Введение к работе
Угревая болезнь (акне) – одно из наиболее распространённых заболеваний кожи, встречающееся примерно у 85% лиц в возрасте от 12 до 25 лет и у 11% – старше 25 лет. Заболевание продолжается годами и часто приводит к формированию физических дефектов и развитию психоэмоционального дистресса (Кубанова А.А. с соавт., 2010; Cunliffe W.J., 2000; Bhate K., et al., 2013).
Учитывая мультифакторный характер патогенеза акне, многообразные эпидемиологические и триггерные его факторы существуют разные подходы к терапии заболевания. У части больных акне прослеживается генетическая предрасположенность, которая проявляется либо дисфункцией половых желёз с гиперпродукцией андрогенов, либо повышенной чувствительностью клеток сальных желёз к продуктам обмена тестостерона (Потекаев Н.Н., 2011; Манухин И.Б. с соавт., 2006; Беляков, 2002; Di Landro A., et al., 2012).
Основу развития акне составляют гипертрофия сальных желез, фолликулярный гиперкератоз, микробная колонизация и воспаление. Гормональная регуляция процессов кератинизации в сально-волосяного фолликуле, а также секреции кожного сала, обуславливает развитие акне при формировании гиперандрогенных состояний и метаболических отклонений, которые на в настоящее время регистрируются у 25% женщин общей популяции. На сегодняшний день существует большое разнообразие лекарственных препаратов для лечения акне, которые отвечают современным требованиям и воздействуют на все механизмы патогенеза заболевания. Однако единственным средством, влияющим на основной этиологический фактор развития себореи и акне – гиперандрогению (ГА), остаётся гормональная антиандрогенная терапия (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2001). Приём комбинированных оральных контрацептивов в комплексной терапии акне приводит к хорошим стойким результатам, но их использование ограничено из-за повышения склонности к тромбообразованию и увеличения риска риск возникновения гиперпролиферативных процессов и ожирения (Масюкова С.А. с соавт., 2003; De Leo V., et al., 2007).
Использование комбинированных оральных контрацептивов приводит к быстрым клиническим результатам (через 2-3месяца), однако этот эффект не является стойким. В то же время, применение препарата из группы ретиноидов (изотретиноина) способствует формированию выраженного терапевтического эффекта также через 1,5-2 месяца, при этом у 90% больных большинстве случав при использовании высоких доз препарата наступает клиническое выздоровление. Известно, что изотретиноин является абсолютно тератогенным препаратом и оказывает гепатотоксическое действие, что определяет необходимость надёжной контрацепции и детального контроля состояния органов и систем во время терапии системными ретиноидами. (Кузнецова И.В., 2007; Wolverton S.E., 2013).
Таким образом, своевременная коррекция гормональных изменений в сочетании с системной терапией с использованием ароматических ретиноидов позволит оптимизировать терапию акне у женщин, воздействуя как на причину их возникновения (ГА), так и на следствие (изменение со стороны сальной железы).
Цель исследования
Оптимизация терапии средней и тяжёлой степени тяжести течения акне у женщин
Задачи исследования
-
Изучить клинические особенности течения акне у женщин с яичниковой формой гиперандрогении.
-
Определить уровень гормональных отклонений при среднетяжелой и тяжёлой степени тяжести течения акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией.
-
Разработать и оценить эффективность комбинированной терапии различной степени тяжести акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией с использованием системного ретиноида и комбинированного орального контрацептива с антиандрогенным эффектом.
-
На основании результатов лабораторных и инструментальных методов обследования определить переносимость использованных нами методов терапии среднетяжелой и тяжёлой формой акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией.
-
Оценить приверженность пациенток со средней и тяжёлой степенью тяжести течения акне с яичниковой гиперандрогенией к использованным методам лечения.
Новизна исследования
В результате проведённого исследования была установлена зависимость тяжести течения акне у женщин с яичниковой формой гиперандрогении от наследственного фактора.
При акне средней и тяжёлой степени тяжести у женщин с яичниковой формой гиперандрогенией выявлены метаболические отклонения, характеризующиеся наличием дислипидемии, что дало основание для назначения современного комбинированного орального контрацептива Джес, способствующего нормализации показателей липидного обмена.
При сравнительном анализе данных по изучению эффективности использованных нами методов лечения больных женщин со средней и тяжёлой степенью тяжести течения акне с яичниковой формой гиперандрогении впервые определена высокая эффективность комбинированного использования низких доз изотретиноина и современного комбинированного орального контрацептива, а также хорошая переносимость метода.
Применение разработанного комбинированного метода лечения наблюдаемых женщин с акне способствовало повышению приверженности больных к лечению по сравнению с группой больных, где использование ретиноида проводилось по стандартной методике.
Практическая значимость работы
С целью повышения эффективности лечения женщин, страдающих средней и тяжёлой степенью тяжести течения акне и яичниковой формой гиперандрогении, в результате исследования была обоснована комбинированная терапия с использованием изотретиноина в низкой дозе (10 мг/сут) и современного антиандрогенного комбинированного орального контрацептива.
Показана высокая эффективность и безопасность метода комбинированной терапии больных женщин со средней и тяжёлой степенью тяжести течения акне и яичниковой гиперандрогений с использованием изотретиноина в низкой дозе и современного антиандрогенного комбинированного орального контрацептива, что позволяет снизить дозы системного ретиноида при, оказывая влияние на этиологию и патогенез заболевания.
Разработанная комбинированная терапия обуславливает высокий уровень приверженности больных к лечению.
Положения, выносимые на защиту
-
Средняя и тяжёлая степени тяжести течения акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией характеризуется преимущественной локализацией высыпаний в нижней трети лица, а также более тяжелым течением у лиц с наследственной отягощенностью по линиям обоих родителей.
-
Гормональные отклонения при яичниковой гиперандрогении у женщин со средним и тяжёлым течением акне выражаются повышением секреции ЛГ, гонадотропного индекса, уровня общего и свободного тестостерона, увеличением концентрации андростендиона, ДГЭА-С, 17-ОНП и индекса Тобщ/Е2.
-
Разработанный метод терапии средней и тяжёлой степени тяжести течения акне у женщин с использованием низких доз изотретиноина и низкодоированного комбинированного орального контрацептива способствует формированию клинической ремиссии у подавляющего большинства больных (более 90 %) .
-
Использование комбинации изотретиноина в низких дозах и комбинированного орального контрацептива обуславливает хорошую переносимость лечения и низкую долю вероятности формирования нежелательных явлений.
-
Наибольшая комплаентность больных женщин со средней и тяжёлой степенью акне наблюдалась в группах, где отмечалась хорошая переносимость лечения.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы дерматологических отделений ООО «Центр лечебной косметики «Даная», ГКБ№14 им В.Г. Короленко, а также в программу лекций и практических занятий на кафедре кожных и венерических болезней МГМСУ им А.И. Евдокимова Минздрава РФ для студентов лечебного факультета и слушателей ФПДО.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на VI Научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Машкиллейсона (Москва, 16 ноября 2010) и научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО МГМСУ им А.И. Евдокимова Минздрава России.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 4 из них в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
.Объём и структура работы
Работа изложена на 113 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования», «Заключение», выводы и список литературы. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 13 рисунками. Список используемой литературы включает 48 наименований отечественных и 96 иностранных источников.
В соответствии с целью и поставленными задачами исследования за период с 2008 по 2011 гг. при обследовании 556 женщин для исследования было отобрано 112 пациенток со средней и тяжёлой степенью тяжести течения папулопустулёзной формы акне и яичниковой гиперандрогенией. Контрольную группу составили 30 женщин без клинических признаков акне и с отсутствием отклонений в гормональном статусе. Возраст больных женщин с акне составлял от 19 до 37-х лет, при этом средние значения были 26,5±7,17лет. Среди наблюдаемых нами больных преобладали пациентки в возрасте от 19 до 30 лет (75%).
Первые признаки дерматоза у обследованных больных возникли в возрасте от 12 до 27 лет, средний их возраст составил 17,3±5,3лет. У 74,1% дебют акне был зарегистрирован в возрасте до 20 лет, и только у 25,9% – после 20.
Длительность течения акне у больных женщин, вошедших в исследование, варьировала от нескольких месяцев до 15 лет и в среднем составила 6,16±5,38лет
Наличие акне у отцов, наблюдавшихся пациенток с акне и яичниковой формой гиперандрогенией, констатировано у 14 женщин (12,5%), у матерей – у 46(41,07%) больных, у обоих родителей – у 37 (33,04%) и отсутствие акне у ближайших родственников – у 15 человек (13,39%). Таким образом, преобладало количество больных с наследственной отягощённостью по наличию акне у матерей.
В зависимости от проводимого лечения больные женщины с акне и яичниковой формой гиперандрогении были разделены на три группы.
1 группа больных: 35 женщин, которым была назначена комплексная терапия с использованием стандартной наружной терапии (очищение кожи, гель с азелаиновой кислотой и/или гель с бензоилпероксидом и/или гель с адапаленом) в комплексе с комбинированным оральным контрацептивом Джес (этинилэстрадиол 0,02 мг, Дроспиренон 3 мг. 24 таблетки и 4 таблетки плацебо) в течение 1 года.
2 группа больных: 38 женщин, которым был назначен препарат Роаккутан (изотретиноин) в дозе 0,5-1 мг/кг в течение 6-8 месяцев до достижения общей курсовой дозы 120мг/кг.
3 группа больных: 39 женщин, которым была назначена комплексная терапия с использованием препарата Роаккутан в дозе 10 мг в сутки в течение 6 месяцев и комбинированный оральный контрацептив Джес в течение 1 года.
Для определения достоверных отклонений характеризующих клинические и лабораторные признаки гиперандрогении была сформирована контрольная группа, состоящая из 30 женщин без клинических признаков акне и с отсутствием отклонений в гормональном статусе.
Клинические методы исследования
Дерматологический осмотр. При осмотре пациенток производили подсчёт элементов угревой сыпи. Элементы акне подсчитывали в области лица и туловища во время первого и при каждом плановом посещёнии ежемесячно на протяжении всего лечения. Для определения тяжести течения акне использовали дерматологический индекс акне - ДИА, адаптированный для российского использования на кафедре кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова (Кочергин Н.Г. с соавт., 2004). При подсчёте дерматологического индекса акне регистрировали количество комедонов, папул, пустул и узлов по следующим параметрам: (единичные <5, умеренное количество 6-15, большое количество >15). Интерпретация результатов подсчёта ДИА проводили по следующим критериям: ДИА<5 – лёгкая степень тяжести; ДИА 6-10 – средняя степень тяжести; ДИА 10-15 – тяжёлая степень тяжести акне.
Гинекологический осмотр. Проводился гинекологом-эндокринологом до исследования и включал в себя бимануальное исследование, осмотр наружных половых органов, шейки матки, оценку гирсутизма, УЗИ органов малого таза для исключения беременности и заболеваний. Перед началом исследования всем пациенткам проводили определение гирсутного числа и экспресс-тест на беременность.
Исследование гормонального фона больных. Впервые в дерматологической практике был исследован весь спектр метаболизма андрогенов: белковых гормонов – фолликулстимулирующего (ФСГ) и лютеинизрующего (ЛГ) пролактина; стероидных гормонов – андростендиона, эстрадиола (Е2), тестостерона общего (Тобщ) и тестостерона свободного (Тсв), дигидротестостерона (ДГТ), дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С) и 17-гидрокспрогестерона (17-ОНП) проводилось радиоиммунологическими методами в первую фазу менструального цикла на 5-7-й день от начала менструации в независимой лаборатории «KDL». Помимо этого производился подсчёт соотношений основного андрогена (Тобщ) с эстрогеном Тобщ/Е2 и гонадотропного индекса – ЛГ/ФСГ.
Биохимический анализ крови. Биохимическое исследование крови включало изучение следующих показателей: общего билирубина, трансаминаз (АЛТ и ACT), щелочной фосфатазы, глюкозы, креатинина, холестерина и сывороточного железа выполнялись на автоматическом биохимическом анализаторе «AU640» (Beckman Coulter/Olympus, США) в независимой лаборатории «KDL».
Коагулограмма. Согласно последним исследованиям, приём КОК приводит к сдвигам в системе гемостаза, свидетельствующим о тенденции к гиперкоагуляции при одновременном компенсаторном усилении фибринолиза. (Аганезова Н.В. 2006. Макацария А.Д., Саидова Р.А., 2004.) Для оценки плазменного звена системы гемостаза, а следовательно и предупреждения осложнений от приёма КОК были использованы следующие коагуляционные тесты: АПТВ, протромбиновый тест, тромбиновое время (ТВ), концентрация фибриногена, активность фактора VIII, время лизиса эуглобулиновой фракции плазмы.
Себометрия. Измерение секреции кожного сала производили в начале исследования, через 3 и 6 месяцев после лечения при помощи прибора Multi Probe Adapter MPA 5/9 COURAGE+KHAZAKA electronic GmbH. Измерение количества кожного сала на поверхности кожи основано на себометрическом (Sebumeter) методе. Исследование активности сальных желёз осуществлялось фотометрическим методом измерения прозрачности жирных пятен, которые остаются на специальной абсорбирующей ленте после её контакта с поверхностью образца. Степень прозрачности оценивалась фотометрической оптической системой, встроенной в устройство.
Корнеометрия. Измерение влажности кожи основано на международно-признанном емкостном методе – методе корнеометрии (Corneometer). Измерительный датчик помещался вертикально на кожу с лёгким нажатием. Сила нажатия должна быть постоянная, что обеспечивается пружиной в измерительной части датчика. Определение комплаентности терапии. Приверженность пациента к медикаментозной терапии оценивали по шкале Мориски-Грина (Morisky D.E., Green L.W., 1986). Комплаентными считались больные, ответившие на вопросы теста «нет» более 3-х раз.
Полученные результаты обработаны статистическими методами вариационного и корреляционного анализа на ПК «IBM/PC Pentium 4» с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки «Excel 7» и «Statistica 17.0». В малых выборках клинические и лабораторные данные обрабатывались с использованием среднеарифметических значений и их ошибки по таблице Стьюдента. Для определения достоверности различий между выборками использовали критерий Стьюдента для не связанных совокупностей и непараметрического критерия Манна-Уитни, достоверность динамики показателей – при помощи парного критерия t и непараметрического критерия Вилконсона. Различия считались статистически достоверными при р<0,05. Корреляционный и регрессионный анализ, а также оценка вероятности независимых событий были выполнены в соответствии с (Pagano M., Gauvreau K., 1993).
