Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ АКНЕ 15
1.1. Значение симбиотической и условно-патоген ной микрофлоры в патогенезе акне 20
1.2. Иммунный дисбаланс в патогенезе акне 29
1.3. Классификация акне 32
ГЛАВА 2. ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ АКНЕ 34
2.1. Современные топические препараты 34
2.2. Антибиотики и антибиотикорезистентность 42
2.3. Лечение изотретиноином 44
2.4. Иммунотерапия акне 48
2.5. Гормональная терапия 52
ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 55
ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 55
3.1. Дизайн исследования 55
3.2. Микробиологические методы исследования 60
3.2.1. Бактериологические исследования микрофлоры кожи 60
3.2.2. Определение Минимальной Ингибирующей Концентрации бензоилпероксида 61
3.2.3. Бактериологическое исследование микрофлоры толстого кишечника 62
3.3. Иммунологические методы исследования 63
3.4. Статистические методы исследования 64
ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ АКНЕ 67
4.1. Общая клиническая характеристика пациентов 67
ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ 76
5.1. Изучение чувствительности штаммов Staphylococcus spp.. выделенных от пациентов с акне, к антибиотикам и антисептикам...76
5.2. Изучение Минимальной Ингибируюшей Концентрации (МИК) Бензоилпероксида (БП) in vitro 80
5.3. Изучение состояния микробиоценоза кишечника больных акне до лечения 83
5.4. Изменение показателей дисбиоза кишечника после лечения 87
ГЛАВА б.РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ 89
6.1. Особенности показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета у пациентов с акне до лечения 89
6.2. Динамика иммунологических показателей у больных после лечения во 2-й и 3-й группах 103
ГЛАВА 7. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПАПУЛОПУСТУЛЕЗНЫМИ АКНЕ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ 114
7.1. Клиническая эффективность терапии больных 1-й группы 115
7.2. Клиническая эффективность терапии больных 2-й, 3-й и 4-й групп... 118
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 135
ВЫВОДЫ 155
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 157
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 158
- Значение симбиотической и условно-патоген ной микрофлоры в патогенезе акне
- Современные топические препараты
- Дизайн исследования
Введение к работе
Актуальность проблемы
Акне (вульгарные угри, угревая болезнь) - одно из наиболее частых заболеваний кожи, поражающее до 85% людей в возрасте от 12 до 24 лет и соответственно 8% и 3% - от 25 до 34 лет и от 35 до 44 лет. Встречаемость тяжелых форм составляет 5-14% общей заболеваемости акне [Адаскевич В.П., 2000; Cargnello A.J., 1996; Brown S.K., Shalita A.R., 1998; Ustatin R.P. et ah, 1998; Golden V. et al., 1999; Webster G.F., 2002].
Применяемый сегодня термин «угревая болезнь» указывает на то, что возникновение высыпаний на коже является следствием изменения состояния всего организма, подчеркивает хроническое, часто рецидивирующее течение дерматоза, сложность его патогенеза и необходимость комплексного подхода к терапии заболевания [Масюкова СВ. с соавт., 2003; Кунгуров Н.В. с соавт., 2004; Cunliffe W.J., 2000]. Широкое распространение заболевания, клиническое разнообразие, косметические дефекты - все эти аспекты привлекают внимание не только дерматологов-косметологов, но и врачей других специальностей [Юцковская Я.А. с соавт., 2005]. Учитывая локализацию высыпаний на лице почти у всех пациентов с акне, а также то, что лицо является одним из основных средств межличностной коммуникации, не вызывает сомнений факт существенного влияния акне на психоэмоциональное состояние пациента [Самгин М.А., Монахов С.А., 2003; Аравийская Е.Р., 2003]. Для угревой болезни характерно наличие психовегетативных нарушений, пребывание пациентов в состоянии хронического стресса, социальной дезадаптации. Это, безусловно, снижает качество жизни пациентов, страдающих акне [Довжанский СИ., 2001; Суворова К.Н., Сысоева Т.А., 2003]. Выраженность изменений психоэмоционального статуса пациента необходимо учитывать с целью выбора оптимального метода терапии. При выраженной соци-
альной дезадаптации пациента, даже при нетяжелых формах заболевания, уже в начале лечения необходимо отдавать предпочтение наиболее эффективным методам, таким как пероральный изотретиноин [Layton A.M. et al., 1997]. Возможна дополнительная поддержка в виде психологического консультирования.
Несмотря на значительные успехи в терапии акне, достигнутые за последнее время, проблема совершенствования лечения угревой болезни, а также дальнейшее изучение причин развития заболевания остаются весьма актуальными [Корчевал Т.А., 2003; Cordain L. et al., 2002]. Нарастает частота уродуюших последствий и ятрогенных осложнений от наружных косметоло-гических воздействий и неадекватно используемой системной фармакотерапии.
Лечение больных акне, как правило, направлено на устранение патогенетических факторов [Кубанова А.А. с соавт., 2003; Самгин М.А., Монахов С.А., 2005]. Препаратами первого выбора (рекомендации Международного союза по лечению акне, Париж, 2002) в лечении папулопустулезных акне (составляющих 70-80% всех акне) являются антибиотики (топические и системные). К числу наиболее часто используемых в настоящее время относятся доксициклин, эритромицин, левомицетин и линкомицин [Аравийская Е.Р. с соавт., 1998; Масюкова С.А. с соавт., 2003, Адаскевич В.П., 2003]. В связи с растущей частотой развития дисбиозов различной локализации, обусловленных приемом системных антибиотиков, пероральное применение этих препаратов должно быть клинически обосновано. Кроме того, после отмены антибиотиков нередко возникают рецидивы [Самцов А.В., 2002].
При легкой и средней степени тяжести акне предпочтительным является применение наружных средств, содержащих антибиотики. Развитие резистентных штаммов и, как следствие, снижение эффективности антибактериального лечения делает необходимым мониторинг микробного пейзажа с определением чувствительности причинно-значимых групп микроорганизмов к антибактериальным препаратам.
В клинической практике рутинно определять чувствительность микроорганизмов к антибиотикам не представляется возможным [Eady Е.А. et al., 2003]. В связи с этим в настоящее время является актуальной разработка новых подходов к лечению акне, предотвращающих развитие резистентности популяций причинно-значимых микроорганизмов.
Терапия тяжелых форм акне изотретиноином в рекомендуемой суточной дозе 0,5-1 мг на кг веса и курсовой дозе 120 мг/кг повышает риск возникновения целого ряда системных побочных явлений [Аджмал М.Х., 1996; Самгин М.А., Монахов С.А., 2005; Полонская Н.А., 2005; Orfanos С.Е., 1998; Plewig G. et al., 2000]. Учитывая, что побочные эффекты роаккутана дозоза-висимы, весьма актуальным является поиск методик, позволяющих снизить ежедневную и курсовую дозу препарата и повысить комплаентность терапии больных акне [Ахтямов С.Н., 1997; Hermes В. et al, 1998]. Роаккутан назначается неоправданно осторожно, несмотря на его более 20-летний опыт применения в мировой практике. Длительные исследования убеждают нас в том, что изотретиноин обладает прекрасным профилем безопасности и эффективности [Layton A.M., 1996]. Пациенты с менее тяжелыми формами акне, не ответившие на традиционную антибиотикотерапию или имеющие себорею, рубцевание, или психологические проблемы, должны рассматриваться как кандидаты на лечение изотретиноином.
Другим направлением в патогенетическом лечении акне для коррекции иммунологических нарушений является использование иммунных препаратов различного происхождения: левамизол [Зайцева С.Ю., Машкиллейсон А.Л., 1981]; цитомедины [Багандов Т.Н., 1987]; цитокины [Котова Н.В., 1999]. Однако их эффективность далека от совершенства, результаты противоречивы и неоднозначны. Поэтому весьма перспективным является клиническое изучение препаратов нового поколения.
В настоящее время в ведущих клиниках Москвы прошел полный цикл клинических испытаний новый отечественнный иммунокоррегирующий препарат Гепон. Гепон является совместной разработкой российских и англий-
8 ских ученых, не имеет аналогов, производится по мировому стандарту GMP. Активное вещество Гепона - синтетический пептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков (Thr-Glu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu) с молекулярной массой 1818 дальтон.
Воздействуя на клетки человека, Гепон изменяет спектр синтезируемых клетками цитокинов. Новый коктейль цикотинов определяет высокую устойчивость клеток человека к инфекциям. Это доказано в культурах клеток человека, инфицированных in vitro вирусами энцефаломиокардита, простого герпеса 1 типа, простого герпеса 2 типа, гепатита С [Атауллаханов Р.И. с со-авт., 2002].
Через изменение спектра синтезируемых цитокинов Гепон повышает функциональную активность клеток человека. Такое действие на фибробла-сты и эпителиальные клетки приводит не только к повышению устойчивости эпителиальных покровов, но и к повышению способности эпителиальных покровов к регенерации (заживление эрозий, ран, язв).
Повышая функциональную активность клеток иммунной системы, Гепон активирует иммунную защиту организма. В частности, Гепон индуцирует а-, Р", у- интерфероны, активирует нейтрофильные гранулоциты, привлекает моноциты (макрофаги) в зону воспаления, усиливает синтез антител против антигенов инфекционной природы. Препарат значительно повышает эффективность иммунной защиты от инфекций и, в частности, от условно-патогенных (оппортунистических) инфекций. У больных с ослабленным иммунитетом Гепон частично или полностью восстанавливает количество клеток в истощенных популяциях лейкоцитов и лимфоцитов, повышает ослабленные функции отдельных звеньеа иммунитета и иммунной системы в целом.
В отличие от большинства иммунномодуляторов, Гепон применяется местно. Он легко всасывается эпителиями и слизистыми оболочками и активизирует местный иммунитет, эффективно повышая способность тканей к защите от инфекции и к регенерации. Гепон обладает проти во вое пал итель-
9 ной и противовирусной активностью при различной патологии. Гепон успешно применяется при иммунодефицитных состояниях, часто рецидивирующих респираторных инфекциях, хронических полипозных риносинуси-тах, хронических фарингитах, острых респираторных заболеваниях с признаками стенозирующего ларинготрахеобронхита, оппортунистических инфекциях: кандидоз, герпес и др. (клинический эффект курса лечения Гепоном состоит в предупреждении рецидивов оппортунистических инфекций в течение 3-6 месяцев), острых кишечных инфекциях (при этом отмечалось положительное влияние Гепона на количественный и качественный состав микрофлоры кишечника [Новокшенов А.А. с соавт., 2003], острых и хронических вирусных гепатитах (Гепон способствует более быстрой нормализации биохимических показателей) [Атауллаханов Р.И. с соавт., 2003]. В литературе также имеются сообщения о противовирусном действии гепона при ВИЧ-инфекции [Хаитов P.M. с соавт., 2002].
Изучение клинической эффективности препарата при лечении акне до настоящего времени не проводилось, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Разработка и патогенетическое обоснование комплексной терапии больных папулопустулезными формами акне различной степени тяжести для преодоления антибиотикорезистентности с учетом микробиоценоза кожи, кишечника и показателей иммунного статуса.
10 Задачи исследования
І.Дать клиническую характеристику папулопустулезнои разновидности акне.
Исследовать кокковую микрофлору кожи и микрофлору толстого кишечника у этих больных.
Изучить влияние бензоилпероксида (БП) на штаммы стафилококков и клинически значимых дрожжей.
-^Проанализировать показатели клеточного и гуморального иммунитета у обследуемых пациентов в динамике терапии.
5. Разработать оптимальный алгоритм комбинированной терапии для больных папулопустулезнои формой акне средней и тяжелой степени и дать сравнительную оценку его эффективности.
Научная новизна
Установлено, что одним из значимых факторов в развитии папулопустулез-ных акне является условно-патогенная микробиота на фоне дисбиоза кишечника.
Получены новые данные о влиянии бензоилпероксида (БП) на культуры дрожжей и стафилококков ш vitro , что обосновывает целесообразность широкого применения его в дерматологической практике.
У больных папулопустулезными акне установлены клинико-иммунологические закономерности до- и в динамике лечения: степень тяжести заболевания коррелировала с показателями IgA, IgM сыворотки крови и slgA слюны, поэтому их можно использовать в качестве прогностических маркеров определения степени тяжести заболевания и оценки эффективности лечения. Коррекция иммунологических показателей клеточного и гуморального иммунитета совпадала с положительными результатами лечения.
Разработан комплексный метод терапии, заключающийся в применении низких доз изотретиноина, а также Гепона и пробиотиков в лечении па-
пулопустулезной формы акне средней и тяжелой степени тяжести .обеспечивающий преодоление антибиотикорезистентности и повышение эффективности терапии.
Практическая значимость
Показано, что у больных акне легкой и среднетяжелой формой наиболее часто выявлялся на коже St. aureus (49,2%). При этом доля резистентных изолятов стафилококков к эритромицину составила 85,2%, к левомицетину 81,4%. Наибольшее число штаммов вида 5/. aureus были чувствительны к амикацину (96,7%); St. haemoiyticus -к амикацину и цефобиду (100%); S/. epidermidis - к клафорану (100% ).
Высокая чувствительность стафилококков и дрожжей к бензоилперок-сиду (БП) in vitro подтвердила целесообразность использования Базирон АС геля в терапии легкой формы течения папулопустулезных акне, особенно при неудачах лечения топическими антибиотиками.
Патогенетически обоснован и внедрен в практику комплексный метод лечения папулопустулезных акне средней и тяжелой степени тяжести, заключающийся в применении низких доз изотретиноина, Гепона и пробиоти-ков. Данный метод позволил:
минимизировать прием системных антибиотиков для снижения риска развития антибиотикорезистентности влечении акне;
добиться снижения побочных эффектов от приема изотретиноина за счет уменьшения суточной и курсовой доз, обеспечив более высокую клиническую эффективность, чем в группах сравнения;
добиться длительной клинической ремиссии и повысить комплаент-ность терапии у 89,5% больных по сравнению с группами контроля.
12 Основные положения, выносимые на защиту
Выявлено, что преобладающим компонентом сообщества стафилококков на коже является St aureus (49,2%), обладающий пол и резистентностью к широко применяемым в практике антибиотикам. Выявлены дисбио-тические нарушения микрофлоры кишечника у 89% больных папулопусту-лезными акне, характеризующиеся снижением количества облигатной микрофлоры и повышением числа условно-патогенных микроорганизмов, которые утяжеляют клиническое течение заболевания и оказывают влияние на результаты лечения. Показано, что наиболее часто встречающимися условно-патогенными микроорганизмами при данной форме заболевания являются также St. aureus (35%).
Изучено действие БП на культуры клеток дрожжей и стафилококков с определением МИК in vitro. Установлено, что в значениях МИК преобладали штаммовые, а не родовые/видовые различия. Определена зависимость МИК бензо-илпероксида в отношении Staphylococcus aureus от плотности клеточной суспензии.
Показана высокая клиническая эффективность Базирон АС геля при лечении папулопустулезных акне легкой степени тяжести с преобладанием пустулезных элементов, что позволяет рекомендовать данный препарат с целью преодоления антибиотикорезистентности при данной форме заболевания.
При папулопустулезных акне отмечается снижение функциональной активности клеточного и гуморального иммунитета, в том числе барьерной функции слизистых оболочек и выявлена направленность корреляционных констант компонентов иммунной системы, количественные показатели которых изменялись в процессе лечения.
Разработан комплексный метод лечения с применением низких доз изотретиноина, Гепона и пробиотиков, который дает возможность минимизировать назначение антибиотиков у больных папулопустулезными акне
13 средней и тяжелой степени тяжести, повысив при этом эффективность и комплаентность терапии, способствуя длительной клинической ремиссии дерматоза.
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы диссертационной работы используются в курсе лекций кафедры дерматовенерологии ГИУВ МО РФ и лечебной работе кожного отделения № 12 ГКВГ им. Н.Н.Бурденко, ЛДЦ№ 9 МО РФ.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на V научно-практической конференции на тему «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенера-логии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» (Москва, сентябрь 2005), а также доложены и обсуждены на научно-практической конференции ГИУВ МО РФ (Москва, апрель 2006) и научно-практической конференции фирмы Galderma на тему «Акне: проблема и решения. Применение препаратов Базирон АС геля и Дифферина в практике дерматолога-косметолога» (Москва, май 2006).
Публикации
По материалам настоящей диссертации опубликовано 10 печатных работ: 8 статей, 2 тезиса.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, характеристики обследуемых больных, ре-
14 зультатов собственных наблюдений и исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 107 источников отечественных и 94 источника зарубежных авторов.
Работа изложена на 176 страницах машинописного текста, содержит 21 рисунок, 3 схемы, 25 таблиц и 8 фотографий.
15 ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Значение симбиотической и условно-патоген ной микрофлоры в патогенезе акне
Научно-техническая революция вызывает глубокие преобразования в производительных силах современного французского общества, Отличительной чертой последних десятилетий стали быстрые перемены в условиях и характере производства,
Растут масштабы применения в промышленном производстве достижений науки и техники, что ведет к все большей интеллектуализации производства. Развитие автоматизации накладывает специфический отпечаток на новые организационные формы трудового процесса, на по -ложение и функции рабочего, который уже рассматривается не только как носитель определенных навыков, а в совокупности его человеческих качеств. Последний момент представляется принципиально новым по сравнению со всеми предшествующими эпохами.
Научно-технический прогресс, опираясь на реальное обобществление труда, которое предвидел К.Маркс, объективно требует более рациональной организации труда и более демократического управления производством за счет более глубокой кооперации труда, позволяющей соединить преимущества сложного труда с преимуществами коллективной ответственности. Однако эти объективные тенденции, являясь выражением общественного прогресса, пробивают себе дорогу через препятствия, воздвигаемые на их пути капиталистическими производственными отношениями, что создает целый ряд социальных проблем. Именно в послевоенный период для французской социологии труда характерна особо тесная связь с социальной практикой монополитического капитала.
В целом ряде стран Западной Европы (во Франции, в Италии, Швеции) в конце 60-х- начале 70-х годов разразился социальный кризис, связанный с проблемами реорганизации труда. Ответной реакцией ГМК была попытка найти контрмеру требованиям рабочих путем привлечения социологов, психологов, экономистов, которые на основе многостороннего анализа создавшейся ситуации старались разработать комплекс практических мер по целенаправленному воздействию на рабочих. Французский психолог Ив Деламот утверждает, что тема "гуманизации труда" появляется в разговорах политических деятелей сразу же после мая 1968 года , когда недовольство широких масс самой системой капиталистического производства приняло широкий размах.
Выдвижение рабочими требований нового типа было большой не -ожиданностыо для французских социологов. В этих требованиях речь шла о "качестве трудовой жизни", о сокращении рабочего дня, об улучшении условий труда и, наконец, о демократизации жизни на предприятии.
Обострение экономического кризиса, охватившего капиталистический мир в середине 70-х годов, наталкивало в свою очередь ГМК Франции на необходимость нового характера поиска выхода за счет внедрения таких форм организации труда, которые, органически сочетая в себе социально-психологические и управленческие подходы, позволили бы снизить остроту социальных проблем. На страницах французских общественно-политических и социологических изданий прочно утверждается управленческая и производственная тематика.
По своему значению в капиталистическом мире проблема условий и организации труда стоит в одном ряду с такими острейшими социальными проблемами, как безработица и инфляция.
Поиск не только новых форм организации труда, но и новых ме 1 Delamotte Y. Approche frangaise envers l humanisation du travail - Geneve, 1976, p.3 96 тодов управления этими формами (далее НФУОТ), получил в последнее
время как подробное теоретическое обоснование в рамках французской буржуазной социологии, так и воплощение в многочисленных практи -ческих экспериментах, куда входит использование характерных именно для Франции различных форм участия в прибылях, в техническом совершенствовании производства, научной организации труда. Стре -мительный рост безработицы в ходе последних 10 лет сопровождался во Франции чрезвычайно интенсивной эксплуатацией занятой рабочей силы,
С развитием капитализма видоизменялись форы и методы капиталистической эксплуатации. Сущность этого процесса была раскрыта еще классиками марксизма. Маркс в "Капитале" писал: "... все средства для развития производства превращаются в средства подчи т
нения и эксплуатации производителя ..." .
Классики марксизма отмечали, что эволюция методов эксплуатации отражает диалектическое единство объективных и субъективных факторов, их определяющих. К числу первых относятся степень развития производительных сил, уровень общественного разделения труда, накал классовой борьбы. Маркс конкретно подходил к понятию "производительные силы". Для него это прежде всего совокупная система, включающая в себя множество компонентов, главным из которых является сам человек. Наука, техника, разделение труда выступают как факторы усиления человеческой производительное силы. Они становятся производительными силами, лишь включаясь в человеческую деятельность, оживляясь екг.
Рост отчуждения наемного труда, выражающийся в увеличении абсентеизма (неявка из-за забастовок, непрофессиональных заболеваний, прогулов), текучести кадров, производственного брака, саботаже на производстве, потере интереса к труду, поставил эту проблему в течение докризисного периода начала 70-х годов в ряд наиболее острых. Неудовлетворенность рабочих прежде всего связана с нежелательными эффектами комплексной механизации и частичной автоматизации производства: монотонностью труда, усталостью, бессодержательностью многих трудовых операций. Так, французский экономист-социолог А.Саваль на примере сборочного цеха одного машинострои -тельного завода подсчитал потери, вызванные прогулами и текучестью рабочей силы. За год они составили около 910 000 франков, что в пересчете на одного рабочего составило более 10 000 франковг.
Буржуазные ученые, политические деятели и предприниматели видят в росте отчуждения, которое они предпочитают называть "разложением трудовой морали", "аллергией к труду", серьезную угрозу существованию капитализма. Все это не могло не повлиять на эволюцию методов организации труда, которая выступает прежде всего как эволюция методов эксплуатации.
Крупный капитал решил испытать свою новую тактику в области НФУОТ именно на уровне предприятия. Выбор этого уровня, по словам французского марксиста Ж.-П.Куари объясняется тем, что именно "на этом уровне происходит заклинивание трудового процесса, и почва эта является наиболее благодатной для попыток интеграции трудящихся"2. Сложившаяся на современном предприятии тактика в области НФУОТ является следствием переплетения многочисленных причин социального, политического и научного характера. Основная причина, но не единственная - это выступления рабочего класса Франции в форме активного протеста (забастовки, выдвижение программных политических требований) против деспотизма власти на производстве, это его стремление участвовать в принятии принципиальных решений.
Не менее важной для предпринимателей является пассивная форма протеста, связанная с сознательным снижением производительности труда, качества продукции и другими элементами саботажа, что влияет на святую святых мира бизнеса - норму прибыли.
В обсуждении причин перестройки традиционных форм капиталистической организации труда начинает принимать участие все большее число специалистов во многих странах мира.
Французский социолог М.Монмолен, подводя итоги развернувшейся дискуссии, считает основными стимулами перестройки производства следующие моменты:
- отказ рабочих и служащих выполнять операции, не требующие ни интереса, ни ответственности;
- неудовлетворенность работающих своим заработком, условиями труда, расписанием;
- изменение требований рынка, который стал более динамичным и насыщенным (возрастает техническая сложность выпускаемой продукции, расширяется ее ассортимент, сокращается период освоения вы -пуска ее новых видов);
Кожную поверхность колонизирует достаточно ограниченное количество видов организмов, которое включает бактерии, такие как пропионовые бактерии, стафилококки, аэробные коринеформы и дрожжи рода Malassezia. В дополнение к данным постоянно присутствующим (резидентным) организмам другие микроорганизмы появляются и исчезают на поверхности кожной среды и составляют преходящую (временную) флору (чаще это такие виды, как Esherichia. Klebsiella. Serratia, Pseudomonas и Proteus). Стафилококки являются первыми организмами, которые колонизируют кожу, но резидентная микрофлора индивидуума развивается лишь со временем, а весь ряд резидентной микрофлоры окончательно еще остается неразвитым до половой зрелости. В это время на участках кожи с большим количеством сальных фолликул измеримая микробная популяция может достигать уровня 107 организмов/см . Вследствие этого плотность микрофлоры остается постоян 21 ной до того момента, пока она не начнет уменьшаться в старости [Cunliffe W.J.,GollnickH.P.M.,2001].
Микробный фактор играет большое значение в патогенезе акне. Доказательным является значительное снижение числа микроорганизмов при сильной сухости кожи, вызываемой пероральным приемом изотретиноина. При этом быстро снижается (вплоть до полного уничтожения) число как аэробных, так и анаэробных микроорганизмов, на фоне значительного снижения продуцирования кожного сала. После окончания лечения, несмотря на возврат нормального уровня кожного сала, в течение нескольких месяцев плотность основного микробного агента - Propionibacterium acnes - остается низкой. Терапевтическая эффективность антибиотиков также является неотразимым доказательством центральной роли микроорганизмов при acne vulgaris. Болезнь затихает под действием тех препаратов, которые вызывают быстрое снижение в популяции микроорганизмов или в пропорции свободных жирных кислот в поверхностных липидах [Plewig G.,Kligman A.M., 1993].
Число публикаций по данному вопросу огромно. В.И.Щедрин (1979), В.М.Ковалев (1983), А.И.ЛесницкиЙ (1986), У.Нобл (1986), O.H.Mills (1973), WJ.Cunliffe (1973), Gotz Zabei, Erstermann (1974), A.M.KIigman (1974), Kellem (1976), JJ.Leyden (1987), G.Plewig at al. (1993), M.Gense (1989), H.U.Maibach (1989), R.R.Marples, K.L.McGinley (1990) исследовали микрофлору при вульгарных угрях. Выделенную флору подразделили на следующие компоненты: аэробные бактерии, представленные в основном кокками (83% выделенных культур), липофильные кори небактерии (26%) и грамот-рицательные палочки (8%). G.Plewig и A.M.KIigman (1993) выделяют три группы микроорганизмов, которые преимущественно участвуют в воспалительном процессе в сальных железах:
1) кори небактерии акне (Propionibacterium acnes);
2) кокки (в основном Staphylococcus epidermidis); 3) дрожжи рода Malassezia (Pilyrosporum ovale et orbiculare).
Данная микрофлора обладает свойствами, которые позволяют ей колонизировать человеческую кожу. Эти микроорганизмы обладают толстыми, структурно крепкими клеточными стенками, которые способствуют защите микрофлоры от высыхания из-за внешнего осмотического давления. Они неподвижны и обладают внеклеточными энзимами (ферментами), которые могут разрушать некоторые относительно нерастворимые кожные полимеры на кожной поверхности, например, липиды. Propionibacterium acnes (далее P.acnes) - доминирующий фолликулярный резидентный организм. Большинство авторов приписывают данному микроорганизму основную этиологическую роль при акне, особенно при наличии длительно существующих воспалительных элементов, и в поздних стадиях формирования открытых комедо-нов. Акне, тем не менее, - это не инфекционное заболевание и только очень изредка нерезидентная флора вовлекается в процесс формирования акне-формных элементов. Наилучшим примером включения нерезидентных организмов в заболевания группы акнеформных дерматозов является грамотри-цательный фолликулит, вызываемый посевом назофарингеальных микроорганизмов на прилегающую кожу, после того как резидентная флора подавлена длительным систематическим или местным применением антибиотиков [CuntiffeW.J.etal. ,2001].
В последние годы показано, что дрожжеподобная инфекция, в частности, дрожжи рода Malassezia, также имеет определенное патогенетическое значение при акне [Суколин Г.И., Шекари М.Я., 1996; Faergeman J., 1993]. У больных акне нередко выявляется комбинация дрожжеподобной (Malassezia) и бактериальной (P. Acnes) флоры [Cunliffe W.J., 1991]. Оба вида инфекции продуцируют липазу, активируют комплемент, вызывают воспаление и усиливают десквамацию устья волосяного фолликула, что приводит к его закупорке и образованию кисты. Между Malassezia и P. acnes существует симбиоз, и в случае увеличения численности Malassezia снижается число Р. acnes, и наоборот. Так, при Acnes aesthivalis численность пропионбактерий резко снижена и основную патологическую роль в возникновении высыпаний играет питироспорум. O.J.Jillson (1983) считает это заболевание пити-роспоральным фолликулитом, для лечения которого должны использоваться антимикотические средства.
Кокки представлены стафилококками и микрококками. Эти аэробно-анаэробные патогены обнаруживаются в основном на поверхности кожи в верхней части воронок волосяных фолликулов или в местах открытия протоков потовых желез. Роль их в патогенезе акне оценивается по-разному, так как они являются этиологическими агентами бактериальных фолликулитов и в тоже время их часто выделяют, наряду с P. Acnes, при типичных акне-элементах, иногда изолированно в виде монокультуры. По данным ряда зарубежных и отечественных авторов, стафилококковая флора является одним из основных этиологических агентов в развитии акне [Ковалев В.М., 1983; Ка-баева Т.И., 2005; Nishijima S. et а!., 2000; Burkhart C.N., Gottwald L., 2003]. В.М.Ковалев (1983) из комедонов 179 больных акне выделил P. granulosum (47,0%) и P. acnes (37,0%). Всего же автор выделил и идентифицировал при исследовании микрофлоры элементов акне 668 штаммов, большинство из которых составляли стафилококки. Микробные ассоциации высевались чаще монокультур.
У больных акне часто выявляется комбинация дрожжеподобной и бактериальной флоры [Суколин Г.И. с соавт., 1996; Eady Е.А., 1998]. В посевах нередко идентифицируются и иные микроорганизмы стафило- и стрептококковой природы, встречаются представители рода протей и даже синегнойная палочка [Акимочкина Р.Г. с соавт., 1989]. Результаты последних исследований [Кабаева Т.И., 2005] подтверждают преобладающую роль стафилококков на коже у больных акне. В связи с чем весьма актуально изучение видового состава и чувствительности преобладающего компонента микробного сообщества на коже у больных акне к традиционно используемым антибиотикам. В последние годы активно продолжается изучение состояния резистентности различных групп микроорганизмов к позиционированным в алгоритмах лечения антимикробным препаратам [Щедрин В.И., 1979; Ковалев В.М., 1983; Масюкова С.А. с соавт., 1994; Akamatsu Н. et al., 1991; Holland К.Т. et al., 1992; Discoll M.S. et al., 1993; Cunliffe W.J.et al., 2001 и др.]. Эти исследования показывают общую многолетнюю тенденцию к росту резистентности основных патогенетически значимых микробных агентов к основным применяемым антибиотикам.
Симбиотическая микрофлора составляет основу микроэкологии человека. Общепризнанно, что все сообщающиеся с внешней средой полости тела человека, а также кожные покровы, густо заселены микроорганизмами, общее число клеток которых находится на уровне 10!4-1016, что значительно превышает количество клеток всех органов и тканей организма хозяина [Воробьев А.А., 1998, Митрохин С.Д., 1998; Luckey A.W.,et al., 1994]. Численность микрофлоры достигает нескольких сотен видов бактерий, без учета одновременной персистенции вирусов, простейших, грибов. Макроорганизм и населяющая его микрофлора составляют четко интегрированную структуру, сложившуюся в процессе длительного эволюционного развития. Эта интеграция обеспечивает слаженную работу всех органов и систем, базирующуюся на принципе саморегуляции [Онищенко Г.Г, Алешкина В.А., 2002]. Это возможно только благодаря наличию множественных молекулярных связей в системе хозяин - микрофлора на клеточном, тканевом и генетическом уровнях [Киркман М.Ф., Седгард Л., 2004].- стремление предпринимателей сократить статьи расходов, вы званных социальными конфликтами .
Не следует упускать из поля зрения тот факт, что постоянный процесс поиска новых форм организации и стимулирования труда от -ражает не только стремление капиталистов извлечь максимальную прибыль, но и объективную тенденцию совершенствования производительных сил. Поэтому к вышеперечисленным причинам следует добавить следующие:
- принципы "научной организации труда", сформулированные Тейлором исчерпали свои резервы по повышению производительности труда;
- производственный процесс усложняется и становится настолько необозримым, что все труднее становится контроль за работником на его рабочем месте;
- предприниматели никогда не теряют надежду повысить свои прибыли за счет сокращения управленческого аппарата;
- имеет место дефицит отдельных категорий квалифицированной рабочей силы;
- отказ от работы одного рабочего, обслуживающего большой конвейер, чреват остановкой всего производственного процесса.
Весь этот комплекс причин приводит к тому, про предприниматели отходят от классических способов управления предприятием и берут на вооружение более гибкие методы воздействия на рабочую силу.
Предприниматели в период бурного развития экономики (какими были 50-60-е годы) относились к риску и инновации, как к роскоши. Для выполнения малопрестижных работ в капиталистических странах в больших масштабах привлекались иммигранты. Однако, уже во второй половине 70-х годов с началом экономического кризиса, когда каждый месяц приносил что-то новое и неожиданное, положение резко изменилось, эти моменты (новые виды продукции, новые формы органи -зации труда) стали необходшлостью и наиболее разработанной формой предусмотрительности: чтобы удержаться на гребне технического прогресса, чтобы выжить в конкурентной борьбе, надо учитывать влияние социальных и психологических факторов, уметь приспосабливаться, Орать на себя риск. Реализация такого подхода заставляет предпринимателей как привлекать экспертов (так часто называют социологов) для проведения исследований, так и в соответствии с рекомендациями М.Крозье делать значительные инвестиции в человеческий фактор, учитывая весь комплекс современных условий его воспроизводства . Здесь же следует оговориться, что, если до середины 70-х годов НФУОТ внедрялись исключительно под давлением требований трудящихся, то в условиях экономического кризиса имели место случаи воз -врата к "допотопным" формам организации труда, которые были характерны для раннего периода развития капитализма. Целесообразность же организационных инноваций стала рассматриваться исключительно через призму экономической эффективности.
Современные топические препараты
Современное лечение акне невозможно представить без наружной терапии с использованием препаратов, действующих на основные патогенетические звенья заболевания [Аравийская Е.Р. с соавт., 2002].
В большинстве случаев, чтобы справиться с акне легкой степени тяжести, бывает достаточно назначить комплексный уход препаратами лечебной косметики и местными противоугревыми препаратами [Самгин М.А., Монахов С.А., 2003]. К таким средствам относятся уже хорошо известные группы средств: топические ретиноиды, бензоил пероксид, азелаиновая кислота, наружные антибактериальные препараты [Аравийская Е.Р. с соавт., 1998; Ма-сюкова С.А., Ахтямов С.Н., 2002; Адаскевич В.П., 2003; Cunliffe W.J., 1988] (табл. I).
Таблица I
Препараты для местного лечения акне
Действующее вещество Название препаратов
Ретиноиды Адапален 0,1% (дифферин), третиноин, изотре-тиноин (изотрекс-гель), айрол, атредерм, лока-цид. ретин-А, тазаротеп. ретиноевая мазь
Антибиотики Далацин-Т 1% (клиндамицин); базоцин - акне -расгвор, базоцин - акне - гель (клиндамицин); акнемицин; амрацин 3% (тетрациклин); зинерит (эритромицин - цинковый комплекс); эрифлю-ид (эритромицин); даверцин 2,5% (эритромицин); эриакне-2 и 4([эритромицин)
Бензоил пероксид Базирон АС гель. ОКСИ-5 и ОКСИ-10 эмульсия; экларан-5 и (0; бензакне 5% и 10% гель, суспензия; акнеоксид 5% и 10% гель; саноксит 2,5% ,5%. 10% гель, суспезия
Азелаиновая кислота Скинорен (20%-ный крем) Сегодня наиболее эффективными для лечения акне средствами представляются ретиноиды, в том числе топические ретиноиды. Вместе с азелаи-новой кислотой они эффективно воздействуют на фолликулярный гиперкератоз [Ustatin R.P. et а!., 1998; Zouboulis С.С. et al., 1998; Fitzpatrick Т.В., 1999; Wolf J.E., 2001; Wedster G.F., 2002]. Целый ряд других медикаментов может также вторично способствовать улучшению фолликулярного гиперкератоза, изменяя другие патогенетические факторы (табл.2).
Стандартными препаратами среди местных ретиноидов являются третиноин (трансретиноевая кислота, кислота витамина А) и изотретиноин (13-цисретиноевая кислота). Ретиноиды являются универсальными ингибитора 36 ми липогенеза и секреции кожного сала, усиливают пролиферацию эпидер-моцитов, нормализуют процессы кератинизации, уменьшают воспалительную реакцию. Среди местных ретиноидов нового поколения выделяют современный ретиноид адапален (дифферин) [Kang S.,Voorhees J.J., 1999]. Он имеет ряд новых свойств и преимуществ перед ретиноидами старого поколения (табл.3).
Отличия дифферина от других ретиноидов
Химически стабильная молекула Лучшая переносимость Комбинация с любыми препаратами
Селективность взаимодействия с у-рецепторами Лучшая переносимость
Выраженные _ противовоспалительные свойства Показания:воспалительные формы акне
Высокая эффективность Применение 1 раз в день
Гель на водной основе, дисперсия микрокристаллов адапалена _ Отсутствие системных - побочных эффектов Лучшая переносимость Оптимальные косметическиесвойства
Во-первых, адапален - это вещество, которое представляет собой не только новый биохимический класс ретиноидов, но и препарат, обладающий доказанными более выраженными противовоспалительными свойствами. Его противовоспалительное действие обусловлено ингибированием миграции нейтрофилов в очаге воспаления; липооксигеназы; высвобождения провос-палительных цитокинов посредством связывания с ТЬЯ2-рецепторами моноцитов. Адапален блокирует АР-1 (РНК, promoter zone) в клетках, что приводит к снижению выброса цитокинов (IL-la и другие) [Leyden J.J., 2001; Shalita A., 2001; Thiboutot D.M., 2001; Zouboulis C.C., 2001 ]. Во-вторых, благодаря селективному связыванию с особыми ядерными RAR-y-рецепторами клеток поверхностных слоев эпителия, адапален способен наиболее эффективно регулировать процессы терминальной дифферен-цировки кератиноцитов, нормализовать процессы отшелушивания роговых чешуек и, следовательно, воздействовать на гиперкератоз в области устья волосяного фолликула [Zouboulis С.С., 2001]. Следствием этого являются удаление участков фолликулярного гиперкератоза (кератолитический эффект) и предотвращение образования новых микрокамедонов (камедолитический эффект) [Michel S., Jomard А., 1998].
Дифферин хорошо комбинируется с препаратами других групп, хотя наиболее распространенная схема лечения - это комбинация местного рети-ноида с антибактериальным препаратом.
Выраженное комедонолитическое и антибактериальное действие оказывает азелаиновая кислота (скинорен) [Brown S.K., Shalita A.R., 1998; Ustatin R.P. et al. 1998].
Обладая способностью тормозить биосинтез клеточных белков, азелаиновая кислота оказывает умеренный цитостатический эффект, проявляющийся в нормализации процессов кератинизации стенки волосяного фолликула, а также антимикробное действие (прежде всего, в отношении P. acnes) как на поверхности кожи, так и в сальных железах. Токсикологически азелаиновая кислота безупречна. Этот препарат можно применять как молодым людям, так и женщинам во время беременности. Контактные аллергии или фотодинамические реакции едва ли можно ожидать [Адаскевич В.П., 2003].
Среди местных антибактериальных средств выделяют препараты эритромицина, клиндамицина и тетрациклина (табл.1). Существенным недостатком этих препаратов является снижение их эффективности ввиду формирования к ним резистентности микроорганизмов [Burke В. et al., 1983; Swinyer LJ.etal., 1988;EadyE.A.etal., 1994]. Так, в период с 1976 по 1978 г. частота случаев резистентности P. acnes к эритромицину, клиндамицину и тетрациклину возросла на 20%, а к 1996 году этот показатель составлял 62% [Crawford W.W. et al., 1979; Eady E.A. et al., 1989].
У пациентов со сформировавшейся резистентностью к местным формам антибиотиков отмечается невосприимчивость и к системной антибиоти-котерапии [Eady E.A. et al., 1994].
В связи с эти возникла необходимость применения альтернативных местным формам антибиотиков противоугревых средств при воспалительных акне. В 1965 году доказана высокая эффективность бензоил пероксида при акне [Расе W.E., 1965]. В период с 1995 по 2003 г. отмечено увеличение использования препаратов, содержащих БПО, по сравнению с местными формами антибиотиков [Burke В. et al., 1983].
Применявшиеся ранее лекарственные препараты, содержащие БПО в концентрациях от 2,5 до 10% бензоил пероксида (десквам, экларан, продерм, бензакне, ОКСИ), помимо выраженного антимикробного, противоспалитель-ного и камедонолитического действия, обладали сильным раздражающим действием на кожу, что нередко вызывало отказ пациента от продолжения терапии [Адаскевич В.П., 2000].
Не так давно в распоряжении дерматологов появился новый наружный препарат, который занял по достоинству лидирующие позиции в лечении акне во многих дерматологических школах Европы и Америки. Новая лекарственная форма - гель Базирон АС является комбинацией бензоил пероксида 5% в водной фазе системы глицерин-акрилатный кополимер (АКП).
Основные механизмы действия Базирон АС геля:
Мощное антимикробное.
Абсорбция избытка кожного сала.
Улучшение оксигенации в тканях.
Увлажняющее. Являясь мощным окислителем, БПО, контактируя с клеточной мембраной бактерий, оказывает бактерицидное действие. Образующаяся при разрушении БПО бензойная кислота воздействует бактериостатически. Противовоспалительное действие БПО складывается из инактивации свободноради-кальных форм кислорода в очаге воспаления и разрушения свободных жирных кислот (уменьшение количества на 50% за 15 дней) [Hegemann L. et al., 1994].
Комедонолитическое действие объясняется тем, что БПО по химической структуре является перекисью (т.е. сильным окислителем), которая разрушает структуру комедона.
Кроме того, БПО обладает кератолитическим действием, улучшает ок-сигинацию тканей. А постепенное высвобождение глицерина из АКП обеспечивает смягчение и увлажнение сухой и чувствительной кожи. Препарат эффективно воздействует на P. acnes и другие микроорганизмы без развития микробной резистентности, что позволяет использовать его длительно [Hegemann L. et al., 1994; Brown S.K. et al., 1996].
Исследования in vitro продемонстрировали, что БПО подавляет рост P.acnes примерно в 2 раза эффективней по сравнению с местными формами эритромицина и клиндамицина [Swinyer L. et al., 1988; Leyden J.J., 2001].
В исследованиях in vivo по результатам посева было показано, что подавление роста культуры P. acnes на 94% отмечается на 7-й день, а на 15-й день - на 97-99% [Mills Jr. et al., 1986]. Абсорбируя избыток кожного сала гранулами АКП, базирон АС уменьшает явление себореи в среднем на 40% [Swinyer L. etal., 1988].
Базирон АС гель следует обязательно назначать при неэффективности топических антибиотиков вследствие развития нечувствительных штаммов микроорганизмов. Известно, что сочетанное назначение БПО и антибактериальных средств существенно снижает риск появления таких резистентных штаммов [Cunliffe W.J., 1998].
I Базирон АС может рекомендоваться также в качестве вводной и поддерживающей терапии до и после применения дифферина.
Важно подчеркнуть, что все современные наружные препараты для лечения акне должны назначаться на длительный срок. Стойкий позитивный эффект возможен лишь при постоянном применении в течение 4-6 месяцев. Это обусловлено тем, что подобные препараты должны подействовать на кожу в течение нескольких сроков обновления эпителиального пласта. Известно, что средняя продолжительность обновления эпителия кожи составляет 28 дней. Следует также всегда помнить о необходимости эффективной фотопротекции при назначении препаратов с кератолитическим эффектом в летнее время и об использовании современных некомедогенных средств для бережного очищения и увлажения кожи. Пациентов необходимо предостерегать от втирания препаратов, использования их в чрезмерных количествах, применения спиртовых растворов и других средств с подсушивающим действием. Именно эти меры помогут избежать раздражающего действия и добиться оптимальной продолжительности курса и максимального косметического эффекта. Появление новых активных топических препаратов позволяет существенно улучшить качество жизни больных с акне [Аравийская Е.Р., 2003].
Дизайн исследования
Клинико-лабораторное обследование, лечение и наблюдение за больными проводили в амбулаторных условиях на базе «Центра лечения угрей и реабилитации кожи», Госучреждения научно-исследовательского института вакцин и сывороток (ГУ НИИВС) им. И.И.Мечникова и Института аллергологии и клинической иммунологии (ИАКИ).
На каждого больного была разработана индивидуальная карта на основании:
истории болезни и анамнеза заболевания пациентов (жалоб, клинических проявлений дерматоза, топического диагноза, дифференциальной диагностики с другими заболеваниями);
микробиологических и иммунологических исследований. Критерии включения:
больные в возрасте от 17 до 50 лет;
пол: мужчины и женщины;
папулопустулезная форма акне легкой, средней и тяжелой степени тяжести;
продолжительность заболевания от 6 месяцев и более лет;
отсутствие терапии ретиноидами в течение последних 3-6 месяцев;
неэффективность ранее применяемых методов терапии;
способность, по мнению исследователя, выполнять требования исследования;
предоставление письменного информированного согласия пациента. Критерии исключения:
возраст больных до 17 лет и старше 50 лет;
папулопустулезные акне очень тяжелой степени тяжести, комедональ-ные и узловато-кистозные акне;
нарушение функции почек, что устанавливается при наличии уровня креатинина больше 1,5 мг/мл, или вычисленного клиренса креатинина меньше 30 мл/мин;
нарушение функции печени, что устанавливается при наличии уровня АлАТ и АсАТ, липидов, щелочной фосфатазы, превышающих более чем в 1,5-3 раза границы нормы;
гиперчувствительность или аллергия к используемым препаратам;
положительный тест на беременность;
женщины, планирующие беременность в период приема препарата (изотретиноин);
женщины с гиперандрогенными акне;
тяжелые соматические заболевания и наличие психических расстройств.
В соответствии с поставленными целью и задачами исследования под наблюдением находилось 134 пациента с папулопустулезной формой акне.
Разделение по клиническим формам, оценка степени тяжести дерматоза и разрешения акне-элементов проводились по рекомендациям Американской Академии Дерматологиии согласно рекомендациям фармацевтической фирмы «Hoffmann la Roche».
При папулопустулезной форме у больных акне степень тяжести соответствовала количеству воспалительных элементов:
легкая степень - до 10 папуло-пустул;
средняя степень - от 10 до 25 папуло-пустул при отсутствии узловатых элементов; тяжелая степень - от 26 до 50 папуло-пустул и менее 5 узловатых элементов.
Исследуемые больные (134 пациента) были разделены на 4 группы. Для изучения видового состава и чувствительности к антибиотикам и антисептикам Staphylococcus spp. 61 пациенту проводили только микробиологическое исследование (1-я группа). 42 пациентам из 1-й группы с акне легкой степени тяжести назначали Базирон АС гель. В течение 4 недель пациенты использовали Базирон АС гель 1 раз в день в вечернее время на предварительно очищенную кожу. Клиническое наблюдение за больными проводили через 1 неделю и в конце лечения. Результаты лечения оценивали через 1 и 4 недели.
2-ю, 3-ю и 4-ю группу составили 73 пациента с папулопустулезной формой акне средней и тяжелой степени тяжести, которым проводили иммунологические исследования крови и слюны и микробиологическое исследование микрофлоры толстого кишечника до и после проведения комплексного лечения (схема 3).
Методика лечения:
Больные 1-й группы (42 пациента с легкой степенью тяжести акне) применяли наружно препарат Базирон АС гель. В течение 4 недель они его использовали 1 раз в день в вечернее время на предварительно очищенную кожу. Клиническое наблюдение и оценку эффективности лечения за больными проводили через неделю и в конце лечения через 4 недели.
Больные 2-й группы (38 пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести папулопустулезных акне) получили поэтапную комплексную терапию пробиотиками, согласно состоянию микробиоценоза ЖКТ, а также ге-поном и роаккутаном.
