Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 11
1.1. Этиология и эпидемиология микроспории и трихофитии 11
1.2. Иммунологические аспекты и патогенез микроспории 15
1.3. Клиническая картина микроспории и трихофитии 22
1.4. Современные подходы к терапии микроспории и трихофитии 27
1.5. Возможности применение иммуномодулятора меглюмина акридонацетат в медицине 35
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Общая характеристика клинических групп 39
2.2. Иммунологические методы исследования 44
2.3. Клинические методы исследования 45
2.4. Лабораторные и инструментальные методы исследования 46
2.5. Статистические методы 48
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 49
3.1. Современные особенности эпидемиологии микроспории и трихофитии 49
3.2. Клинические особенности микроспории и трихофитии 55
3.2.1. Особенности клинического течения микроспории 55
3.2.2. Особенности клинического течения трихофитии 61
3.3. Особенности цитокинового профиля у больных микроспорией 67
3.3.1. Изучение баланса цитокинов в динамике лечения системными антимикотиками 68
3.3.2. Изучение баланса цитокинов в динамике комплексного лечения с применением иммуномодулятора 70
3.4. Клинические результаты исследования 72
3.4.1. Результаты лечения системными антимикотиками 72
3.4.2. Результаты комплексного лечения с применение иммуномодулятора меглюмин акридонацетата 74
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования 77
Выводы 90
Практические рекомендации 92
Список литературы , 93
- Иммунологические аспекты и патогенез микроспории
- Современные подходы к терапии микроспории и трихофитии
- Лабораторные и инструментальные методы исследования
- Особенности клинического течения трихофитии
Введение к работе
Актуальность исследования. Распространенность зооантропонозных дерматомикозов в популяции колеблется от 10 % до 20 % (Потекаев Н. Н., 2001; Разнатовский К. И., Котрехова Л. П., Ляшко А. К., 2005). Микроспория относится к наиболее часто встречающимся заболеваниям грибковой этиологии в педиатрической практике на территории России. Заболеваемость микроспорией на 100 000 детей в 2008-2009 гг. составила 232,9 – 243,6. Наиболее часто микроспория регистрировалась в Южном федеральном округе (292,4 – 318,8) и Приволжском (299,3 – 316,0). Трихофития в настоящее время по частоте встречаемости в России уступает микроспории. Так, в 2009 году на территории Российской Федерации было зарегистрировано 1,8 случаев трихофитии на 100 000 населения. Наиболее часто трихофития встречается в Северо-Кавказском федеральном округе (14,7 на 100 000 населения в 2009г) (Иванова М. А., Гречко А. В., Мельниченко Н. Е., 2008).
Характерной особенностью всех дерматофитий является изменение видового состава возбудителей. Если раньше наиболее частыми возбудителями дерматофитий были антропофильные грибы, то сейчас на их долю приходится не более 1 %. Основными возбудителями микроспории и трихофитии стали зоофильные грибы. Для микроспории это М. canis, трихофитии – T. gypseum (Лупанова М. А., 1998; Фахретдинова Х. С. и соавт., 2004).
Дерматофитии, особенно вызываемые зоофильными возбудителями, характеризуются глубоким проникновением возбудителя в кожу и сопровождаются выраженным воспалением, носящим часто деструктивный характер. На первых этапах воспалительного процесса в очаге запускается синтез цитокинов, которые активируют функцию всех иммунных клеток (Хисматуллина З.Р., 2006). В связи с этим, протективным в отношении дерматофитов считается клеточный, Т-опосредованный вариант иммунного ответа на антигены возбудителя. Решить проблему инфекционной патологии при зооантропонозной микроспориии помогает изучение молекулярно-клеточных механизмов иммунитета для его последующей направленной коррекции с лечебной целью (Фахретдинова Х. С. и соавт., 2004; Нуралиев М. Д., 2007).
Несмотря на имеющиеся успехи, многие вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения дерматомикозов остаются открытыми. В последние десятилетия все чаще регистрируются трудно диагностируемые, атипичные случаи дерматомикозов в результате изменения эпидемиологии различных возбудителей и клинического течения заболевания и, как следствие этого, участились ошибки в диагностике и лечении. Длительность терапии и недостаточная ее эффективность вынуждают клиницистов отрабатывать новые методы лечения (Рукавишникова В. М., 2001; Малишевская Н. П., Нестеров С. Н., 2006; Адаскевич В. П., Тихоновская И. В., 2007).
Изложенное выше свидетельствует об актуальности изучения современных клинических, эпидемиологических и иммунологических особенностей дерматофитий волосистой части головы и гладкой кожи, что позволит оптимизировать их диагностику и лечение.
Цель исследования. Изучить клинико-эпидемиологические особенности микроспории и трихофитии и усовершенствовать терапию больных микроспорией на основе оценки цитокинового профиля.
Задачи исследования
1. Проанализировать структуру возбудителей и динамику заболеваемости микроспорией и трихофитией в г. Новосибирске за 2007-2011 гг.
2. Изучить современные особенности клинических проявлений микроспории и трихофитии.
3. Сравнить эффективность лечения больных микроспорией системными антимикотиками гризеофульвином и итраконазолом.
4. Изучить показатели иммунного статуса у больных микроспорией и на фоне применения антимикотических препаратов.
5. Оценить клиническую и иммунологическую эффективность комплексного лечения больных микроспорией с использованием системных антимикотиков гризеофульвина и итраконазола в сочетании с иммуномодулятором меглюмином акридонацетатом.
Научная новизна. Установлено, что в последние годы (2007 – 2011 гг.) в г. Новосибирске наблюдается благополучная эпидемиологическая ситуация, характеризующаяся снижением в 2011 году заболеваемости микроспорией в 1,7 раза и трихофитией в 1,5 раза по сравнению с 2007 годом. Выявлено, что видовой состав возбудителей микроспории представлен Microsporum canis в 100 % случаев, а трихофитиии - Trichophyton gypseum - в 41,1 % случаев, Tr. verrucosum – в 1,8 % случаев, Tr. tonsurans – 37,5 % случаев и Tr. violaceum - 19,6 % случаев. Отмечено, увеличение случаев заболеваемости микроспорией у детей грудного возраста до 1 года с 3,6 % в 2009 году до 5,3 % в 2011 году.
Выявлено увеличение атипичных форм клинического течения микроспории: эритематозно-отечная форма – 1 % пациентов, трихофитоидная форма – 3,3 %, нагноительная форма – 1,2 %, инфильтративная – 8,1 %, эксудативная – 2,9 %, псориазиподобная – 0,1 %, экзематойдная форма – 0,1 % пациентов. У 1,7 % пациента инфильтративно-нагноительная трихофития волосистой части головы и гладкой кожи протекала по типу kerion Celsi.
Впервые определены повышенные концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ- и Г-КСФ в сыворотке крови больных микроспорией.
В результате изучения особенностей цитокинового профиля в сыворотке крови больных микроспорией были обнаружены изменения, указывающие на угнетение клеточного звена иммунной системы.
Впервые доказано, что применение комплексного лечения с использованием иммунотропного препарата меглюмина акридонацетата приводит к снижению воспалительного процесса, нормализации цитокинового профиля и сокращению сроков лечения на 3,4 – 4,1 дня.
Практическая значимость. В результате работы выявлены клинико-эпидемиологические особенности современного течения микроспории и трихофитии в г. Новосибирске с 2007 по 2011 гг.
Показано, что лечение микроспории итраконазолом эффективнее, чем гризеофульвином, срок лечения короче на 2,4 дня при отсутствии побочных явлений.
В результате исследования обнаружено достоверное повышение содержания цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ в сыворотке крови больных микроспорией на фоне минимального повышение уровня ИНФ-, что указывает на угнетение клеточного звена иммунной системы.
Исследование показало высокую клиническую и иммунологическую эффективность комплексного лечения системными антимикотиками в сочетании с иммунотропным препаратом меглюмином акридонацетатом, что позволило сократить сроки лечения на 4,1 дня в сочетании с итраконазолом и на 3,4 дня в сочетании с гризеофульвином, способствовало повышению в сыворотке крови уровня ИНФ- в 3,3 и 3,5 раза, снижению продукции ИЛ-1, ИЛ-6, Г-КСФ в 2 и 2,7 раза соответственно.
Положения, выносимые на защиту
1. Динамика заболеваемости зооантропонозными дерматомикозами по г. Новосибирску за период с 2007 по 2011 гг. остается стабильно низкой.
2. Видовой состав возбудителей микроспории был представлен - Microsporum canis, трихофитии - Tr. gypseum, Tr. tonsurans, Tr. violaceum, Tr. verrucosum.
3. Наряду с типичным клиническим течением трихомикозов, чаще стали встречаться атипичные формы микроспории.
4. В лечении микроспории эффективнее оказался системный антимикотикотический препарат итраконазол.
5. При микроспории имеются нарушения иммунитета, соответствующие начальному этапу воспалительного процесса.
6. Применение комплексного лечения с использованием иммуномодулирующего препарата меглюмина акридонацетата при микроспории способствовало нормализации цитокинового профиля и сокращению сроков лечения.
Апробация материалов работы. Результаты исследования были представлены на научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна» (Новосибирск, 2010, 2011, 2012), на XVI Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2012).
Апробация работы проведена на кафедре дерматовенерологии и косметологии Новосибирского государственного медицинского университета в 2012 году.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в лечебном процессе Кемеровского областного клинического кожно-венерологического диспансера, в лечебно-диагностической деятельности Томского областного кожно-венерологического диспансера, внедрены в учебный процесс кафедры дерматовенерологии и косметологии Новосибирского государственного медицинского университета.
Публикации. Основные положения диссертационной работы освещены в 9 публикациях, в том числе 3 статьи опубликованы в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК при Минобрнауки России для публикаций основных результатов исследования.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав, заключения (обсуждения результатов исследования), выводов. В рукописи 109 страниц, иллюстрирована 15 таблицами и 11 рисунками. Библиографический указатель содержит 170 работ (107 источников на русском языке и 63 иностранных источника).
Личный вклад автора. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован лично автором.
Исследование одобрено комитетом по этике Новосибирского государственного медицинского университета (протокол № 19 от 18.12.2009).
Иммунологические аспекты и патогенез микроспории
Возбудителями микозов волосистой части головы являются дерматомицеты родов Microsporum и Trichophyton, вызывающие поражение кожи и ее придатков [33].
Спектр возбудителей трихомикозов достаточно разнообразен и многочислен, но патологический процесс у человека вызывают около трех десятков их представителей [79, 44]. Наиболее актуальными в патологии человека, из дерматомицетов рода Microsporum, являются: М. canis, М. audouinii, М. gypseum и М. ferrugineum, а из дерматомицетов рода Trichophyton: Т. gypseum, Т. verrucosum, Т. tonsurans, Т. violaceum [36, 92, 61. 77, 115].
Согласно общепринятым теориям, дерматомицеты разделяются на три группы в зависимости от преимущественного ареола обитания: геофильные грибы - обитающие в почве и редко выступающие причиной дерматомикозов; зоофильпые в основном являющиеся патогенными для животных, но способные поражать и людей; антропофильные - вызывающие заболевание у людей и очень редко - у животных. Таким образом, деление носит не строгий характер [26, 46, 63, 154, 170].
Распространение преимущественно зоофильных или антропофильных возбудителей определяет эпидемиологические особенности развития инфекционного процесса. Так, для зооантропонозной микроспории не свойственно хроническое течение в отличие от микроспории, обусловленной антропофильными грибами [46].
М. canis - наиболее часто регистрируемый в России возбудитель микроспории. Он относится к повсеместно распространенным в мире зоофильным грибам, вызывая дерматофитозы у кошек (особенно часто - котят), собак, обезьян и других животных [115, 168].Чаще передается от животных к человеку, реже - от человека к человеку или через предметы быта [46]. M. gypseum - геофильный, широко распространенный возбудитель. Может вызывать заболевание у человека, а также у животных (имеются описания случаев заболевания у кошек, собак, грызунов и лошадей) [115]. В большинстве случаев заболевание у человека возникает после контакта с почвой или, реже - с инфицированными животными [46, 130]. Встречается в основном в тропических и субтропических странах [126].
М. audouinii - также повсеместно встречающийся антропофильный возбудитель, передающейся непосредственно от человека к человеку или через предметы обихода [46, 168]. В то же время, по некоторым данным, является доминирующим возбудителем микроспории в США и Западной Европе [129]. Имеются описания эпидемических вспышек во Франции [116, 164]. М. ferrugineum - антропофильный возбудитель, распространенный в Азии (Китай, Япония), Восточной Европе, Центральной и Восточной Африке [72, 115,165].
Проблема распространения трихофитии у людей на территории России тесно связана с заболеваемостью данным микозом среди животных. Существенным прорывом в лечении и профилактике данного дерматофитоза у животных явилось создание специфических средств иммунотерапии и иммунопрофилактики, что позволило существенно снизить заболеваемость трихофитией у этих животных [54].
Trichophyton verrucosum относится к числу повсеместно распространенных зоофильных возбудителей. По сравнению с Trichophyton gypseum на территории России он регистрируется реже, что связано с активным проведением вакцинации крупного и мелкого рогатого скота, являющегося основным резервуаром инфекции. Описаны случаи профессиональной трихофитии у телятниц, скотников, доярок, пастухов, зоотехников, т.е. лиц, профессионально связанных с обслуживанием животных [92, 114].
Trichophyton gypseum - зоофильный возбудитель, также имеющий повсеместное распространение. Резервуаром инфекции в природе являются преимущественно мелкие грызуны (в основном, мышевидные). Считается, что заражение человека трихофитией, вызванной данным возбудителем, происходит, в основном, путем прямого или косвенного (через зерно, растения или кошек) контакта с мышевидными грызунами. Trichophyton gypseum на территории Российской Федерации является основным возбудителем трихофитии [92, 160].
Trichophyton tonsurans - зооантропофильный возбудитель, широко распространенный в странах Латинской Америки, США, Канаде, является основным возбудителем микозов волосистой части головы в США [111]. Он отличается высокой контагиозностыо, что приводит к развитию эпидемических вспышек в детских коллективах и спортивных группах, описаны случаи нозокомиальных эпидемий [130, 109].
Trichophyton violaceum - антропофильный возбудитель, широко распространен во многих странах Африки, Центральной Америки, Южной Европы. Случаи, выявляемые в Западной Европе и Северной Америке являются, в основном, завозными [159]. В России данный возбудитель трихофитии был доминирующим в первой половине XX века [54].
Трихофития, вызванная Trichophyton violaceum, часто приобретает хроническое течение, нередко поражаются ногтевые пластинки [92].
В течение XX века можно проследить тенденции в изменении этиологической структуры дерматофитий. До середины столетия преимущественно регистрируемыми возбудителями микроспории были антропофилы М. ferrugineum , а трихофитии - Т. violaceum. Сейчас М. canis -наиболее часто выделяемый гриб при микроспории и Т. gypseum - при трихофитии [42, 105, 13, 102].
Современные подходы к терапии микроспории и трихофитии
Попав в кожу, гриб прорастает, дает сплетение ветвистого мицелия, которое постепенно захватывает новые участки кожи. Рост гриба превышает скорость десквамации рогового слоя. Вследствие этого очаги поражения на коже увеличиваются за счет периферического роста с одновременным разрешением воспалительной реакции в центре, приобретая тем самым весьма характерную для дерматомикозов кольцевидную форму [35, 49, 170].
Грибы, поражающие волос, делятся на два основных типа: endotrix и ectotrix. Первый тип характеризуется тем, что элементы гриба растут преимущественно внутри волоса, не вызывая резкой воспалительной реакции со стороны кожи. При микроскопическом исследовании таких волос граница их представляется четкой. Споры гриба располагаются строго внутри волоса правильными цепочками, частично или сплошь заполняя его. Споры имеют одинаковые размеры; круглую, овальную или квадратную форму. Волосы в этих случаях скручиваются и обламываются. К дерматофитам, поражающим волос по типу endotrix, относятся Т. tonsurans, Т. violaceum, Т. soudanense, Т. yaoundei [137].
Второй тип грибов, поражающий волос по типу ectotrix, растет преимущественно вокруг волоса и в эпителии внутреннего волосяного влагалища. При микроскопическом исследовании волос представляется окутанным цепочками из круглых спор; граница его нечеткая. К грибам этого типа относятся некоторые виды трихофитонов и микроспорумы [137].
Споры грибов, поражающих волос по типу ectotrix, могут быть мелкими (3 - 5мкм в диаметре) - Т. ectotrix microides; крупными (5-10 мкм в диаметре) -Т. ectotrix megasporon и промежуточными. К мелкоспоровым трихофитонам относится Т. mentagrophytes, к крупноспоровым - Т. verrucosum; промежуточное положение занимают Т. rubrum, Т. megninii. Грибы рода Microsporum поражают волос по типу мелкоспорового, реже крупноспорового (М. gypseum) эктотрикса. При микроскопическом исследовании пораженных волос они представляются окутанными чехлом из очень мелких спор, располагающихся мозаично, а не цепочками. Внутри волоса обнаруживаются лишь небольшие скопления спор и септированные ветвящиеся нити мицелия, расположенные по длине волоса [71, 72].
Практически важно то, что источником заражения Trichophyton endotrix является больной человек, а грибами типа Т. ectotrix - больные животные (рогатый скот, лошади, кошки, собаки, мыши и т. п. [71].
Антропофильные возбудители чаще вызывают поверхностную и хроническую формы трихофитии, тогда как зоофильные возбудители -поверхностную, инфильтративную и нагноительную формы [42, 92, 71].
Микроспорией болеют преимущественно дети, у взрослых заболевание встречается реже [34] . Однако в последнее время, рядом авторов, отмечается учащение случаев микоза у взрослых с поражением не только гладкой кожи, но и волосистой части головы, а также возрастание количества диссеминированных, инфильтративно-нагноительных и абсцедируїощих форм [51, 75, 106, 155, 162]. В качестве причин учащения регистрации атипичных форм авторы указывают на наличие изменений в иммунном статусе больных и в нарушении характера иммунного реагирования на антигены грибов возбудителей, а не на усиление факторов патогенности инфект-агентов [82]. Авторы Моххамад Юсуф (1996г), Фахретдинова Х.С. (1999г) отмечали микроспорию у новорожденных до 4% случаев. В последние годы стали регистрироваться больные с хроническим течением микроспории на фоне тяжелых системных поражений - красная волчанка, хронический гломерулонефрит, хронический слизисто-кожный кандидоз, а также иммунодефицита, интоксикации [85]. Возникновению заболевания могут благоприятствовать различные факторы: возраст, химизм пота, состояние эндокринной и иммунной системы [34].
Трихофитией болеют дети и взрослые. Для возникновения трихофитии имеет значение общее состояние организма. Как поверхностная, так и инфильтративно - нагноительная формы микоза чаще развиваются у детей и взрослых, страдающих различными соматическими заболеваниями, со сниженным иммунитетом и эндокринной патологией. При отсутствии лечения, заболевание переходит в хроническую форму, которой могут болеть в любом возрасте [34].
В патогенезе грибковых заболеваний важную роль играют все звенья иммунной системы. Одним из первых механизмов в защите организма от инфекции являются реакции фагоцитирующих клеток, которые активируются практически сразу после внедрения инфекционного агента. При этом фагоциты не только препятствуют распространению чужеродных агентов в тканях человека, но и уничтожают их, параллельно стимулируя деятельность Т- и В-звеньев иммунитета [23, 31, 99].
Известно, что первым звеном защиты макроорганизма от патогенных микробов являются неспецифические факторы защиты, а их способность эффективно воздействовать на внедрившийся микроб обусловливает степень естественной резистенции организма к возбудителю [25]. Наряду с этим неспецифические факторы способны принимать участие в процессах индукции и регуляции специфического иммунного ответа на антигены возбудителя, а также в эффекторных реакциях приобретенного иммунитета [43, 59]. Защитное значение отдельных клеточных и гуморальных факторов при тех или иных инфекциях во многом определяется характером их воздействия на микроб-возбудитель [128].
Согласно литературе, именно неспецифические гуморальные факторы иммунитета (комплемент, трансферрин) способны оказывать на дерматофиты только определенное фунгистатическое, но не фунгицидное действие. Так, комплемент даже во взаимодействии со специфическими антителами только препятствует распространению этих грибов в коже, но не вызывает их инактивации, а фунгицидньтй эффект при этом отмечается только в присутствии клеточных защитных факторов, в частности - нейтрофилов [33]. С учетом вышеизложенного можно полагать, что умерщвление и деградация дерматофитов в организме достигаются только при непосредственном воздействии на эти возбудители иммунокомпетентпых клеток [119].
Среди клеточных факторов иммунитета, осуществляющих в организме инактивацию и разрушение инфекционных агентов, центральное место отводится фагоцитам. Фагоцитирующие клетки представлены в организме двумя основными морфофункциональными типами - полиморфно-ядерными лейкоцитами (в основном нейтрофилами) и мононуклеарными фагоцитами, которые существенно различаются по наборам микробицидных факторов, чувствительности к регуляторному влиянию медиаторов иммунитета и ряду других свойств [128, 133]. Полиморфно-ядерные лейкоциты играют ведущую роль в защитных реакциях при остро протекающих инфекционных заболеваниях, в то время как значение клеток макрофагальной системы особенно велико в защите организма от микробов, способных к внутриклеточному паразитированию, а также при хронических инфекциях [47]. Результаты гистоморфологических исследований очагов поражений при дерматофитиях указывают на безусловное участие в данных инфекционных процессах как поли-, так и мононуклеарных фагоцитов [42].
Лабораторные и инструментальные методы исследования
Иммунологическое исследование проводилось всем 99 пациентам с микроспорией 2 раза, до и после лечения, а также 27 здоровым детям для изучения особенностей цитокинового профиля и включало определение содержания ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у и Г-КСФ в сыворотке крови. Определение уровня исследуемых цитокинов после лечения проводилось для оценки эффективности предложенных методов лечения с учетом особенностей цитокинового профиля, по сравнению с традиционными схемами лечения. Для исследования у каждого пациента производился забор венозной крови по стандартной методике, затем ее центрифугировали на центрифуге ОПН-3 при 1500 оборотах в минуту в течение 10 минут, при этом полученную сыворотку крови замораживали [73]. Определение содержания цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у, Г-КСФ) в сыворотке крови проводилось с использованием иммуноферментных тест-систем ООО «Цитокин», (Санкт-Петербург, Россия). Постановку реакции проводили согласно прилагаемой к набору инструкции с обязательным контролем стандартных позитивных и негативных сывороток, входящих в состав тест-систем. Результаты ИФА оценивали на планшетном спектрофотометре «Униплан-2000» при длине волны 450 им с их ранжированием в строгом соответствии с рекомендациями, указанными в инструкции. Расчет содержания цитокинов осуществлялся по калибровочной кривой, построенной по результатам фотометрирования стандартных образцов. Количественное содержание цитокинов в крови выражалось в пг/мл.
Обследование каждого пациента перед проведением лечения включало: сбор жалоб, выяснялся анамнез, время и источник заражения, проводимое ранее лечение. При сборе анамнеза учитывались гигиенические, эпидемиологические и семейные особенности, наследственность, условия быта. Выявлялись особенности развития ребенка, перенесенные им соматические и инфекционные заболевания.
Клинический метод исследования пациентов заключался в общеіслиническом и дерматологическом осмотрах. При общеклиническом осмотре определялись состояние сердечно-сосудистой системы и внутренних органов, соответствие физического и психического развития ребенка его возрасту, наличие признаков наследственной или врожденной патологии. Исследование проводили трижды: до лечения, в динамике через 2 недели и после проведенного лечения.
При дерматологическом осмотре оценивалось состояние всего кожного покрова ребенка, изменения красной каймы губ и слизистой оболочки ротовой полости, изучались индивидуальные особенности не вовлеченных в патологический процесс участков кожи и видимых слизистых оболочек -окраска, тургор кожи, степень пото- и салоотделения, состояние волос, ногтей, регионарных лимфатических узлов. Осмотр пораженных участков кожи и ее придатков включал в себя определение распространенности патологического процесса и его локализацию, особенности клинического течения микоза, наличие пораженных длинных и пушковых волос, уровень их обламывания, степень воспалительной реакции кожи, наличие иифильтративного или гнойного компонента. Наличие изменений со стороны вегетативной нервной системы дополнительно определяли с помощью метода оценки дермографизма, представляющего собой реакцию нервно-сосудистого аппарата кожи на ее механическое раздражение. Исследование проводилось непосредственно до лечения, а затем 3 раза в неделю, через день до конца терапии.
Всем пациентам до начала лечения и в динамике через каждые 7-10 дней, проводились общеклинические лабораторные исследования (общий анализ крови и мочи 3-кратно, анализ кала на простейшие и гельминты). Биохимическое исследования крови проводилось 3-кратно: до лечения, в динамике через 2 недели и после лечения. Изучалось функциональное состояние печени путем определения содержания общего белка в сыворотке крови, общего билирубина, активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и тимоловой пробы.
Для подтверждения грибковой этиологии заболевания микроскопическому исследованию подвергались чешуйки из очагов при поражении гладкой кожи, а при вовлечении в процесс волосистой части головы - обломки волос. Забор патологического материала из очага на гладкой коже производился при помощи тупого скальпеля, соскабливали чешуйки с периферии очага поражения, а с волосистой части головы при помощи пинцета извлекали обломки волос также из краевых зон очага. Затем патологический материал помещали на предметное стекло в каплю 20% раствора гидроокиси калия. Микроскопическое исследование проводили спустя ЗСМ-0 мин [3, 10, 37]. Забор материала для микроскопического исследования осуществляли каждому пациенту по 4 раза, при поступлении и в динамике терапии после уменьшения или исчезновения свечения в лучах лампы Вуда с периодичностью через 3 дня при поражении гладкой кожи и через 5 дней при поражении волосистой части головы. Выздоровлением считалось наличие трех отрицательных анализов микроскопического исследования с интервалом 3-5 дней.
Проведение культуралыюго исследования позволило определить род и вид возбудителя. Патологический материал (чешуйки, волосы) помещался на среду Сабуро с дальнейшей инкубацией в термостате при температуре 28С на протяжении 28 дней. Рост первых колоний Microsporum canis (основного возбудителя микроспории) отмечался на 3-5 день после посева. Макроскопически на 18 день колонии достигали 2 см в диаметре и были представлены плоским диском, покрытым белесовато-перламутровый пушок вползающим на стенки пробирки. Обратная сторона колоний имела желтую окраску [3, 37]. Забор патологического материала для культуралыюго исследования проводился всем пациентам при поступлении.
Люминесцентное исследование под лампой Вуда способствовало определению участков пораженных волос и в дальнейшем послужило для оценки терапии, определяя ее эффективность. Лампа Вуда представляет собой источник ультрафиолетовых лучей, которые проходят через стекло, импрегиироваиное окисью никеля. Люминесцентное исследование проводилось в затемненной комнате [3, 69]. При поражении грибами рода Microsporum волосистой части головы, ресниц, бровей и пушковых волос - наблюдалось ярко-зеленого свечение. Оценка характерного свечения под лампой Вуда проводилась непосредственно до лечения, а затем Зраза в неделю, через день.
Статистическая обработка полученных данных исследования осуществлялась на персональном компьютере с использованием следующих лицензированных пакетов прикладных программ: «Statistica 5.0» и «Microsoft Excel 7.0». При этом определяли среднюю арифметическую величину (М), стандартную ошибку средней величины (т). Проводили проверку данных по характеру распределения с помощью программы «Statistica 5.0». Для оценки достоверности (р) различий двух сравниваемых средних арифметических величин использовался параметрический t-критерий Стьюдента. Возможность использования данного критерия, несмотря на небольшую величину выборки, определялась нормальным распределением признака в совокупности в сравниваемых группах, и тем, что признак (угол сгибания) был измерен только в количественном отношении, не имеющим конкретных границ. Различия сравниваемых показателей считались достоверным при р 0,05.
Особенности клинического течения трихофитии
В результате комплексного лечения микроспории в группе 1Б с применением гризеофульвина в сочетании с меглюмином акридонацетатом при поражении волосистой части головы клиническое выздоровление отмечалось на 25,5±1,3 день, при поражении гладкой кожи и пушковых волос на 22,3±1,5 день, а микологическое выздоровление отмечалось на 27,7±0,7 день при поражении волосистой части головы и на 24,6+1,9 день при поражении гладкой кожи.
В группе 2Б с применением итраконазола в сочетании с меглюмином акридонацетатом клиническое выздоровление отмечалось на 24,4±1,5 день при поражении волосистой части головы и на 18,7±1,2 день при поражении гладкой кожи и пушковых волос, а микологическое выздоровление при поражении волосистой части головы на 25,2±0,9 день и при поражении гладкой кожи на 22,1 ±1,2 день.
Таким образом, при комплексном лечении микроспории с использованием иммуномодулятора клиническое выздоровление в группе 2Б с применением итраконазола и меглюмина акридонацетата отмечалось раньше на 1,1 день при поражении волосистой части головы и на 3,6 дня раньше при поражении гладкой кожи, в отличие от группы 1Б, где в лечении применялись гризеофульвин и меглюмин акридонацетат. Микологическое выздоровление в группе 2Б также наступило раньше, чем в группе 1Б, на 2,8 дня при поражении волосистой части головы и на 3,1 дней при поражении гладкой кожи.
Продолжительность лечения итраконазолом и меглюмином акридонацетатом в среднем составила 23,2±1,8 дня, что оказалось меньше на 3,3 дня, чем при лечении гризеофульвином и меглюмином акридонацетатом 26,5±1,3 дней. Клиническое и микологическое выздоровление зарегистрировано во всех случаях. Побочных явлений не отмечалось (рис. 11). Клиническое излечение
Клиническое и микологическое излечение При сравнении результатов лечения пациентов в 4 клинических группах наилучшие показатели продемонстрировал препарат итраконазол в сочетании с меглюмин акридонацетат, наблюдалось сокращение сроков лечения на 4,1 дня, а при использовании гризеофульвина в сочетании с меглюмин акридонацетатом срок лечения сократился на 3,4 дня
Таким образом, на фоне комплексного лечения с применением меглюмина акридонацетата у больных с микроспорией наблюдалось сокращение сроков лечения, а также наступление более раннего клинического и микологического выздоровления по сравнению с монотерапией системными антимикотиками. Но более значимое уменьшение сроков лечения наблюдалось при лечении итраконазолом в сочетании с меглюмином акридонацетатом.
На основании полученных данных можно сделать вывод, что дополнительное назначение иммуномодулятора меглюмина акридонацетата позволило достичь высокой клинической эффективности в лечении больных микроспорией и привело к сокращению сроков лечения, вследствие нормализации цитокинового профиля и активации клеточного звена иммунной системы.
Актуальность грибковых заболеваний кожи определяется широкой распространенностью патологии, на долю которой, по данным литературы, приходится от 37 до 42% всех болезней кожи и ногтей [23]. Среди грибковых заболеваний немаловажное значение приобретает заболеваемость зооантропонозными дерматомикозами. Распространенность этих заболеваний в популяции, по различным данным, колеблется от 10 % до 20% [70]. В настоящее время микроспория занимает второе место в мире среди грибковых заболеваний, а трихофития - является вторым по частоте встречаемости микозом в педиатрической практике после микроспории [6, 78, 83, 115].
Анализ эпидемиологической ситуации по заболеваемости дерматофитиями (микроспорией и трихофитией) показал, что за период - с 2007 по 2011 годы в целом по городу Новосибирску наблюдается снижение динамики заболеваемости практически в 2 раза.
Наиболее высокие показатели заболеваемости микроспорией и трихофитией регистрировались в 2007 году (650 и 29 случаев соответственно). Самые низкие показатели заболеваемости микроспорией и трихофитией отмечались в 2011 году (395 случаев и 20 случаев соответственно).
Следует отметить, что за пятилетний период наблюдается постепенное снижение показателей заболеваемости микроспорией практически на 39% и трихофитией на 35 %.
Таким образом, снижение заболеваемости микроспорией и трихофитией по городу Новосибирску свидетельствует о сложившейся благополучной, стабильной эпидемиологической ситуации по заболеваемости данными микозами.
Анализируя общую заболеваемость за период с 2006 по 2011 годы 1300 больных находившихся на лечении в ГБУЗ НСО НОКВД и ГБУЗ НСО КВД №1, можно сделать вывод, что наибольший удельный вес в структуре заболеваемости принадлежит микроспории - 95,7 %, по сравнению с трихофитией - 4,3%, их соотношение по частоте встречаемости составляет 15:1. Полученные результаты подтверждают многочисленные литературные данные, что трихофития в настоящее время уступает микроспории [6, 19,33, 78, 82].
Среди больных микроспорией и трихофитией в 1,2 раза преобладали лица мужского пола и составляли 56,9%, тогда как, больных женского пола было 43,1%. Такие данные согласуются с рядом исследований, где пациенты мужского пола регистрировались чаще, чем женского [6, 19, 54, 93]. Это может быть связано с тем, что мальчики младшего школьного возраста наиболее активны, любознательны, в этом возрасте выходят из-под контроля взрослых и совершенно не владеют гигиеническими навыками.
Большинство больных, обратившихся за лечением по поводу микроспории и трихофитии, были жителями города, тогда как на долю сельских жителей приходилось в 2,4 раза меньше больных с микроспорией и в 3,7 раза с трихофитией. Замечено, что зооантропопозная микроспория чаще регистрируется в городах с многоэтажными домами, где бродячие животные контактируют с домашними, а заболеваемость безнадзорных животных достигает 50 %. В сельской местности заболеваемость микроспорией ниже. Считается, что зооантропопозная трихофития чаще встречается среди сельских жителей, где основным источником заражения являются мелкие дикие и домашние лсивотные. Чаще всего это мышевидные грызуны, а также кошки и в редких случаях собаки, которые охотятся на них. [33].
В этиологии микроспории был обнаружен лишь один зоофильный возбудитель - Microsporum canis, выявленный в 100% случаев, в этиологии же зооантропонозной трихофитии превалировал - Trichophyton gypseum в 41,1% случаев, Tr. verrucosum встречался лишь в 1,8% случаев; в этиологии антропонозной трихофитии преобладал Tr. tonsurans в 37,5% случаев, реже Тг. violaceum в 19,6% случаев. Многими авторами было отмечено, что М. canis и Tr. gypseum,B настоящее время, являются основными возбудителями заболеваний на территории России, тогда как Tr. violaceum был доминирующим в первой половине 20 века [27, 40, 59]. В исследовании В.В. Бондаренко в 2002 году, за период 1999 - 2001 гг., было обнаружено только 2 возбудителя трихофитии - Tr. gypseum, Tr. violaceum [6].
Определение посезонного распределения заболеваемости микроспорией и трихофитией в исследуемом периоде (2006 - 2010 гг.) выявило пик роста микроспории в период август - ноябрь (63,5%), а трихофитии - в период март -июнь (67,1%). Заметный рост числа больных микроспорией в конце лета (в августе - 13,8%) и в первые осенние месяцы (сентябре - 18,6% и октябре -16,4%), по мнению многих авторов, связан с возвращением в коллектив (в семьи, школы, дошкольные учреждения) детей, заразившихся от животных за время каникул [4, 19]. Высокая заболеваемость трихофитией весной - летом, с марта по июнь (12,3% - 20,5%) объясняется тем, что в зимне-весеннее время наблюдается повышенная миграция мышевидных грызунов с полей в помещения, где происходит инфицирование зерна, кошек, собак и крупного рогатого скота [33, 54].
С учетом анамнестических данных, были проанализированы пути заражения пациентов. Так, за изучаемый период основным источником заражения микроспорией явились кошки в 94,5% случаев, реже собаки в 1,8% случаев, кролики в 0,2% случаев и внутрисемейные контакты в 3,5% случаев. Основными источниками заражения трихофитией явились люди, занимающиеся контактными видами спорта в 75,1 % случаев и кошки в 19,5% случаев, реже собаки в 3,6% случаев, телята в 1,8% случаев. В литературе упоминания о таких источниках заражения трихофитией, как собаках, встречаются крайне редко. Так, М.Д. Нуралиев в 2007 году в своем исследовании отмечал, что в распространении зооаптропонозной трихофитии определенную роль играют собаки в 9,2% случаев [54]. Возрастной диапазон пациентов с микроспорией колебался от 0 до 60 лет, среди них преобладали пациенты в возрасте от 2 до 14 лет в 89,8% случаев. Наблюдались случаи микроспории у взрослых - 7,4% и у детей грудного возраста до 1 года - 5,3%. Возрастной диапазон пациентов с трихофитией составил от 2 до 38 лет, преобладала возрастная группа от 2 года до 14 лет - 91 % случаев. У взрослых трихофития регистрировалась в 9 % случаев. Данные литературы указывают на преимущественное выявление микроспории и трихофитии у детей в возрасте от 2 до 14 лет [33, 34]. По мнению ряда авторов, удельный вес больных детей грудного возраста с микроспорией увеличился с 2% в 2006 г. до 3,6% в 2009 г. [84, 94, 106]. Также отмечалось, что ранее микроспория у взрослых встречалась в исключительных случаях, а в последние годы отмечается чаще [31, 106].
При анализе клинической картины микроспории было обнаружено, что чаще поражалась гладкая кожа (46,6%), при этом преимущественно с пушковым волосом (80,6%). Реже наблюдалось поражение волосистой части головы (35,7%) и сочетанное поражение волосистой части головы и гладкой кожи (17,7%). По данным В.В. Бондаренко (2002) гладкая кожа поражалась в 39,4% случаев, волосистая часть головы в 22,8% случаев, сочетанное поражение отмечалось в 37,8% случаев [6]. По данным И.М. Корсунской и соавторы (2005), если волосистая часть головы поражается в 88%, то очаги микоза на гладкой коже наблюдаются у 70-80% пациентов, нередко наряду с очагами на волосистой части головы [33]. При своевременной диагностике и адекватной терапии, как правило, не допускается распространение микроспории на волосистую часть головы. Поэтому изменение соотношения поражений волосистой части головы и гладкой кожи с 1:4 (Рукавишникова В.М. и соавторы, 1995) до 1:1,3 может свидетельствовать либо о поздней диагностике, либо о нерациональном лечении микроспории [73].
