Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. История вопроса. Эволюция взглядов на этиологию и патогенез красного плоского лишая. 12
1.2. Классификация, клиника и патоморфология красного плоского лишая. 16
1.3. Современные представления о КПЛ как об аутоиммунном заболевании. Роль иммунных механизмов в развитии КПЛ . 24
1.4. Современные методы лечения красного плоского лишая. Кислородно-озоновая терапия: основные клинические эффекты и методики лечения. 33
ГЛАВА 2. Материал, методы исследования и лечения больных 41
2.1. Группы обследованных больных красным плоским лишаем. 41
2.2. Оценка эффективности противозудного воздействия различных методов терапии. 45
2.3. Методы иммунологического обследования
2.3.1. Исследование клеточного звена иммунитета. 46
2.3.2. Исследование гуморального звена иммунитета. 47
2.3.3. Исследование содержания цитокинов (интерлейкина - 4 и интерферона — у) 48
2.3.4. Исследование фагоцитоза 48
2.4. Изучение парциального давления кислорода крови у больных красным плоским лишаем. Стр
2.5. Оценка состояния микроциркуляции кожи методом лазерной допплеровской флоуметрии. 51
2.6. Исследование содержания глюкозы крови натощак у больных диабет — ассоциированным красным плоским лишаем. 55
2.7. Методы лечения больных красным плоским лишаем. 56
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика больных красным плоским лишаем и динамика клинических показателей после лечения 59
3.1. Динамика кожного процесса у больных красным плоским лишаем на фоне проведения курса лечения системной озонотерапией. 65
3.1.1. Динамика интенсивности зуда у больных красным плоским лишаем в основной группе . 68
3.2. Динамика кожного процесса у больных красным плоским лишаем контрольной группы. 70
3.2.1. Динамика интенсивности зуда у больных красным плоским лишаем контрольной группы. 74
3.4. Анализ динамики концентрации глюкозы крови натощак у больных диабет — ассоциированным красным плоским лишаем до и после различных методов терапии. 75
ГЛАВА 4. Результаты исследования иммунного статуса у больных красным плоским лишаем и динамика основных поісазателеи иммунитета после лечения 79
4.1. Количественное определение Т- лимфоцитов, их субпопуляций, В- лимфоцитов и цитокинов (ИЛ-4 и ИФН - у) 4.2. Исследование фагоцитоза. Стр.
4.3. Оценка уровня сывороточных иммуноглобулинов. 89
4.4. Оценка динамики показателей иммунитета у больных красным плоским лишаем после лечения . 90
4.4.1 Динамика иммунологических показателей
у больных красным плоским лишаем, получавших комплексное лечение с применением системной озонотерапии 90
4.4.2. Оценка динамики иммунологических показателей у больных красным плоским лишаем контрольной группы. 98
ГЛАВА 5. Показатели микроциркуляции и кислородного обеспечения кожи у больных красным плоским лишаем до и после лечения 103
5.1. Состояние микроциркуляторных процессов в коже у больных красным плоским лишаем до и после системной кислородно - озоновой терапии. 103
5.2. Исследование уровня парциального давления кислорода капиллярной крови до и после лечения. 109
Обсуждение 119
Выводы 130
Практические рекомендации 132
Список литературы
- Современные представления о КПЛ как об аутоиммунном заболевании. Роль иммунных механизмов в развитии КПЛ
- Методы иммунологического обследования
- Динамика интенсивности зуда у больных красным плоским лишаем в основной группе
- Оценка динамики показателей иммунитета у больных красным плоским лишаем после лечения
Современные представления о КПЛ как об аутоиммунном заболевании. Роль иммунных механизмов в развитии КПЛ
Схемы терапии КПЛ весьма разнообразны, и включают широкий спектр как лекарственных препаратов, так и не медикаментозных методов лечения, обладающих многообразными эффектами на биологические процессы в организме человека [3, 4, 5, 9, 22, 32, 40, 49, 52, 74, 89, 95, 107, 110, 111, 126, 129, 157].
Из лекарственных препаратов, применяющихся в лечении КПЛ, следует отметить несколько групп: кортикостероиды (Ю.К. Скрипкин,1980, R. А. Snyder, 1982, A.M. Ариевич и соавт., 1986 и др.), аминохинолиновые препараты (В.Н. Чиличкин, 1988, А.Л. Машкиллейсон и соавт., 1989 и др.), нейтротропные (СИ. Довжанский, 1990), гипосенсибилизирующие средства (СИ. Довжанский, 1985, СВ. Юдин, 1989 и др.), антибиотики, в т. ч. противогрибковый антибиотик гризеофульвин (Т.Т. Таджибаев, 1968, Г.Ф. Дюжев, 1975, Д.А. Базыка, 1977, М.С. Massa et al, 1981 и др.), цитостатики (D.A. Paslin, 1985), иммуномодуляторы (H.A. Слесаренко, 1995, Л.М. Ханухова,1999, О.Ф. Рабинович, 2002), синтетические ретиноиды (А.Л. Машкиллейсон, 1986, К.М. Ломоносов, 1994 и др.).
В настоящее время из всей массы существующих медикаментов можно выделить несколько наиболее широко используемых групп препаратов. Применение кортикостероидных препаратов в лечении КПЛ основывается на их иммунодепрессивном действии, прежде всего на Т лимфоциты и моноциты, в результате чего снижается аллергическая реактивность замедленного типа. Кроме того, они оказывают отчетливый противовоспалительный эффект, нормализуют микроциркуляцию, влияя на проницаемость капилляров, уменьшают синтез простагландинов, угнетают миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Однако, оказывая столь разнообразные положительные воздействия на различные звенья в патогенезе КПЛ, препараты данной группы обладают многочисленными побочными явлениями: остеопороз, стероидный диабет, повышение артериального давления, угри, симптомокомплекс Иценко - Кушинга, вирильное ожирение, гирсутизм, изъязвления пищеварительного тракта, прободения нераспознанной язвы, геморрагический панкреатит, нарушения менструального цикла, вследствие чего, общее лечение кортикостероидами целесообразно проводить лишь при генерализованных и эритродермических формах, остром течении КПЛ (Довжанский СИ., К.Н. Ивановская, 1982), тяжелых эрозивно - язвенных и буллезных формах КПЛ СОПР (А.Л. Машкиллейсон, 1984) и при отсутствии противопоказаний в препаратам данной группы. При веррукозной форме КПЛ, а также при наличии обширных папулезных очагов на СОПР с успехов назначаются внутриочаговые введения глюкокортикоидов (например, дипроспана).
Антималярийные (аминохинолиновые) препараты (делагил, плаквенил) назначаются при КПЛ, так как обладают противовоспалительным и иммуносупрессивным свойством. Кроме того, они влияют на стабилизацию лизосомальных мембран, торможение хемотаксиса лейкоцитов, блокирование репликации вирусов. Среди побочных . явлений при лечении аминохинолиновыми препаратами следует отметить гастралгии, токсидермии, кожный зуд, головокружения, головные боли, ретинопатии. Следует отметить, что не только указанные группы препаратов обладают выраженными побочными эффектами, но и большинство из приведенных выше медикаментозных методов терапии. Немедикаментозные (физиотерапевтические) методы терапии больных КПЛ также включают достаточно широкий спектр лечебных процедур. При генерализованных формах КШІ оказалась эффективной ПУВА — терапия. По данным Каламкаряна А.А. (1980), положительные результаты лечения данным методом могут быть достигнуты у пациентов с тяжелыми и резистентными формами дерматоза. Под влиянием фотохимиотерапии исчезает поверхностный лимфоцитарный инфильтрат в дерме, нормализуется клеточный состав в эпидермисе.
Машкиллейсон Л.Н. (1965) отмечал эффективность косвенной рефлекторной диатермии паравертебрально расположенных симпатических узлов, соответствующих зоне преимущественной локализации высыпаний. Довжанский СИ. и Оржешковский В.В. (1986) рекомендуют воздействовать на рефлексогенные зоны или паравертебрально диадинамическим током, ультразвуком (непрерывный или импульсный режим). Короткий Н.Г. (1977) у больных КПЛ и функциональными нарушениями симпатико - адреналовой системы с успехом применял метод индуктотермии поясничной области с одновременным назначением допегита или препаратов рауфолъвии, нормализующих функцию симпатико — адреналовой системы. Эффективно также при КПП введение различных препаратов (антигистамины, кортикостероиды) методом электрофореза как рефлекторно, так и непосредственно в очаг поражения (СВ. Гончаров, 1984). Недостатком данного метода является невозмолшость его использования при обширных очагах поражения.
Широкое применение в лечении КПЛ находит лазеротерапия. Каламкарян А.А. и соавт. (1983) получили хорошие результаты при лечении пациентов гипертрофической формой КПЛ облучением очагов поражения низкоинтенсивным гелий — неоновым лазером.
Противозудный и седативный эффект оказывают электросон, а таюке дарсонвализация очагов поражения. Электросон можно сочетать с гипносуггестивпой терапией. При ограниченных поражениях кожи с выраженной инфильтрацией и гиперкератозом рекомендуются парафиновые, озокеритовые аппликации, грязелечение. При веррукозной форме КПЛ — диатермокоагуляция или криотерапия.
Методы иммунологического обследования
Для определения уровня парциального давления кислорода (рСЬ) у больных КПЛ производился забор капиллярной крови путем пунктирования скарификатором среднего или безымянного пальца кисти. Для увеличения кровотока и "артериализации" капиллярной крови кожа пальца предварительно согревалась растиранием. Первые капли крови удалялись стерильным марлевым шариком, т.к. они могут содержать примесь тканевой жидкости и приводить к ошибочному измерению. Затем производилось наполнение кровью (50 мкл) капиллярной трубки (компании Chiron Diagnostics), который1 необходимо держать под углом 30 до тех пор, пока кровь не спустится до самого его конца, что предотвратит засасывание пузырьков воздуха в капилляр и как следствие изменение значений рОг. С целью свести до минимума число ошибок, связанных с метаболическими изменениями, анализ рОг капиллярной крови выполнялся сразу же после взятия пробы. Для оценки уровня рОг капиллярной крови использовался газоанализатор "Rapidlab" модель 348 фирмы "Bayer" (США).
Для определения состояния микроциркуляции в коже и оценки эффективности лечения проводилось изучение микрогемодинамики в очагах поражения и в здоровой коже больных КПЛ.
Для решения поставленной задачи нами был использован высокочувствительный к внешним и внутренним факторам воздействия метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). Этот метод основан на использовании лазерного излучения и позволяет оценить состояние капиллярного кровотока в поверхностных слоях кожи. Был использован гелий - неоновый доплеровский флоуметр ЛАКК — 01 (ШТП «Лазма», г. Москва).
Принцип метода ЛДФ основан на регистрации частотной характеристики лазерного луча, отраженного от статистических и динамических элементов тестируемой области (движущихся компонентов крови, в основном, эритроцитов). Луч лазера проникает в кожу на глубину до 1,5 мм и дает информацию о кровотоке в поверхностных микрососудах. Измерение доплеровского сдвига частоты, возникающего при зондировании лазерным излучением эритроцитов, движущихся в микроциркуляторном русле, позволяет оценить перфузию ткани кровью. Изменение частоты отраженного лазерного излучения прямо пропорционально скорости движения клеток крови в измеряемом объеме ткани. ЛДФ — грамма отражает частоту и амплитуду осцилляции кровотока в каждый данный момент времени. Эти показатели отражают важнейшую характеристику микроциркуляторного русла - его вариабельность в соответствии с условиями гемодинамики и метаболизма тканей. Амплитудно - частотный анализ колебаний кровотока позволяет выделить ряд частотных диапазонов и по мощности сигнала количественно оценить вклад каждого диапазона в интегральный показатель микроциркуляторного кожного кровотока.
Используя специальную компьютерную программу цифровой фильтрации регистрируемого ЛДФ - сигнала, производили построение сглаженного амплитудно - частотного спектра колебаний кровотока в коже и анализ ритмических составляющих сократительной активности микрососудов (флаксмоций). К настоящему времени установлены корреляции между основными выделенными частотными спектрами и колебательными процессами в определенных структурах микроциркуляторного русла (Козлов В.И., Соколов В.В.,1998). Медленные низкочастотные колебания кровотока (LF) с диапазоном частот 0,02 - 0,06 и 0,06 - 0,2 для нейрогенного и миогенного компонентов тонуса микрососудов соответственно, отражают активный компонент вазомоций; они связаны с собственной активностью компонентов микроциркуляторного русла и отражают состояние механизмов активного транспорта капиллярного кровотока. На графике амплитудно частотного спектра регистрировались также и пассивные составляющие общего механизма вазомоций - HF и CF. Высокочастотные (HF) колебания кровотока с диапазоном частот 0,2 - 0,6 связаны с передаточной пульсацией венозного кровтока в зависимости от его изменения в связи с актом дыхания. CF пульсовые колебания с диапазоном частот 0,6 — 1,6 связаны с проведением к микроциркуляторному руслу пульсовой волны (т.н. сердечный компонент тонуса микрососудов).
Проведение анализа. Исследование состояния периферического кровотока проводилось после 15-минутного отдыха в положении лежа. Перед исследованием пациенту отменялись вазоактивные препараты, наружное лечение, запрещалось курить, принимать алкоголь, крепкий чай, экстрактивную пищу. Измерение проводилось в очаге поражения и в пределах видимо здоровой кожи. Датчик устанавливался на поверхность кожи. Время записи составляло 4 минуты на 1 точку. Полученные данные подвергались компьютерной обработке с помощью стандартной программы.
Динамика интенсивности зуда у больных красным плоским лишаем в основной группе
В группе обследованных больных КПЛ нами была изучена функциональная способность лимфоцитов. Было отмечено увеличение функциональной активности лимфоцитов у 18,5 % лиц - повышены показатели спонтанной и индуцированной ФГА РБТЛ (у здоровых лиц повышение РБТЛ наблюдается в 3% случаев, р 0,1), что указывает на повышенную активность клеточного иммунитета у данных лиц. При сопоставлении литературных данных (Рабинович О.Ф., 2000) с результатами, полученными нами, мы отметили следующее: у части пациентов с КПП, обследованных Рабинович О.Ф. и соавт. (2000) выявлено не повышение, а снижение РБТЛ. Эта особенность обнаружена авторами только в группе больных с наиболее тяжелыми проявлениями дерматоза в виде эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки полости рта (контроль 47646 ± 15792 имп/мин, экссудативно-гиперемическая форма 34811 ± 17805 имп/мин, эрозивно язвенная форма 10594 ± 7969 имп/мин). Под нашим-наблюдением подобных больных не было, течение КПП было более благоприятное - преобладали пациенты с типичными кожными проявлениями дерматоза, поражение СОПР было незначительным (в виде милиарных белесоватых папул).
У части больных КПП, обследованных в стадии обострения кожного процесса, мы не отметили признаков активации показателей общего иммунитета в периферической крови. По - видимому, нормальные значения показателей системного клеточного иммунитета при КПЛ в стадии обострения указывают на недостаточную активность этого звена иммунитета, т.е. у части больных КПЛ в стадии обострения выявляется "скрытое иммунодефицитное состояние".
Дополнительно у больных основной группы (п = 15) с типичной распространенной формой КПЛ было проведено исследование цитокинового профиля: ИЛ - 4 и ИФН - у: в сыворотке крови, спонтанная и индуцированная ФГА продукция цитокина (рис. 4.2.). Среди 15 больных КПЛ у 11 человек (73,3%) кожный процесс находился в стационарной стадии, а у 4 (26,6%) - в прогрессирующей.
Содержание ИФН - у в сыворотке крови было повышено ( 1,04 ±1,3 пкг/мл) у 100% больных КПЛ (здоровые лица 5%, р 0,05), что указывает на сохранение воспалительного процесса в стационарной стадии КПЛ. Спонтанная продукция цитокина в мононуклеарных клетках находилась в пределах нормальных значений у всех 15 больных (28,5 ± 7,3 пкг/мл). Индуцированная ФГА продукция ИФН - у была сниисена ( 307 ± 44,3 пкг/мл) у 100% лиц (здоровые лица 5%, р 0,05). Это указывает на истощение функциональной возможности лимфоцитов при КПЛ.
Количество ИЛ - 4 в сыворотке крови было повышено ( 25 ± 17,8 пкг/мл) у 60% больных (9 человек) в стационарной стадии КПЛ (здоровые лица 4%, р 0,05). Увеличение спонтанной продукции данного цитокина ( 43 ± 11 пкг/мл) отмечалось у 46,6% лиц (по сравнению с 4-5 % здоровых лиц (р 0,05), тогда как у 53,3% больных КПЛ спонтанная продукция ИЛ - 4 была в пределах нормы. Увеличение содержания ИЛ - 4 в сыворотке крови и повышение спонтанной его продукции у больных КПЛ вполне закономерно, так как эти показатели коррелируют с повышенным уровнем CD 4+ лимфоцитов (36% больных КПЛ), коэффициент корреляции г = 0,75. При индукции выработки ИЛ - 4 под действием ФГА выявлено снижение ( 446 ±53 пкг/мл) показателя у 100% больных (у здоровых лиц не более 5%, р 0,05), что указывает на "истощение " дополнительных резервов для продукции лимфоцитами ИЛ - 4. Увеличение спонтанной продукции ИЛ - 4 распределялось поровну между больными в прогрессирующей и стационарной стадией КПЛ. Индуцированная ФГА продукция ИЛ - 4 имела аналогичное распределение между группами больных в зависимости от стадии дерматоза.
Таким образом, соотношения содержания уровней цитокинов ИЛ — 4 и ИФН - у характеризуется преобладанием количества ИФН - у в сыворотке крови и увеличением спонтанной его продукции. Однако, следует отметить, что 60% больных КПЛ наблюдалось увеличение количества ИЛ - 4 в сыворотке и почти у 47% повышение спонтанной его продукции, что может указывать на вовлечение в патогенез КПЛ как Тх - 1, так и Тх - 2.
Уровень циркулирующих иммунных комплексов у больных в стационарной стадии КПЛ был повышен ( 300 усл. ед) в 40% случаев (у здоровых лиц 5%, р 0,05). У всех пациентов с повышенным содержанием ЦИК наблюдалось увеличение количества ИЛ-4. Высокий уровень ЦИК у больных КПЛ может указывать на большое количество АГ, которые требуется "удалить" из организма и напряженность гуморального звена иммунитета с участием Тх2.
Оценка динамики показателей иммунитета у больных красным плоским лишаем после лечения
Известно, что расстройства микроциркуляции играют важную роль в патогенезе многих кожных заболеваний, в том числе КПЛ. Возникающие при этом нарушения трофики кожи способствуют длительному течению или прогрессированию патологического процесса.
Для оценки состояния микроциркуляции в коже у больных КПЛ нами использовался метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), позволяющий оценить тканевой кровоток в целом и выявить особенности его регуляции. Исследование микроциркуляции кожи проводилось в очагах поражения (на коже сгибательной поверхности лучезапястных суставов) и в пределах здоровой кожи в непосредственной близости от очагов поражения у 15 больных ТФ КПЛ. Параметры микроциркуляции сравнивались с аналогичными показателями у здоровых лиц (И. В. Кошелева, 2001).
Анализ полученных результатов позволил установить следующее (таблица 5.1.): у больных КПЛ выявлено достоверное повышение показателя микроциркуляции (М) и среднеквадратичного отклонения показателя микроциркуляции (с) в очагах поражения по сравнению с видимо здоровой кожей, что отражало, вероятно, локальную гиперемию и увеличение количества эритроцитов внутри микрососудов кожи и подтверждало воспалительный характер заболевания. На фоне возрастания показателей М и а отчетливо проявилось достоверное снижение коэффициента вариации (Kv) - параметра, характеризующего функциональную полноценность микроциркуляции, что свидетельствовало об уменьшении изменчивости уровня перфузии («flux») и косвенным образом подтверждало ухудшение процессов микрогемодинамики. Таблица 5.1. Параметры микроциркуляции в колее больных красным плоским лишаем. Показатели В очаге поражения В пределах здоровой кожи вблизи очага Нормальное значение М, перф. ед. 20,12 ±0,26 3,67 + 0,24 3,68±0,22 ст 1,93+0,10 0,39 + 0,13 0,63+0,10 Kv, % 8,43 ± 0,35 15,03+0,98 15,60+1,45 Примечание: различия в группах по сравнению с нормой статистически достоверны ( -р 0, 05; -р 0, 01) Как видно из таблицы 5.2., где представлены результаты частотного анализа допплерограмм у больных КПЛ, имеют место нарушения 105 нормального соотношения активных и пассивных вазомоций микроциркуляторного русла. Амплитуды активных вазомоций снижены (примерно на 20%), что свидетельствует о снижении микрогемодинамики и нарушении трофических процессов в коже больных КІШ, причем носящих системный характер, так как однотипные изменения различной степени выраженности отмечаются и в очагах поражения, и в пределах здоровой кожи. Кроме того, отмечено повышение показателя CF/M, косвенного указывающего на величину внутрисосудистого сопротивления.
Основной интегральный параметр микроциркуляции - индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ), характеризующий соотношение активных и пассивных компонентов вазомоций, также был снижен в очагах поражения, что отражало преобладание не активных компонентов микроциркуляции, а высокочастотных и пульсовых колебаний кровотока (пассивных вазомоций).
Таким образом, проведенные исследования микроциркуляторного русла кожи больных КПЛ выявили расстройства микроциркуляции, определяющихся и в очагах поражения, и в пределах здоровой кожи непосредственно вблизи них, характеризующиеся повышением уровня перфузии кожи кровью и отражающие воспалительный характер коленого процесса. По результатам частотного анализа ЛДФ-грамм констатировано снижение эффективности микроциркуляции за счет уменьшения доли активных вазомоций микрососудистого русла на фоне возрастания пассивных компонентов и расстройства регуляторных процессов в системе микроциркуляции.
Показатели В очаге поражения В пределах здоровой кожи вблизи очага Нормальные значения Активный компонент вазомоций LF/3 х СКО (%) 28,98 ±3,05 39,93 ±2,89 55,20 ± 3,56 Пассивный компонент вазомоций HF/3 х СКО (%) 20,68 ± 1,75 19,82 ±2,03 16,20 ±1,10 Пассивный компонент вазомоций CF/3 х СКО (%) 18,22 + 3,21 13,86 ±2,79 15,50 ±1,70 Ампл макс. CF/ПМ х 100% 4,12 ±0,3 3,28 + 0,4 1,22 + 0,18 ИЭМ, % 1,33 ±0,12 0,64 ±0,09 1,54 ±0,13 Примечание: различия в группах по сравнению с нормой статистически достоверны ( - р 0,05; - р 0, 01) После курса системной ОТ анализ полученных результатов показал, что в результате проведенного лечения у больных КПЛ произошли существенные положительные сдвиги нарушенных показателей микроциркуляции.
Похожие диссертации на Кислородно-озоновая терапия в комплексном лечении больных красным плоским лишаем (клинико-лабораторное исследование)
