Введение к работе
Актуальность работы.
В настоящее время одной из наиболее значимых медико-социальных проблем является разработка новых методов лечения пиодермий. Связано это с чрезвычайной распространённостью гнойничковых заболеваний кожи, поражающих около 6% человеческой популяции и составляющих от 17,9 до 43,9 % среди всех дерматозов (О.Л. Иванов, 1999; Ю.А. Белькова, 2005; И.М.Корсунская, О.Б. Тамразова, 2008). Высокий уровень заболеваемости пиодермией, склонность к длительному торпидному течению, приводит к частой потере трудоспособности, увеличению сроков и стоимости лечения (А.И. Лесницкий, 1986; А.М. Катханов, 1995; В.В. Гладько, М.В. Устинов, 2006).
В российской и зарубежной литературе накоплен обширный материал, касающийся вопросов этиопатогенеза пиодермий. Выявлено, что патогенетически значимыми звеньями развития пиодермии, особенно хронических форм, являются изменения состояния неспецифической резистентности, повышение вирулентности микроорганизмов, изменение рН водно - липидной мантии кожи, а также дисфункции со стороны ЦНС и эндокринной системы (А.М. Бухарович, 1983; О.К. Шапошников и соавт., 1986; С.А. Агапов, 1993; Л.Л. Шубин и соавт., 1994; Г.Н. Таравенко и соавт., 1997; Н.Г. Воронина и соавт., 2000).
Однако, ведущими считаются нарушения иммунного гомеостаза макроорганизма. У больных с хроническими формами пиодермии наблюдается снижение общего количества лейкоцитов, относительного и абсолютного содержания нейтрофилов, лимфоцитов, выявляются нарушения Т-клеточной популяции и В-клеточного звена иммунной системы (С.А. Масюкова, 1993; В.Ю. Уджуху, И.С. Емузова, 1997; Е.Н. Волкова, 2004; Е.Н. Сорокина и соавт., 2005; D.L. Stulberg, 2001).
В развитии пиодермий, в частности с хроническим течением, большое значение отводится фагоцитозу, эффективность которого зависит от свойств объекта фагоцитоза, соотношения микроб – фагоцит и степени активации фагоцитоза (И.С. Фрейдлин, 1984; С.А. Агапов, 1993; Д.В. Мазуров и соавт., 2000; S. Okamoto 2000, 2001; R.E. Ortega, 2001; K. Tanaka, 2001).
Выявлены разнообразные изменения функционирования фагоцитирующих клеток, в основном, нейтрофилов: угнетение хемотаксиса и хемолюминисценции, изменение бактерицидности, генетически детерминированные дефекты лейкоцитов (наблюдается снижение их локомоции, адгезивности, миграции в очаг воспаления, микробиоцидных свойств), а также изменение продукции лизоцима, нарушение регуляции провоспалительных цитокинов (С.А. Кетлинский, 1995; Н.Г. Короткий, И.С. Емузова, 1998; Е.В. Окладникова и соавт., 2008). Имеются сведения о незавершённости фагоцитоза у больных пиодермиями, способствующей трансформации стафилококков в L-формы и хронизации процесса (О.К. Шапошников, 1986; Н.Н. Лаврентьева, 1990; Л.Л. Шубин, 1994; Н.Х. Сетдикова, 2002).
Перспективным является изучение воздействия на специфические и неспецифические механизмы иммунитета за счёт увеличения содержания в крови функционально активных нейтрофилов, усиления синтеза цитокинов (интерферонов, трансформирующего фактора роста b и др.). Этими свойствами обладает препарат филграстим. Филграстим способен увеличивать содержание в крови активных нейтрофилов, усиливать синтез цитокинов, тем самым, активизируя различные звенья иммунной защиты.
Цель исследования.
На основании определения активации и функционального состояния межклеточного взаимодействия иммунокомпетентных клеток, патогенетически обосновать применение и оценить клиническую эффективность филграстима у больных с различными клиническими формами пиодермии.
Задачи исследования.
1. Изучить степень активации иммунокомпетентных клеток, цитокиновый статус, а также состояние фагоцитарного звена иммунитета и естественной цитотоксичности у больных с хроническими формами пиодермии.
2. Оценить влияние филграстима на цитокинопосредованные межклеточные взаимодействия иммунорегуляторных клеток у больных хронической пиодермией.
3. Исследовать динамику основных показателей фагоцитарного и гуморального антибактериального звеньев иммунитета, системы естественных клеток киллеров у больных пиодермией в процессе применения филграстима.
4. Провести анализ клинической эффективности филграстима в комплексной терапии у больных с хронической пиодермией.
Научная новизна работы.
У больных хронической пиодермией выявлены цитокинопосредованные нарушения в межклеточном взаимодействии иммунокомпетентных клеток, преобладание процессов активации над апоптозом В-лимфоцитов и дисбаланс цитокинов, влияющий на дифференцировку В-лимфоцитов в антителпродуцирующие клетки.
Течение пиодермии сопровождалось снижением функционально-метаболической и бактерицидной активности нейтрофилов, аффинности антител к общей антигенной детерминанте всех бактерий, функциональной неполноценностью В-лимфоцитов, NK клеток и диспропорциями в системе клеточного иммунитета.
Впервые продемонстрированы возможности высокоэффективного комплекса лечебных мероприятий, позволяющего адекватно влиять на патогенетически значимые нарушения у больных хронической пиодермией.
Применение филграстима способствовало нормализации цитокинового профиля, цитокинопосредованных межклеточных взаимодействий и состояния гуморального звена иммунитета. Филграстим стимулировал активность нейтрофильных лейкоцитов и естественных клеток киллеров, вызывая повышение неспецифической резистентности макроорганизма.
Практическая значимость работы.
Практическая значимость настоящей работы заключается в расширении представлений дерматологов о механизмах формирования патологического процесса у больных пиодермией. Выявленные иммунные сдвиги и угнетение неспецифической резистентности выступают в качестве нарушенных компонентов системы взаимодействия, приводя к развитию неадекватного воспаления у больных хронической пиодермией. Разработанные клинико-лабораторные критерии позволяют прогнозировать течение пиодермии и могут применяться для контроля эффективности проводимой терапии. Впервые разработанный комплексный метод лечения больных пиодермией, включающий применение филграстима, отличается высокой клинической эффективностью, позволяя в короткие сроки купировать проявления заболевания.
Внедрение результатов исследования в практику.
Разработанный метод комплексной терапии больных хронической пиодермией, включающей применение филграстима, внедрен в практику дерматологического отделения Российской детской клинической больницы, кожных отделений городской клинической больницы № 52.
Апробация работы.
Основные положения диссертации представлены на научно – практических конференциях «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы» (2007 г.), «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии» (2008г.).
Апробация диссертации состоялась 25 февраля 2010 года на совместной научно – практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава», и отделения дерматологии ГУ Республиканской детской клинической больницы.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.
Объём и структура диссертации.
Работа изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций.
Указатель литературы включает 154 работы отечественных и 46 работ зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 29 рисунками и содержит 34 таблицы.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. У больных хронической пиодермией выявлены общие тенденции нарушений иммунной регуляции, свидетельствующие об иммуноопосредованном генезе заболевания, применение иимуномодулирующих методов терапии является обоснованным.
2. Развитие патологического процесса при хронической пиодермии происходит на фоне компенсаторной активации Т-клеточных механизмов иммунитета, дисбаланса цитокинов, приводящего к потере контроля над процессами пролиферации и дифференцировки определенных субпопуляций Т-хелперов. Течение пиодермии сопровождается угнетением гуморального антибактериального иммунитета, фагоцитарной системы и естественной цитотоксичности.
3. Направленная иммунокоррекция, включающая применение филграстима с учетом особенностей нарушений иммунного ответа является адекватным методом лечения больных хронической пиодермией.
