одно из наиболее частых заболеваний кожи, поражающее до 85% людей в возрасте от 12 до 25 лет. Пик клинических проявлений заболевания приходится на 14-17 лет, что обуславливает особое внимание к лечению этого заболевания именно у подростков (Dreno В., Poli F., 2002). Только 10% подростков удаётся избежать этого заболевания. В. Dreno, F.Poli (2002) установили, что средней и тяжёлой степенью тяжести акне страдают около 20% юношей, из них у 25% заболевание регрессирует с формированием косметических дефектов, представленных Рубцовыми изменениями. Однако в последнее время всё чаще встречается дебют акне в возрасте старше 25 лет, и это наблюдается преимущественно у женщин (Адаскевич И.П., 2000; Brown S.K., Shalita A.R., 1998; Ustatin R.P., Quan M.A., Strick R., 1998; Webster G.F., 2002). Угри у взрослых женщин, имеющие торпидное течение, резистентные к дерматологическому лечению, сочетающиеся с другими периферическими признаками, часто ассоциируются с клинической гиперандрогенией (Vexiau P., Baspeyras М., Chaspoux С, 2002).
Существование заболевания, иногда даже в легкой форме, на протяжении нескольких лет нередко приводит к образованию вторичных изменений кожи (дисхромий, рубцов, кист), вызывая психологические проблемы у больных. Многие авторы отмечают, что возникновение вторичных изменений кожи (постакне) обусловлено не тяжестью течения угрей, а длительностью заболевания, что диктует раннее начало рациональной терапии с дифференциальным подходом, чтобы обеспечить успех проводимой терапии (Cotterill J.A., Cunliffe W.J., 1997; Plewig G., Kligman A.M., Jansen J.J., 2000).
Таким образом, преимущественное возникновение симптоматики акне в пубертате, хроническое течение и локализация высыпаний на открытых участках тела, формирование явлений постакне даже при лёгкой форме акне в значительной степени определяют наличие различных психологических проблем у данной группы больных (Иванов О.Л. с соавт., 1999).
Основное значение в развитии акне ряд авторов придают фактору наследственной предрасположенности (Соколовский Е.В., с соавт., 1998; Jacyk W.K., 2001). Вероятность развития акне у подростков, в случае болезни обоих родителей, составляет 50%. Ю.Г. Игошин и Н.А. Егоров (1986) наблюдали больных с шаровидными угрями, из них у 50% установили наследование дерматоза по отцовской линии. Угревую сыпь у родителей и пробандов обнаружили R. Alan и соавт., (1987). Установлено, что чем тяжелее степень акне, тем чаще прослеживается генетическая взаимосвязь заболевания с ближайшими родственниками.
Генетическая детерминированность заболевания определяет изменения в гормональном фоне, которые проявляются гиперандрогенией различного генеза. Важную роль в развитии акне играет состояние гипоталамо-гипофизарно-адренало-овариальной системы, претерпевающей перестройку в пубертатном периоде (Самгин М.А. Иванов О.Л., 2005). Акне является одним из признаков гиперандрогении, однако тяжесть дерматоза не зависит от выраженности гиперандрогении. Эффективность антиандрогенных препаратов при лечении угрей косвенно подтверждает значимую роль повышения мужских половых гормонов в развитии акне (Katz H.I., 2000). 1.2.1. Гиперандрогении
Немецкий ученый С.-Шмитц-назвал-кожу «самой-большой эндокринной железой в организме человека». Она принимает активное участие в метаболизме стероидных половых гормонов, в частности, в экстрагландулярном образовании андрогенов из стероидов предшественников, являясь одновременно основной тканью-мишенью для половых стероидных гормонов, в частности андрогенов. Экскреция стероидов кожей приближается к уровню экскреции метаболитов стероидных гормонов с мочой, составляя 10 мг в сутки (Redmond G.P., 1998).
Особый интерес представляет стимулирующий эффект андрогенов на функцию сальных желез и волосяных фолликулов.
Под гиперандрогенией (ГА) подразумевают симптомокомплекс нарушений в сфере специфических и метаболических эффектов андрогенов в женском организме, обусловленный патологией биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенньгх гормонов (Богданова Е.А., Телунц А.В., 2002).
В мире у 15-30% женщин имеются те или иные признаки гиперандрогении. До настоящего времени не найдено объяснения столь высокой частоты андрогенизации в популяции женщин, особенно европейской расы. В научных работах многих авторов указывается ухудшающаяся экологическая ситуация, широкое и порой бесконтрольное применение медикаментозных средств, инсоляция и ряд других факторов, влияющих на возникновение гиперандрогении (Роговская СИ., Телунц А.В., Савельева И.С., 2002).
Общая характеристика больных
Выборка больных женщин с акне формировалась в результате их целенаправленного отбора и наблюдения. Комплексное клинико-лабораторное обследование было проведено у 254 женщин, обратившихся в гинекологическое отделение поликлиники Минэкономразвития РФ по поводу подбора рациональной контрацепции и имеющих угревые высыпания, в период с 2004 по 2007 гг.
Для достоверности клинических и лабораторных показателей в ходе проведённой работы были разработаны следующие критерии отбора и исключения больных из исследования.
Критерии отбора:
1. Наличие у женщин акне различной степени тяжести;
2. Возраст исследуемых больных от 18 до 40 лет;
3. Необходимость контрацепции;
4. Психическое здоровье;
5. Письменное согласие пациенток на участие в исследовании.
Критерии исключения больных из исследования:
1. Клинически подтвержденное наличие сопутствующих хронических заболеваний внутренних органов в стадии обострения или в стадии декомпенсации.
2. Женщины беременные, кормящие или планирующие беременность в период исследования.
3. Первые 6-8 недель после родов
4. Курение после 30 лет
5. Мигрень
6. Наличие в анамнезе тромбофлебита, тромбоза глубоких вен нижних конечностей, лёгочной эмболии, цереброваскулярных нарушений, сердечнососудистых заболеваний
7. Пациенты с иными состояниями здоровья, которые будут препятствовать участию в исследовании
8. Сахарный диабет
9. Использование гормональных препаратов в течение последних 3 месяцев
Ю.Гинекологические заболевания: эндометриоз, маточный миоматоз 11 .Психические заболевания
В результате скринингового обследования в исследование вошло 94 пациентки с акне различной степени тяжести и гиперандрогениеи яичникового и смешанного генеза. В группу сравнения также вошли пациентки с гиперандрогениеи и акне, которым не определялся тип гиперандрогении. Все больные предъявляли жалобы на угревые высыпания в области лица, а 18 человек (19,1%) также и в области груди и спины. Высыпания, как правило, не сопровождались субъективными ощущениями, за редким исключением, когда отдельные элементы были болезненными при пальпации. Кроме того, 73 пациентки (77,6%) отмечали повышенную сальность кожи лица и волосистой части головы.
Возраст исследуемых больных колебался от 18 до 38 лет. Распределение больных по возрастным группам представлено в таблице №1.
Как видно из таблицы, большинство женщин находилось в возрасте от 18 до 30 лет - 64,9 % (61). Медиана возраста пациенток составила 24,7 лет. Дерматологический анамнез
При сборе дерматологического анамнеза выяснялась длительность течения заболевания, подробно рассматривалась связь обострений и характера течения с менструальным циклом, стрессом, сезонными изменениями, лекарственными препаратами, применением косметических средств, а также наличие проявлений в той или иной степени акне у ближайших родственников.
Клиническая характеристика больных
У всех пациенток с различной степенью акне регистрировались высыпания на коже лица и на коже туловища в себорейных зонах, которые были представлены невоспалительными элементами (открытыми и закрытыми комедонами) и воспалительными элементами (папулами, пустулами и узлами). Основная концентрация высыпаний регистрировалась на коже лба и в нижней трети лица, а также на коже шеи. Всем пациенткам до лечения, через три месяца и через полгода производился подсчёт элементов сыпи для определения тяжести течения акне и эффективности проводимой терапии.
Исходные значения ДИА, которые были оценены до лечения у 94 больных акне, колебался в пределах от 3 до 13, в среднем составил 9,5 (95% №5,4-12,7).
При этом у 37 (39,4%) больных ДИА был равен менее 5, у 43 (45,7%) пациента индекс ДИА колебался в пределах от 5 до 10, у 14 (14,9%) пациентов - выше 10 (рис. №5).
Из рисунка №5 видно, что у подавляющего большинства была констатирована лёгкая и средняя степень тяжести течения акне - 85,1% (80 женщин) и только у 14,9% тяжёлая степень тяжести, которая проявлялась единичными узлами и множественными папуло-пустулёзными высыпаниями.
Провели анализ показателя ДИА у больных акне с учетом возраста пациенток, а также других характеристик.
Медиана возраста в общей группе пациентов с акне составила 24,7 года, на основании этих данных для дальнейшего анализа больные были разделены на 2 возрастные группы - до 30 лет и 30 лет и более (п - 61 и 33 соответственно).
Обнаружено, что в группе больных женщин в возрасте старше 30 лет до лечения ДИА был достоверно ниже, чем у пациентов в возрасте моложе 30 лет (табл. №5). Обнаружено, что такие клинические факторы, как наличие наследственности и линия родства, в значительной степени влияли на различие показателя индекса ДИА в общей группе больных (табл. №5).
Многофакторный анализ связи анализируемых нами клинических характеристик с величиной индекса ДИА показал, что исходный индекс ДИА достоверно был связан с возрастом больных и наследственной предрасположенностью (р=0,02, р=0,0001 соответственно).
Таблица №5 Выявлена достоверная обратная корреляционная зависимость между исходными значениями ДИА и возрастом больных акне (г=-0,34; р=0,023). При этом значительно меньшие исходные значения ДИА (менее 5) выявлены более чем у половины (72,7%) женщин в возрасте старше 30 лет, и менее чем у четверти (22,9%о) пациенток в возрасте до 30 лет. Нами была установлена достоверная зависимость тяжести течения акне от наследственных факторов: более тяжёлая степень акне регистрировалась в группе пациенток, у которых в семейном анамнезе акне были в наличии у матери (г=0,555, р=0,015) и у братьев и сестёр (г=0,921, р=0,000) и лёгкая степень - у отца. Определена тенденция прямой зависимости тяжести акне от длительности заболевания, однако достоверных данных не получено.
