Иммунопатологические механизмы псориаза и их коррекция при фототерапии УФБ лучами (308 нм) эксимерным лазером Пинсон Игорь Яковлевич

Содержание к диссертации

Введение

Глава I. Обзор литературы 9-37

Глава П. Материалы и методы 38-50

Глава Ш. Тактика ведения больных псориазом при фототерапии УФБ-лучами

с использованием 308 нм эксимерного лазера 51-61

Глава IV. Ближайшие и отдаленные результаты лечения больных псориазом 308 нм эксимерным лазером

4.1. Результаты оценки показателей индекса PASI, ДИКЖ и ДИШС у больных псориазом до и после фототерапии 62-67

4.2. Изучение ранних и отдаленных побочных эффектов, а также катамнестических данных у больных псориазом в результате фототерапии эксимерным лазером 68-86

Глава V. Результаты исследования эритро- и лейкопоэза и некоторых видов обмена веществ у больных псориазом в процессе лечения 308 нм экмерным лазером 87-91

Глава VI Иммунопатологические механизмы псориаза и влияние фототерапии экисмерным лазером на них

6.1 Особенности клеточного и гуморального звена иммунитета при псориазе 92-96

6.2 Состояние системы цитокинового звена иммунитета при разных формах псориаза 96-100

6.3 Изучение влияния фототерапии эксимерным лазером на иммунный статус больных псориазом 101-106

Глава VII. Гистологические и иммуногистохимические изменения при фототерапии УФБ-лучами 308 нм эксимерным лазером у больных псориазом 107-137

Заключение 138-157

Выводы 158-159

Литература 160-183

• Результаты оценки показателей индекса PASI, ДИКЖ и ДИШС у больных псориазом до и после фототерапии
• Особенности клеточного и гуморального звена иммунитета при псориазе
• Состояние системы цитокинового звена иммунитета при разных формах псориаза

Введение к работе

Псориаз - один из самых распространенных хронических дерматозов, которым, по данным разных авторов (Скрипкин Ю.К., Чистякова И.А., 1993; Мордовцев В.Н., 2003), страдает от 3 до 6% населения планеты, поэтому легко объясним интерес ученых всего мира к этому заболеванию. Несмотря на огромное количество научных работ, посвященных лечению псориаза (Кубанова А.А. и соавт., 2000; Владимиров В.В., 2003; Зуев А.В., 2003; Plunkett A., Marks R., 1998; Ashcroft D.M. et al., 2000), эта проблема по-прежнему является актуальной.

Причина псориаза остается до конца невыясненной, однако в настоящее время его рассматривают как заболевание мультифакториальной природы с участием генетических, иммунных и средовых факторов (Олисова О.Ю., 2004). Являясь генетически детерминированным заболеванием, псориаз характеризуется гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением дифференцировки кератиноцитов, нарушением иммунной системы с образованием иммунозависимых цитокинов и медиаторов, индуцирующих воспалительную реакцию в дерме (Вавилов А.М. и соавт., 2000; Шилов В.Н., 2001). Одним из основных патогенетических звеньев в иммунных изменениях является девиация цитокинового профиля по пути ТЫ-типа с повышением уровня интерлейкинов 1а, 2,4,6, 8, у-интерферона и фактора некроза опухоли (Кочергин Н.Г. и соавт., 2003).

Исходя из вышеперечисленных нарушений, выявляемых при псориазе, в последние годы разработаны и предложены разнообразные высокоэффективные и патогенетически обоснованные методы и средства для лечения псориаза, среди которых следует отметить ароматизированные ретиноиды (тигазон, неотигазон) (Самгин М.А., 1999), иммуносупрессоры (циклоспорин А) (Смирнова Л.М., 2003) и моноклональные антитела к ФНО (инфликсимаб) (Курдина М.И., 2004). Однако эти препараты имеют ряд ограничений в применении и, к сожалению, вызывают серьезные побочные эффекты.

Практически все больные псориазом отмечают благотворное влияние солнца на течение псориаза. Причиной этого является ультрафиолет, который составляет часть спектра солнечного излучения, достигающего поверхности земли. Революционным

оказалось внедрение в практику дерматологов фотохимиотерапии (ПУВА) в семидесятых годах прошлого столетия, основанном на сочетанием применении фотосенсибилизаторов (8-метоксипсоралена) и длинноволновых лучей (УФА).

По данным различных авторов при лечении этим методом наблюдается полное разрешение псориаза в 70- 95% наблюдений (Владимиров В.В., 1985; Машкиллейсон А.Л., 1993; ШахтмейстерШТ., 1995; GuckianM. etal., 1995; LindelofB. etal., 1999).

Вместе с тем, наряду с описаниями достоинств метода сразу же стали появляться работы о возможных побочных явлениях ПУВА (диспепсических, фототоксических, пигментационных), но прежде всего обсуждался риск возникновения рака кожи. Мнения ученых по этому поводу были диаметрально противоположны; одни считали, что канцерогенный риск есть, приводя в качестве доказательства увеличение числа пациентов с раком кожи, получавшим лечение методом ПУВА (Stern R., 1988, 1990, 1992; Wolff К, 1990; Lever L., Farr P., 1994). Другим не удалось установить четкую связь между экспозицией ПУВА и развитием опухолей. Сторонники этой точки зрения утверждают, что риск развития, в частности, плоскоклеточной карциномы сводится к минимуму при внимательном отборе пациентов, ограничении общей дозы и частоты облучения или комбинируя ПУВА с другими методами (Roenigk Н., Саго W., 1981; Gupta A., Anderson Т., 1987; Harnes D., Thune P., 1993).

Исследования ученых были направлены на поиск новых методов фототерапии, таких же эффективных как ПУВА, но менее опасных. В последнее время за рубежом стали появляться единичные работы по применению узких спектров излучения для лечения псориаза, обладающих избирательным действием на структуры кожи с менее выраженными побочными эффектами.

Появились сообщения об эффективности фототерапии с длиной волны 308 нм с использованием эксимерного лазера у больных псориазом (Василевская Е.А. и соавт., 2004; Bonis В. et al., 1997; Trehan М., Taylor C.R., 2002; Feldman SR. et al., 2002; GerberW. etal.,2003).

Имеющиеся в литературе публикации в основном посвящены изучению терапевтической эффективности данного метода на небольших группах больных без описания четкой методики проведения фототерапии эксимерным лазером. Не нашли

разрешения вопросы, связанные с отдаленными результатами лечения узкополосного 308 нм УФБ излучения. Не изучено влияние этого метода на основные гематологические показатели и состояние обменных процессов. Мы не нашли работ по изучению динамики цитокинового профиля в периферической крови. Отсутствуют работы по исследованию гистологических и иммуногистохимических изменений в процессе фототерапии 308 нм. Все это позволило аргументированно обосновать актуальность поднятой проблемы.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящего исследования явилась изучение иммунопатологических механизмов псориаза и разработка метода фототерапии УФБ лучами спектра 308 нм с использованием эксимерного лазера у больных псориазом на основании новых данных патогенеза заболевания.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

изучить терапевтическую эффективность УФБ излучения с применением 308 нм эксимерного лазера у больных псориазом и проследить за отдаленными результатами лечения;

изучить эритро- и лейкопоэз, углеводный, жировой, белковый, ферментативный обмены у больных псориазом и оценить их состояние под влиянием фототерапии 308 нм эксимерным лазером;

- изучить иммунопатологические механизмы псориаза и проанализировать
динамику показателей иммунного статуса, в том числе цитокинового статуса,
больных псориазом при фототерапии эксимерным лазером;

- изучить гистологические и иммуногистохимические изменения в коже больных псориазом при фототерапии УФБ лучами 308 нм с использованием эксимерного лазера.

Научная новизна

Настоящая работа является первым обобщающим исследованием по изучению фототерапии УФБ лучами спектра 308 нм эксимерным лазером у больных псориазом. Впервые изучена терапевтическая эффективность фототерапии УФБ

лучами спектра 308 нм на большом количестве больных псориазом (350 человек) и прослежены отдаленные результаты лечения.

Впервые для изучения патологических процессов при псориазе был использован комплекс методов исследования, включающий в себя иммунологические, гистологические, гистохимические, морфофункциональные методы.

Проведенное комплексное исследование клеточного и гуморального иммунитета и уровней сывороточных провоспалительных цитокинов с помощью корреляционного анализа показал выраженный дисбаланс их продукции, проявляющийся повышенным уровнем ФНОа, ИНФу, ИЛ 1р, ИЛ 2, ИЛ 4, ИЛ 8, фактора роста G-CSF и отличие корреляционных отношений при псориазе по сравнению со здоровыми лицами.

Впервые исследованы в динамике показатели цитокинового статуса больных и клеточного и гуморального иммунитета под влиянием фототерапии 308 нм. Полученные результаты свидетельствуют о том, что действие фототерапии эксимерным лазером не ограничивается угнетением продукции ФНОа, ИНФу, ИЛ ф, ИЛ 2, ИЛ 4, ИЛ 8, а оказывает также иммуномодулирующее влияние на клеточный и гуморальный иммунитет, восстанавливая их баланс.

Убедительно показано, что фототерапия эксимерным лазером запускает апоптоз на основании полученных данных иммуногистохимического изучения кожи по снижению экспрессии антиапоптозного белка bcl-2 лимфоцитами клеточных инфильтратов, коррелировавшего с положительной кожной динамикой. Экспрессия bcl-2 в клетках эпидермиса во всех наблюдениях была низкой и соответствовала уровню этого белка в нормальных кератиноцитах.

Фототерапия эксимерным лазером также приводила к ослаблению пролиферативной активности в эпидермисе и восстановлению зернистого и рогового слоев, о чем свидетельствовали восстановление цитотоксического звена иммунитета с нормализацией соотношения CD4/CD8 и положительная экспрессия маркера пролиферации Ki-67, которая была выявлена только в 15-20% клеток, что соответствует норме.

Практическая значимость

На основании клинических и лабораторных исследований разработан и внедрен в практическое здравоохранение патогенетически обоснованный метод фототерапии УФБ лучами спектра 308 нм с использованием эксимерного лазера, который позволил получить терапевтический эффект у 100% больных с продолжительностью клинической ремиссии псориаза от 1 года до 4 лет и значительно улучшить качество жизни больных псориазом. Особенно впечатляющими оказались результаты лечения рефрактерного бляшечного псориаза и ладонно-подошвенной формы заболевания, отличающейся выраженной резистентностью к различным методам лечения.

Проведенное исследование показало наряду с высокой терапевтической эффективностью безопасность фототерапии 308 нм, вызывающей минимальные побочные эффекты.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты внедрены в практику проведения фототерапии УФБ лучами спектра 308 нм эксимерным лазером в клинике «Гарвей Ор» при Медицинском центре Управления делами Президента РФ, Центральном научно-исследовательском институте кожных и венерических болезней, Лаборатории репаративных процессов в коже Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, а таюке в учебный процесс на кафедре кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова.

Апробация работы

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на:

Научно-практической конференции Института псориаза (Москва, октябрь 2004 г.);

Междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматологии, андрологии, акушерстве и гинекологии» (Москва, февраль 2004);

- Европейском Конгрессе дерматологов и венерологов (Флоренция, октябрь 2004);

YIII Конгрессе Европейского общества детской дерматологии (Будапешт, май 2005);

Ш Весеннем симпозиуме Европейской академии дерматологии и венерологии (София, май 2005);

- DC Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, июнь 2005);

IY Всемирном Конгрессе Интернациональной академии косметической дерматологии (Париж, июнь 2005);

Российской научно-практической конференции дерматовенерологов (Санкт-Петербург, сентябрь 2005);

Юбилейной научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней, клинической микологии с курсом дерматокосметологии ФУВ РГМУ «Новое в дерматологии, венерологии, косметологии», посвященной 100-летию Университета (Москва, октябрь 2005);

Научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и Института псориаза (Москва, декабрь 2005).

Публикации. Результаты работы изложены в 18 публикациях и методических рекомендациях для врачей.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 183 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 5-ти глав собственных результатов исследования, заключения и выводов.

Библиографический указатель включает 112 отечественных и 147 иностранных источников. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 44 рисунками.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Псориаз - одно из наиболее распространенных кожных заболеваний мультифакториальной природы, встречающееся по всему земному шару. Так, например, в Дании этим заболеванием страдает 2,9% населения, в США - 1,4%, в Китае - 0,37%, а в некоторых регионах нашей страны (Сибирь) псориаз занимает по частоте второе место, составляя 20,4% от всех дерматологических заболеваний (Милевская С.Г. и соавт., 1997).

В последнее время все чаще говорят о псориазе не как об изолированно кожном заболевании, но как о своеобразной системной «псориатической болезни» с доминирующими проявлениями на коже (Кочергин Н.Г. и соавт., 2003). Это подкрепляется данными о системных иммунных изменениях генетической природы и частом вовлечении в процесс опорно-двигательного аппарата (Burden A.D. et al., 1999).

Различают два типа псориаза: псориаз I типа связан с системой HLA антигенов (HLA-Cw6, HLA-Bw57, HLA-B13, HLA-B17) (Анищенко М.А. и соавт., 1998). Этим типом псориаза страдает 65% больных, а дебют заболевания чаще приходится на молодой возраст (18-25 лет). Псориаз П типа не связан с системой HLA антигенов и возникает в более старшем возрасте (Владимиров В.В., Меньшикова Л.В., 1998). При обычной форме псориаза наиболее часто встречаются антигены HLA-B28, при экссудативной - HLA-A3; при артропатической - HLA-B27, HLA-B35; при эритродермической - HLA-A11, HLA-Cwl, HLA-Cw6 (Златков Н.Б. и соавт., 1983; Мордовцев В.Н. и соавт., 1987; Серебряная Н.Б. и соавт., 1994; Мошкалов А.В., Имянитов Е.Н., 1995; Mallon Е. et al., 1998; Ozawa A. et al., 1998; Henseler Т., 1998).

Многими исследователями в последнее время большое внимание уделяется изучению психосоматического состояния больных псориазом. Хронический характер заболевания с частыми обострениями, клинические проявления с поражением больших участков кожных покровов вплоть до развития эритродермии, недостаточная эффективность современных методов лечения оказывают крайне негативное воздействие на качество жизни больных. Довольно часто у пациентов снижается самооценка, возникают трудности в общении не только с коллегами по работе, но и с родственниками. У больных псориазом развиваются различные комплексы

неполноценности: они не могут раздеться в общественных местах, не могут заниматься некоторыми видами спорта, порой стороняться лиц противоположного пола. Подобные вещи иногда доводят людей, страдающих псориазом, до суицидальных мыслей (Сидоров П.И., 1999; Белоусова ТА. и соавт., 2002).

В настоящее время разными авторами разработаны специальные методики оценки качества жизни больных псориазом. Среди европейских дерматологов особой популярностью пользуется дерматологический индекс качества жизни, предложенный Finlay А. (1994, 1996,1997,1998). С помощью анкеты из 10 вопросов и предложенных индексированных стандартных ответов на выбор можно математизировать оценку влияния дерматоза на различные аспекты жизни больного (Finlay A. et al., 2002). Помимо объективной оценки тяжести состояния дерматологического больного изменение индекса качества жизни в процессе проведенного лечения может быть использовано в качестве определения эффективности новых терапевтических методов.

Псориаз по мнению ученых накладывает печать «неизлечимости» болезни и резко снижает качество жизни больных. Такая негативная оценка заболевания толкает дерматологов всего мира постоянно изыскивать новые терапевтические подходы с учетом вновь открывающихся аспектов патогенеза.

Одним из основных патогенетических звеньев при псориазе являются нарушения иммунной системы, а именно - девиация цитокинового профиля по пути ТЫ-типа. При этом наряду с повышением уровня интерлейкинов 1а, 2, 6, 7, 8, интерферона-у QNFy), важную роль играет изменение фактора некроза опухоли альфа (TNFa) в сторону увеличения его уровня (Соколова Е.И., 1998; Krurger J. et аі., 1990; Ameglio F. et al., 1994; Austin L.M. et al., 1999). В то же время Mizutani Н. с соавт. (1997) считают, что синтез интерлейкина-6 (IL-6) увеличивается при псориазе незначительно.

При псориазе в эпидермисе и дермо-эпидермальном соединении находится большое количество активированных Т-лимфоцитов, экеспрессирующих рецепторы к EL-2 (ИЛ-2) и HLA-DR, провоспалительные цитокины IL-lb (ИЛ-16), TNFa (ФНОа) (Галактионов В.Г., 1998; Фредлин И.С., Назаров П.Г., 1999; Waldmann Т.А., 1993; Laub R. et al., 1995; Lemster B.H. et al., 1995).

ФНОа, рассматриваемый сейчас как основной цитокин в каскаде аутоиммунных поражений при псориазе - мощный модификатор воспалительной и иммунной реакций (Мукушева Л.И. и соавт., 1997; Никулин Н.К. и соавт. 2000; Кочергин Н.Г. и соавт., 2003). Он способен тормозить клеточную пролиферацию, дифференцировку и функции клеток почти всех типов, служит медиатором цитотоксичности. ФНОа путем активации ядерного фактора кВ, который регулирует экспрессию генов, кодирующих выработку молекул адгезии, цитокинов, включая ИЛ-8, ИЛ-6 и колониестимулирующие факторы, индуцирует синтез иммунных рецепторов. (Mizutani Н. et al., 1997) Кроме того, возможно ФНОа способствует накоплению воспалительных клеток в эпидермисе и дерме путем индукции экспрессии молекул межклеточной адгезии на эндотелиальных клетках и кератиноцитах. В результате высвобождения ФНОа повышается проницаемость капилляров и повреждается эндотелий сосудов (Ройт А и соавт., 2000; Bos J.D., De Rie М.А., 1999).

По мнению Nicoloff В.О. и соавт. (1991) при псориазе реакция запуска гиперпролиферации кератиноцитов при повреждении начинается с выброса ФНОа дендритными клетками дермы при относительной «безучастности дендритных клеток эпидермиса. Основой для построения такого возможного механизма псориатического процесса явились гистохимические исследования, позволившие выявить, как в эпидермисе, так и в дерме, повышенное содержание ФНОа, ИЛ-8, ТРФ (трансформирующего фактора роста) и молекул внутриклеточной адгезии.

Выделение ФНОа может быть вызвано в ответ на действие любого повреждающего фактора и выброса медиаторов воспаления: субстанция Р, лейкотриенов, простагландинов и гистамина из тучных клеток, либо в ответ на выход ИЛ-1 из эпидермоцитов (Иегер Л, 1990). В свою очередь, ФНО стимулирует эндотелиальные клетки к экспрессии семейства адгезивных молекул, а кератиноциты -к синтезу ИЛ-8, потенциального хемоаттрактанта для Т-лимфоцитов и нейтрофилов, что вызывает их миграцию в эпидермис по градиенту ИЛ-8 (Самцов А.В., Косинец В.Н., 1997; Lareen C.G. etal., 1989; LemsterB.H. etaL, 1995; Zheng M. etal., 1998).

Активация Т-лимфоцитов приводит к освобождению гамма-интерферона, что побуждает кератиноциты к синтезу и высвобождению хемотактического и моноцит-

активирующего фактора, которые привлекают в эпидермис моноциты крови и стимулируют их превращение в дендритные клетки. ФНОа вызывает также синтез ТРФа, а этот фактор и ИЛ-8 стимулируют кератиноциты к бесконтрольному росту, а также запускают процессы ангиогенеза в дерме (Константинов Н.В., 1995; Nicoloff B.O.etal, 1991).

Более четверти века назад уже была признана ведущая роль иммунологических нарушений, и в первую очередь, со стороны Т-клеток в иммунопатогенезе псориаза (Евстафьев В.В., Шейнкман В.Л, 2000; Белугина И.Н., 2001; Guilhou J., 2002). Сегодняэто убедительно подтверждается, к примеру, высокой эффективностью циклоспорина и других иммуносупрессивных препаратов и методов, направленных на подавление активированных Т-клеток (Самсонов В.А., 2001; Силина Л.В., 2001; КурдинаМ.И.,2002).

Изучая иммунологические механизмы псориаза, большинство исследователей указывают на нарушения Т-системы иммунитета, которые сводятся не только к количественным изменениям, но и снижению их функциональной активности (Ляпон А.О., 1985; Опарин Р.Б., 1998; Шейнкман В.Л., 1998; Bour Н. et al., 1999 ). Резкое снижение количества Т-лимфоцитов наблюдается в период обострения (Галиуллина Л.А., 1998; Barker J.N., 1998), при этом отмечается дисбаланс субпопуляций Т-лимфоцитов (Слесаренко Н.А. и соав., 1995; Криницына Ю.М., 1998; Шинаев Н.Н. и соавт., 2000) в сторону преобладания Т-хелперного звена (Ружицкая Е.А. с соав., 1981; Шарапова Г.Я. с соавт., 1993; Baker B.S. et al., 1984). Считается, что активация Т-хелперного звена - одни из важных механизмов в патогенезе псориаза, поскольку Т-хелперы стимулируют пролиферацию клеток эпидермиса за счет синтеза трансформирующего фактора роста (Nickoloff BJ. et al, 1991). Высыпания псориатических бляшек сопровождаются притоком в эпидермис Т-хелперов, некоторые из которых активированы, что оценивали по экспрессии антигена HLA-DR (PlacekW.etal., 1988; Barker J.N., 1998).

Установленное гиперактивное состояние Т-хелперной системы иммунитета при псориазе сегодня рассматривается как главный механизм, приводящий к эпидермальной пролиферации при этом заболевании с потерей дифференцировки

кератиноцитов, расширением сосудов, пролиферацией и кумуляцией нейтрофилов и Т-лимфоцитов, что и формирует клиническую картину заболевания (Krueger J.G., 2002).

Приток активированных Т-хелперов, сопровождающийся повышением числа антигенпредставляющих клеток Лангерганса и дентритных клеток, указывает, по мнению Valdimarsson Н. и соав. (1986), на клеточно-опосредованный иммунный механизм псориаза. Так как патогенез связан, как уже установлено, с активацией Т-клеток, то они могут рассматриваться при псориазе как активированные клетки памяти, специфические к коже (Barker J., 1998).

Стимуляцию Т-хелперной активности связывают также с повышением синтеза интерлейкина-2 под действием провоспалительного цитокина - интерлейкина-1 (Reusch М.К. et al., 1989). Были изучены уровни сывороточных IL-1, INFy, растворимого рецептора к IL-2, IL-7 у 28 больньгх тяжелым псориазом в двойном слепом методе. Среди изучаемых параметров наиболее достоверно увеличенными оказались уровни INFy и IL-la, однако эти повышения не находились в корреляции с активностью кожного процесса (Lutfiye С. et аі., 1997).

Повышенный синтез ИЛ-1 макрофагами и активированными кератиноцитами при псориазе индуцирует Т-клетки к продукции ИЛ-2 и экспрессии рецепторов к ИЛ-2 (Никулин Н.К. и соавт., 2000). Интерлейкин-2 является мощным стимулятором пролиферации Т-клеток, увеличения цитотоксичности Т-лимфоцитов, естественных киллеров и дифференцировочным фактором для В-клеток (Taniguchi Т., 1992; Trefeer U.etal, 1993).

Кроме того, в прогрессирующей стадии псориаза увеличивается содержание иммунных комплексов в крови вследствие нарушения их деградации и элиминации из организма. При значительном повышении концентрации иммунных комплексов в крови они откладываются в коже, почках, печени и других органах, что ведет к дальнейшему прогрессированию патологического процесса и многообразным клиническим проявлениям (Король В.Н. и соавт., 1996).

Имеются сведения, что при псориазе наблюдается повышение уровня всех 3 классов иммуноглобулинов при незначительном количественном и качественном

изменении В-лимфоцитов (Короткий Н.Г., Петрунин Д.Д., 1987). Другие авторы отмечают увеличение концентрации IgA и IgG при нормальном содержании IgM (Coltoiu A.I. et al., 1978). В то же время приводятся данные о том, что у больных псориазом по сравнению со здоровыми лицами существенной разницы между содержанием иммунных глобулинов не выявлено (Bedi T.R. et al., 1978).

В настоящее время одними из главных патогенетических механизмов при псориазе являются нарушения процессов пролиферации (Довжанский СИ., 1980; Лушников Е.Ф., Загребин В.М., 1987) и апоптоза, регулирующих клеточный гомеостаз (Зеленина Н.В. и соавт., 1996; Цыган В.Н. и соавт., 1996; Thompson СВ., 1995). Шилов В.Н. и Сергиенко В.И. (1998) считают, что морфологическая суть псориаза заключена в нарушении (ускорении) деления клеток эпидермиса и это заболевание следует рассматривать как проявление гиперпластического потенциала кожи. Вместе с тем, Шилов В.Н. (2001) в своей монографии отводит большое место в патогенезе псориаза процессу апоптоза.

Апоптоз - один из механизмов удаления аутореактивных клонов лимфоцитов, образовавшихся в результате антигенной стимуляции в ходе псориатического процесса. По мнению Nunez G. и соавт. (1991), высокая экспрессия гена bcl-2 блокирует апоптозную гибель аутореактивных В-клеток памяти и способствует их выживанию и развитию заболевания.

При исследовании генов bcl-2 и р53 у больных псориазом отмечается высокая bcl-2 позитивность, а при проведении иммуноокрашивания в ядрах кератиноцитов выявляется высокое содержание мутагенного белка - протеина р53. Значительное влияние на клеточный гомеостаз и регулирование клеточного апоптоза оказывают иммунологические процессы в коже, так как кожа является иммунным органом (Wrone-Smith Т. et al., 1995).

Изучение белков индукторов и ингибиторов апоптоза клеток эпидермиса выявило, что нормальные кератиноциты (in vitro) характеризуются низким уровнем апоптотических рецепторов Fas и антиапоптотического белка bcl-x (Wrone-Smith Т. et al., 1995).

Гистоиммунохимические исследования биопсийного материала кожи при псориазе выявили высокий уровень Fas и bcl-x белков. С помощью иммуноблотинга была выявлена антиапоптическая форма bcl-xl белка при псориазе (Wrone-Smith Т. et al., 1997). С экспрессией апоптического рецептора при псориазе и ростом антиапоптического белка авторы связывают нарушения программы апоптоза при этом заболевании.

Рассматривая псориаз как системное заболевание, определенный интерес вызывает изучение периферической крови у больных при этом заболевании. Зуев А.В. (2003) отмечает, что периферическая кровь при псориазе изменяется мало, однако у части больных происходит умеренное понижение числа эритроцитов, ускоряется СОЭ. В то же время Скрипкин Ю.К. (1995) наблюдал лейкопению, а также наклонность к моноцитозу. Владимиров В.В. (1985) выявил лейкоцитоз и ускоренную СОЭ только у больных псориатической эритродермией. Кроме того, в своей диссертационной работе автор отметил у всех наблюдаемых больных статистически достоверное увеличение объемного соотношения форменных элементов крови и плазмы, увеличение среднего объема эритроцита и среднего содержания гемоглобина в эритроците.

Данные литературы свидетельствуют о том, что в патогенезе псориаза определенную роль могут играть нарушения белкового, жирового, углеводного и ферментного обменов (Menter А., 1998). Достаточно часто у больных экссудативным псориазом отмечаются нарушения углеводного обмена. Как правило, выявляются снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия и повышение уровня глюкозы в коже. Вместе с тем, Владимиров В.В. (1985) не выявил никаких отклонений в этих показателях у больных псориазом, в том числе экссудативной формой.

Нарушениям липидного обмена многие авторы отводят очень серьезное место. Фортинская Е.С. с соавт. (1996) отметили частое наличие высокого содержания холестерина в крови (выше нормы на 10 - 15%) у больных псориазом. Бутов Ю.С. с соавт. (1999) выявили повышенное содержание триглицеридов и фосфолипидов в крови у каждого пятого больного. Имеется сообщение о важной роли эссенциальных жирных кислот в патогенезе псориаза (Gniadecki R., 1998). Автор показал, что

снижение полиненасыщенных жирных кислот приводит к дестабилизации ДНК эпидермиса и развитию гипрепролиферации эпидермальных клеток.

При изучении белкового обмена были получены противоречивые результаты. По данным одних авторов концентрация общего белка и его фракций в плазме крови остаются неизмененными, по другим - отмечается диспротеинемия за счет увеличения а-, Р", у-глобулинов, в то время как количество альбуминов снижается (Юсеф А.А., 1993; Peters В.Р. et al., 2000).

Исследование количественного спектра аминокислот при псориазе выявило достоверное снижение содержания лизина, триптофана, метионина, Валина, лейцина, изолейцина и повышение уровня гистамина, аспарагиновой кислоты и серина только у больных с тяжелыми формами псориаза, протекающих на фоне висцеропатий (Милевская С.Г. и соавт., 1997).

Лечение псориаза до сих пор остается актуальной и сложной задачей (Скрипкин Ю.К., Чистякова И.А., 1993; Машков О.А., Шарапова ГЛ., 1995; Мордовцев В.Н., Рассказова НИ., 1996, Туманян А.Г. и соавт., 1998; Кривошеев Б.Н. и соавт., 1998; Русак Ю.Э. и соавт., 1999, Зуев'А.В., 2003; Federman D.G., Froelich C.W., 1999; Ashcroft D.M.etal.,2000).

В последние годы эффективное лечение этого заболевания связано прежде всего с применением лекарственных средств, утнетающих иммунитет - иммуносупрессоров (Abu-Elmagd К et al, 1991; Creaven P.J., Stoll H.L., 1991; Prinz J. et al., 1991; Lotti T.M. et al., 2002). Иммуносупрессоры позволяют с разной степенью специфичности затормозить развитие каскада цитокинового взаимодействия при аутоиммунном ответе (Кочергин Н.Г., 1992; Кубанова А.А. и соав., 2000; Дмитренко К.В., 2002; KemenyL.etaL, 1994).

Метотрексат, циклоспорин, системные ретиноиды и глюкокортикоиды, инфликсимаб - каждая из этих групп препаратов при всей своей эффективности имеет ряд серьезных побочных эффектов (Молочков В.А. и соав., 1998, Хобейш М.М. и соавт., 1998; Криницына Ю.М., 1998; Курдина М.И., 2003; Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М., 2004; BofTa M.J., Chalmers R.J., 1996; Kremer J.M., 1996; Cuellar M.L., Espinoza L.R., 1997; Mahendran R., Grech C, 1998; Lim H.W. et al., 1999). Острая и хроническая

недостаточность, афазия, парезы, развитие синдрома Кушинга, алопеция, остеопороз, вторичная инфекция, туберкулез, сепсис, листериоз, риск развития опухолей и т.д.

Давно известно, что при псориазе отмечается тенденция к улучшению в летнее время и ухудшению зимой. Причиной благотворного влияния солнца является ультрафиолет, который составляет часть спектра солнечного излучения, достигающего поверхность земли наряду с видимым светом и инфракрасными лучами.

В 1923 году доктор Harry Anderson из Медицинского института Стэндфордского Университета сообщил о положительном влиянии ультрафиолетового излучения при лечении псориаза.

В лечении кожных заболеваний используются УФА и УФБ спектры ультрафиолетового излучения. Существует несколько видов фототерапии кожных болезней, в том числе псориаза:

-фотохимиотерапия (ПУВА) - сочетанное применение длинноволнового ультрафиолетового облучения (УФА) с фотосенсибилизаторами; -селективная фототерапия (СФТ) - комбинация средневолнового излучения на длине волн 295-330 нм с длинноволновым ультрафиолетовым облучением; -узковолновая УФБ-фототерапия с максимумом эмиссии на длине волны 311 нм.

Проникающая способность того или иного вида излучения через кожу человека зависит от длины волны, что важно при назначении лечения кожных заболеваний, когда патологический процесс локализуется в различных слоях кожи. Так, например, средневолновые лучи (УФБ) проникают через роговой слой и достигают шиповатого слоя эпидермиса, длинноволновые лучи (УФА) - сосочкового и сетчатого слоев дермы, инфракрасные лучи, проходя через эпидермис и дерму, достигают подкожно-жировой слой клетчатки (Владимиров Ю.А. и соав., 1989; Рощупкин Д.И., Мурина М.А., 1993).

Фотоиммунологический эффект обусловлен глубиной проникновения ультрафиолетовых лучей. УФБ-лучи воздействуют в основном на эпидермальные кератиноциты и клетки Лангерганса; УФА-лучи проникают в более глубокие слои кожи и оказывают действие на дермальные фибробласты, дендритические клетки,

эндотелиоциты и клетки воспалительного инфильтрата (Т-лимфоциты, тучные клетки, гранулоциты) (Владимиров В.В., 2003).

УФ-лучи оказывают влияние на продукцию медиаторов воспаления (цитокинов), обладающих противоспалительным и иммуносупрессивным действием, экспрессию молекул на клеточной поверхности и индукцию апоптоза клеток, вовлеченных в патогенез заболевания (Guckian М. et al., 1995).

Наиболее эффективным методом признана фотохимиотерапия. Концепция ПУВА-терапии существует уже более 3 тысяч лет. Еще в Древнем Египте для лечения кожных болезней, в основном витилиго, применялся отвар плодов лекарственных растений (Ammi majus, Psoralea corylifolia), который вызывает повышенную чувствительность к солнечному свету.

Механизм действия ПУВА окончательно не выяснен. Основное значение придается взаимодействию активированного фотосенсибилизатора с ДНК псориатических клеток, в результате образуются монофункциональные связи с пиримидиновыми основаниями, а затем и бифункциональные связи и перекрестные сшивки между цепями ДНК, что приводит к торможению клеточной пролиферации за счет временного подавления синтеза нуклеиновых кислот и белка (Baden HP., Pearlman С, 1964; Dall'Acqua F. et al, 1971; Ben-Hur E, Elkind M.M, 1973; Antonello C.etal, 1980).

Впечатляющие результаты с применением ПУВА получены не только при лечении псориаза (Каламкарян А.А. и соавт, 1979; Бабаянц Р.С. и соавт, 1980; Шахтмейстер ИЛ. и соавт, 1982; Машкиллейсон А.Л. и соав, 1983; Владимиров В.В, 1985; Скрипкин Ю.К, Чистякова ИЛ, 1993; Gupta А.К, Anderson T.F, 1987; Ashcroft D.M. et al, 2000), но и атопического дерматита, красного плоского лишая, витилиго, почесухи, лимфом кожи, парапсориаза, ихтиоза, бляшечной склеродермии, облысения, мастоцитоза, лимфоматоидного папулеза и даже фотодерматозов (Ашмарин ЮЛ. и соавт, 1983; Довжанский СИ, Шерстнева В.Н, 1983; Комов О.П. и соавт, 1985; Захарова О.Ю, 1986; Фицпатрик Т. и соавт, 1999; Волнухин В.А, 2004; Олисова О.Ю. и соавт, 2004) .

Эффективность лечения значительно возрастает при сочетании ПУВА-терапии с другими методами лечения, в частности, с синтетическими производными витамина А (синтетические ретиноиды) - тигазоном и неотигазоном (Ре-ПУВА). При Ре-ПУВА удается повысить эффективность лечения тяжелых форм псориаза, при¹ этом уменьшить число сеансов облучения и суммарную дозу ультрафиолетовых лучей (Шахтмейстер И.Я. и соавт., 1983; Бульвахтер Л.А., 1998; Владимиров В.В., Меньшикова Л.В., 1998; Кубанова А.А. и соавт., 2000; FritschP.O. et al, 1978).

ПУВА-терапия также применяется с цитостатиками (метотрексатом) (Заерко В.В., 1994), антиоксидантами (Потапенко А.Я., 1998). У больных с распространенными и тяжелыми формами псориаза предлагают сочетание ФХТ и гипербарической оксигенации (Романенко В.Н. и соавт., 1994), а недавно появились работы об успепшом лечении тяжелых форм псориаза методом фотохимиотерапии с сочетании с циклоспорином А и плазмаферезом (Смирнова Л.М., 2003). Оправдало себя применение ПУВА с различными местными препаратами для усиления эффективности (Машкиллейсон А.Л. и соавт., 1993; Владимиров В.В. и соавт., 1999).

С момента начала использования ПУВА-терапии в дерматологии в литературе публиковались сведения о высокой эффективности данного метода, простоте и удобстве его применения. Однако наряду с описанием достоинств ПУВА стали появляться работы и о побочных явлениях, возникающих в результате применения данного метода лечения.

По времени возникновения все побочные эффекты условно делят на ранние и отдаленные. Среди ранних осложнений фотохимиотерапии в основном встречаются побочные явления диспепсического характера и фототоксические реакции. Диспепсические нарушения (тошнота, рвота, боли в правом подреберье и эпигастрии, потеря массы тела, сухость во рту) возникают по данным разных авторов в 10 - 18% наблюдениях как реакция на прием псораленов (Бабаянц Р.С. и соавт., 1983; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1984; Русак Ю.Э. и соавт., 1986; Сиддикви А.Х., Кормане Р.Х., 1983; Bond С.А. etal., 1981).

Фототоксические реакции в виде фотодерматита от эритемы до пузырей и кожного зуда развиваются в 1 - 22% случаев при неправильном подборе

индивидуальной дозы и экспозиции ультрафиолетового облучения, а также, когда не учитывается тип кожи. (Владимиров В.В., 1983; Аковбян В.А., 1989; Бухвальтер Л.А., Быковская Е.А., 1998).

Иногда наблюдаются такие побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы как головная боль, головокружение, слабость и тахикардия (Машкиллейсон А.Л. и соавт., 1983).

Ранние осложнения возникают непосредственно в ходе ПУВА-терапии, поэтому, как правило, они хорошо известны и обычно легко устраняются путем коррекции лечения. В большей степени дерматологов, занимающихся лечением ПУВА, интересует проблема потенциальных отдаленных эффектов, так как их риск развития все еще не достаточно определен.

К возможным отдаленным побочным эффектам принято относить лучевое поражение глаз, катаракту (Lerman S, Koch H.R., 1981; Hammershoy О., Jessen F., 1982; Glew W. В., 1984; Woo T.Y. et al, 1985; Abdullah A.N, Keczkes K, 1989), дегенеративные изменения кожи от воздействия ультрафиолетовых лучей в виде дерматогелиоза, сопровождающегося развитием морщин, атрофии, гипер- и гипопигментированных пятен, телеангиэктазий, актинического кератоза (Скрипкин Ю.К. и соавт, 1983; Олисова О.Ю. и соавт, 2004; Kanerva L. et ak, 1981; Harrist T.J. et al, 1984; Beme B. et al, 1984; Hazen B. et al, 1985; Wolff K, 1990), а также повышение риска канцерогенеза (Хапилова В.И. и соавт, 1990; Молочков В.А, Кунцевич Ж.С., 2003; Stern R.S, 1990,1992; Weinstock M.F et al, 1995; ParkH.S. et al, 2003).

Наиболее дискутабельным является вопрос о возможном канцерогенном действии ПУВА-терапии. Встречаемые в зарубежной литературе данные неоднозначны, и мнения исследователей по этому поводу расходятся.

Одни авторы считают, что канцерогенный риск есть, приводя в качестве доказательства увеличение числа пациентов с раком кожи, получавшим лечение методом ПУВА по сравнению с общей популяцией (Хапилова В.И. и соавт, 1990; Stern R.S, Lange RJ, 1988; Lindelof В. et al, 1991; Lever L.R, Fair P.M., 1994). Эти авторы полагают, что при применении ПУВА значительно увеличивается риск развития плоскоклеточных карцином и базалиом кожи. У мужчин особенно частой

локализацией является область гениталий. В их сообщениях говорится о дозозависимом увеличении заболеваемости вышеперечисленными опухолями среди пациентов, леченных ПУВА. По данным 6-летнего изучения 1380 пациентов, получавших ПУВА-терапию по поводу псориаза, риск развития плоскоклеточной карциномы в 12,8 раз выше у пациентов, подвергшихся воздействию высоких доз УФА по сравнению с пациентами, получившими низкие дозы (Stern R.S. et al., 1984).

Другим исследователям не удалось установить четкую связь между экспозицией ПУВА и развитием опухолей. Сторонники этой точки зрения утверждают, что риск развития, в частности, плоскоклеточной карциномы сводится к минимуму при внимательном отборе пациентов, ограничении общей дозы и частоты облучения или комбинируя ПУВА с другими методами (Олисова О.Ю. и соавт., 1993; Владимиров В.В. и соав., 2004; Roenigk Н.Н., Саго W.A., 1981; Gupta А.К., Anderson T.F., 1987; Harnes D.K., Thune P., 1993).

Lassus A., Reunala T.(1981), Henseler Т., Christophers E. (1987), Torinuki W., Tagami H. (1988), Lever L.R., Farr P.M.(1994), Gritiyarangsan P., Sindhavananda J. (1995) считают, что фотохимиотерапия не обладает самостоятельным канцерогенным эффектом, Появление рака кожи у больных, получавших ПУВА, они объясняют наличием в анамнезе у пациентов одного или нескольких факторов, которые могли спровоцировать появление опухолей (лечение трехвалентным мышьяком, ионизирующим облучением, цитостатиками, дегтем).

Momtaz К., Fitzpatrick Т.В. (1998) пишут, что фактическим риском применения ПУВА в их наблюдениях явилось только развитие плоскоклеточной карциномы, однако этот риск был небольшим за двумя исключениями: предшествующее лечение неорганическим трехвалентным мышьяком и пациенты с упорным течением псориаза, которые нуждались в постоянном лечении на протяжении многих лет высокими дозами УФА.

Таким образом, исследователи до сих пор не пришли к общему мнению: ПУВА может выступать как независимый канцероген (в таком случае, какую кумулятивную дозу ультрафиолетового излучения можно считать канцерогенной) или вьшолняет всего лишь роль индуктора при уже начавшемся процессе канцерогенеза.

Использование энергетически более мощного УФ-излучения спектра В позволяет без применения фотосенсибилизаторов добиться высокой клинической эффективности в лечении псориаза (Шарапова Г.Я. и соавт., 1993) и других дерматозов (Пропгутинская Д.В. с соавт., 2004)

Селективная фототерапия применяется в основном при лечении вульгарного и экссудативного псориаза с не очень инфильтрированными высыпаниями, причем прогрессирующая стадия не является противопоказанием для проведения процедур (Новиков А.И. и соавт., 1996) . При СФТ нет необходимости приема фотосенсибилизатора, который вызывает нежелательные диспепсические расстройства, однако по эффективности селективная фототерапия уступает ПУВА.

Научные работы последних лет показали, что узкополосная фототерапия УФБ-лучами спектра 311 нм обладает более высокой терапевтической эффективностью при минимальной эритемности и сопоставима по результатам лечения с ПУВА-терапией (Van Weelden Н. et ah, 1990; Green С. et al., 1992; Storbeck K. et al., 1993; WainwrightNJ. et al., 1998; Walters LB. et al., 1999; Gupta G. et al., 1999; Gordon P. M. et al., 1999). В 1981 году Parrish J.A., Jaenicke K.F. сообщили, что наиболее эффективные для фототерапии псориаза длины волн ультрафиолетового диапазона лежат в области от 300 до 313 нм. Wrone-Smith Т., Nickoloff В.J (1996) определили, что узкополосное УФБ излучение больше способствует апоптозу Т-клеток, чем широкополосная СФТ. К сожалению, этот метод лечения из-за недостаточной оснащенности кабинами с таким спектром в нашей стране распространен не очень широко, а именно он в скором времени по прогнозам дерматологов заменит селективную фототерапию, т.к. по скорости достижения ремиссии и стойкости достигнутого эффекта превосходит таковую.

Тем не менее, как и при любом методе светолечения селективная фототерапия и фототерапия со спектром 311 нм также может вызвать побочные явления в виде фототоксической эритемы, кожного зуда, сухости кожных покровов. Кроме того, в последующем возможно развитие актинических повреждений и стойких пигментационных изменений кожи. Наконец, нельзя не считаться с мнением, что светолечение может повышать риск возникновения злокачественных заболеваний

кожи, хотя увеличение случаев хромосомных аббераций доказано только в опытах (Carter D.M.etal., 1976).

Все вышеизложенное заставляет ученых разных специальностей искать новые эффективные и безопасные методы лечения. Благодаря развитию технологий в последние годы наряду с указанными методами появился принципиально новый вид светотерапии - использование излучения эксимерного ХеС1 лазера с длиной волны 308 нм, который обеспечивает возможность воздействовать на патологически измененную пролиферацию кератиноцитов сфокусировано, исключая потенциально вредное облучение здоровой кожи.

Эксимерный лазер работает в ультрафиолетовом режиме и генерирует монохроматическое излучение определенной длины волны. Его еще называют УФБ-эксимерным лазером, так как вырабатываемое им излучение относится к средневолновым лучам спектра В. В качестве источника энергии эксимерные лазеры используют газовую смесь, которая состоит из благородного газа и галогена. В результате взаимодействия последних образуются двухатомные возбужденные молекулы (димеры, эксимеры), имеющие очень короткое время жизни, и при распаде таких молекул вьщеляется свободная энергия в виде УФ-фотонов. В зависимости от состава газовой смеси и, как следствие, от того какие молекулы будут распадаться, образуется излучение с различной длиной волны. Известны 193 нм аргон-флюоридные, 248 нм криптон-флюоридные, 351 нм ксенон-флюоридные, 308 нм ксенон-хлоридные установки эксимерных лазеров. В дальнейшем образующаяся энергия лазера передается по оптоволоконному кабелю и выходит на его конце в виде сжатого пучка лазерного света (Gerber W. et al., 2003; Spencer J.M., Hadi S.M., 2004).

Эксимерные лазеры нашли широкое применение в медицине, не только в дерматологии, но и в кардиологии, офтальмологии и ортопедии. Что касается дерматологии, то в этой области наибольший интерес представляет эксимерный ХеС1 лазер. Данный вид УФБ-эксимерного лазера генерирует излучение с длиной волны 308 нм и рассматривается как новый метод фототерапии. Принципиальным отличием эксимерного ХеС1 лазера от других видов УФ-терапии является локальное действие высокого потока энергии излучения исключительно на область воздействия, в

частности на очаг поражения (такое прицельное действие становится возможным благодаря наличию специальных насадок, расположенных на конце кабеля). При этом соседние участки видимо здоровой кожи не подвергаются воздействию излучения. С одной стороны в результате локального действия лазерного излучения снижается кумулятивная доза облучения на весь организм; она становится существенно меньше по сравнению с традиционными видами фототерапии и в связи с этим значительно снижается риск возникновения побочных явлений, прежде всего риск развития злокачественных новообразований. С другой стороны появляется возможность более интенсивного воздействовать на область поражения, что способствует более быстрому достижению клинического эффекта.

Наибольший опыт использования эксимерного ХеС1 лазера накоплен при лечении псориаза. В связи с тем, что длина волны излучения эксимерного лазера близка к длине лучей узкого спектра 311 нм, то в первое время эксимерный свет рассматривался как разновидность узковолновой УФБ-терапии. Недавно в США эксимерый ХеС1 лазер без дополнительных доказательств его эффективности был разрешен FDA (Food and Drug Administration) к самостоятельному применению при лечении псориаза легкой и средней степени тяжести.

Первоначально считалось, что оптимальным показанием для лечения эксимерным светом являются ограниченные формы псориаза, при которых площадь поражения кожного покрова составляет менее 10 % от всей поверхности тела. Таким пациентам, как правило, не целесообразно проводить ПУВА-терапию, за исключением ладонно-подошвенного псориаза с применением локальных установок, из-за возможного получения высокой общей дозы облучения всего кожного покрова и развития ближайших и отдаленных побочных осложнений. Кроме того, лечение эксимерным лазером показано больным локализованными формами псориазом при неэффективности местной терапии тремя и более препаратами: кортикостероидными мазями, препаратами витамина D3 (кальципотриолом), антралином, дегтем, салициловой кислотой - в течение 3-х месяцев. Выбор пациентов с ограниченными формами псориаза объясняется также и техническими характеристиками лазера, в

частности, размер пятна облучения не превышает 2-,3,5 см², поэтому данный метод становится неудобным для обработки больших очагов.

Однако в последнее время появились новые установки ХеС1 эксимерного
лазера («XTRAC», США), оборудованные программным обеспечением,

позволяющим врачу обрабатывать не только единичные бляшки, но и большие пораженные поверхности. Компьютерные программы, обеспечивающие работу в трех режимах и разных скоростях, гарантируют равномерность распределения энергии без пропусков, четко дозируя суммарную энергию на каждом участке.

Первое сообщение об эффективности ксенон-хлоридного (ХеС1) эксимерного лазера для лечения псориаза принадлежит Bonis В. с соавт. (1997). В своем исследовании они использовали методику постепенного увеличения дозы облучения, как и при традиционных методах фототерапии. По данным авторов, для полного очищения от псориатических бляшек требовалось от 7 до 11 сеансов, а суммарная доза была в 6 раз меньше при применении ХеС1 эксимерного лазера, чем при УФБ-терапии. Они определили 308 нм лазер как «суперузкополосный» источник УФБ излучения.

Однако, несмотря на продемонстрированный хороший результат лечения, в сообщении ничего не было сказано об определении минимальной эритемной дозы (МЭД) облучения и не был предложены оптимальные дозы облучения для каждого пациента. Поэтому последующие работы по изучению эффективности и безопасности излучения эксимерного ХеС1 лазера старались решить этот вопрос и уже включали в себя определение МЭД.

В большинстве проведенных исследований лечению подвергались больные вульгарным псориазом, представленным единичными бляшками, средней и легкой степени тяжести. Начальная доза облучения определялась на основании МЭД, за которую принималась та минимальная доза облучения, при которой появляющаяся эритема сохранялась в течение 24 часов. Последующие назначаемые дозы зависели от ответа кожного процесса на проводимую терапию. Схема лечения заключалась в двух-или трехразовом облучении в неделю.

Методики разных авторов несколько отличались друг от друга, но часто для лечения отбиралось от 3 до 6 бляшек, на которые воздействовали эксимерным лазером. В качестве контрольной группы служили необработанные бляшки. Основной курс терапии в разных исследованиях составлял от 6 до 15 процедур. Согласно результатам некоторых работ, для достижения регресса кожных высыпаний не менее чем на 75% требовалось в среднем около 8-10 процедур, что значительно меньше, чем при селективной фототерапии (Spann СТ. et al, 2001; Feldman S.R. et al., 2002; Novak Z. et al., 2002; Gerber W. et al., 2003). Кумулятивная доза в результате составила от 6,1 до 11,25±4,21 Дж/см².

В 2001 году Trehan М. и Taylor C.R. сообщили о лечении 16 больных, получивших высокую одноразовую дозу 308 нм излучения на область бляшек (8 и 16 МЭД), при этом значительное улучшение (PASI 75) было отмечено у 11 из 16 пациентов в течение первого месяца после лечения, а у остальных - полное очищение кожного покрова от псориатических высыпаний через 4 месяца. Авторами отмечено, что более толстые бляшки меньше поддаются режиму разовой высокой дозы излучения, что привело в последующем к соответствующему изучению плотности бляшек (Taneja A. et al., 2003).

Taneja А. и соавт. (2003) сообщили о лечении 14 больных (44 облученных очага), бляшки которых не поддавались другим методам лечения (селективная фототерапия, общее и местное лечение различными средствами). Исследование было основано на определении дозы лазерного излучения в зависимости от толщины бляшки. В сравнении с контрольными (необработанными бляшками), бляшки, подвергшиеся облучению заметно регрессировали в среднем после 10 процедур (от 4 до 14). Индекс PASI составил 81%. Кроме того, после 6 месяцев лечения сохранялась стойкая ремиссия, свойственная этому лечению.

В декабре 2003 года Gerber W. и соавт. доложили о развернутом исследовании 142 больных псориазом, в котором 102 пациента получили лечение по стандартной методике, основанной на определении МЭД для непораженной кожи. Остальные пациенты лечились по методике, использующей измерение толщины бляшек, аналогично исследованию Taneja А. с соавторами. С использованием стандартной

методики 85% больных получили полное очищение в среднем после 10,8 процедур. По второй методике 84% достигли клинического излечения в среднем после 7,1 процедуры.

Asawanonda Р. с соавт. (2000) и Kollner К. с соавт. (2005) в своих исследованиях показали также, лечение высокими разовыми дозами является более эффективным по сравнению с излучением низкими и средними дозами. В этом случае клиническое улучшение наступает при меньшем количестве процедур, а сроки ремиссии удлиняются.

Trehan М. и Taylor C.R. (2002) продолжили свое исследование режима однократной высокой дозы на пораженные участки кожи при псориазе с постепенным увеличением дозы. Они сообщили о контролируемом «слепом» клиническом исследовании 15 пациентов. У всех пациентов индекс PASI достиг 95 после (в среднем) 10,6 процедур. Улучшение значения PASI в последующее время после лечения было статистически значимым (р<0,01). Контрольные бляшки не показали изменений ни в процессе проведения процедур, ни в последующий период.

Очень впечатляющим оказался результат лечения эксимерным лазером рефрактерного псориаза волосистой части головы у 13 больных. Начальные дозы были определены на основании МЭД, а затем они увеличивались до 20% от первоначальной. Курс лечения по схеме двухразового облучения в неделю составил 15 недель. В конце лечения разница в баллах PASI между лечеными и контрольными участками (вторая половина одного и того же пациента) составила 4 (р<0,001) (Taylor C.R.etal.,2004).

Mafong Е.А. с соавт. (2002) описали интересный случай лечения эксимерным XeCl лазером 26-летней женщины, страдающей инверсным псориазом (кожный процесс локализовался в аксилярных, паховой и затылочной областях). При дозе облучения 2 МЭД (300 мДж) и двухкратном облучении в неделю отмечался 90% регресс высыпаний через 3 недели от начала терапии.

Gerber W. и соавт. (2003) установили, что эксимерный лазер очень эффективен для лечения толстых шелушащихся бляшек на коленях и локтях, которые обычно не поддаются другим традиционным методам.

Обнадеживающие результаты были получены при лечении ладонно-подошвенного псориаза, трудно поддающегося лечению. В течение 10 недель проводилось лечение 11 пациентам, у которых по окончании наступило улучшение, варьирующее от 75 до 100%. При изучении отсроченных результатов через 16 недель у всех пациентов сохранялась ремиссия (Campolmi P. et al., 2001).

Pahlajani N. и соавт. (2005) применили эксимерный ХеС1 лазер в лечении псориаза у детей (средний возраст 11 лет). При этом результаты эффективности и безопасности лечения соответствовали результатам, полученным у взрослых пациентов.

Fikle Т и Pizingar К. (2003) при изучении Индекса Тяжести Псориаза (PSI) отметили, что применение 308 нм эксимерного лазера для лечения бляшечного псориаза у 28 больных привело к снижению PSI на 67% у 72% пациентов и у 90% больных индекс снизился на 50%.

Недавно появились работы по комбинированному применению эксимерного 308 нм лазера и ПУВА-терапии в лечении тяжелых форм псориаза (Trott J. et al., 2004). В качестве базового метода лечения использовалась ПУВА-терапия, которая была дополнена несколькими процедурами лазерного облучения. По сравнению с контрольной группой, в которой пациенты получали только ПУВА, в основной группе наблюдался больший процент клинического излечения, а также более быстрое наступление терапевтического эффекта. Так в основной группе полный регресс высыпаний отмечался в 63,6% наблюдений, в контрольной - 57,3%, частичный регресс высыпаний в основной группе составил 28%, в контрольной -23%, отсутствие изменений в результате лечения в основной группе имел место в 8,4% случаев, в контрольной - в 9,7%). Средняя продолжительность лечения в основной группе составила 4,2 недели, в контрольной - 6,5 недель. Важным моментом оказалось то, что в результате комбинированного применения ПУВА и эксимерного лазера было достигнуто снижение общей дозы облучения на 57% по сравнению с монотерапией ПУВА (средняя кумулятивная доза УФА в основной группе составила 22,9±5,8 Дж/см² в сочетании с 3,8±1,9 сеансами лазеротерапии с

дозой 4070±3293 мДж, в контрольной группе средняя кумулятивная доза УФА была 53,2±26₅3 Дж/см².

В нашей стране имеются лишь единичные сообщения о применении эксимерного лазера для лечения псориаза. Василевская Е.А с соавт. (2004) провели лечение 15 больным псориаза с помощью 308 нм эксимерного ХеС1 лазера УЛ-01/248 «Мария» со следующими техническими характеристиками: максимальная энергия в импульсе - 7 мДж., рабочая частота - 100 Гц, максимальная мощность - 0,6 Вт, длительность импульса - 7 не, диаметр светового пятна - 3 см. Всем больным определяли МЭД. В результате 5-недельного лечения у всех пациентов достигнуто улучшение (редуцирование бляшек, ослабление шелушения, уменьшение эритемы, выравнивание рельефа кожи, уменьшение папулезных и пустулезных элементов). Авторы делают выводы, что при высокой интенсивности облучения (8 и 16 МЭД) результаты были значительно лучше, чем при средней и низкой (0,5 0 4 МЭД). Кроме того, при одинаковой дозе облучения высыпания, расположенные на гладкой коже, регрессировали быстрее, чем локализованные в области суставов.

В этой же работе с помощью аппарата «Visiocan VC 98» проводилось изучение морфофункционального состояния кожи у больных псориазом до и после лечения эксимерным лазером, для чего оценивали основные параметры состояния эпидермиса: салоотделение, степень десквамации, гладкость рогового слоя.

Итак, клинические исследования по изучению 308 нм эксимерного лазера для лечения псориаза, проведенные на достаточном количестве пациентов разными авторами, свидетельствуют о хорошей эффективности данного метода лечения.

В ноябре 2003 года Американская Академия Дерматологии опубликовала «Согласованное мнение AAD по лечению псориаза». Этот отчет показывает, что при форме заболевания, связанной с ограниченной областью поражения можно рекомендовать фототерапию при безуспешном местном лечении (Callen J.P et al., 2003).

В апреле 2004 года Американская Академия Дерматологии опубликовала Периодический обзор по псориазу. Авторы обстоятельно проанализировали статьи по псориазу за последние 10 лет и сообщили свои комментарии относительно знаний по

эпидемиологии, патогенезу, клиническим проявлениям, педиатрическим предложениям, терапии, психо-социальным факторам и стоимости лечения псориаза. В этом обзоре сообщается о 308 нм эксимерном лазере как о безопасном и эффективном терапевтическом методе, способном приводить к клиническому излечению бляшечного псориаза после немногочисленных процедур при снижении общей дозы облучения в сравнении с обычной фототерапией и позволяющем воздействовать прицельно на пораженные участки без облучения здоровой кожи. По доступным данным длительность ремиссии после лечения 308 нм эксимерным лазером имеет очевидные преимущества по сравнению с местными или системными методами лечения. (Коо J. et al., 2004).

Проведенный опрос пациентов, получавших лечение эксимерным ХеС1 лазером, выявил удовлетворенность проведенной терапией. По данным Rodewald E.J. и соавт. (2002) 53% респондентов остались полностью довольными результатами лечения, 63% думали о необходимости продолжения лечения, включая поддерживающую терапию, 25% опрошенных пациентов заявили, что данный вид терапии лучше, чем любые другие методы лечения, от которых они уже устали.

Годом раньше Rodewald E.J. с соавт. (2001) сообщили об анализе опубликованных исследований, обобщающих результаты местной терапии, фототерапии и комплексной терапии в сравнении с опубликованными результатами лечения эксимерным лазером. В их работе отмечается, что 308 нм лазерные процедуры при лечении псориаза более эффективны, чем плацебо и по эффективности превосходят все другие стандартные методы лечения псориаза. А Коо J. и Lebwohl М. (1999) отметили, что достигнутая ремиссия в процессе лечения эксимерным лазером более длительная, чем при других методах лечения.

Так, Kemeny L. и Bonis В. (2001) показали у 8 пациентов псориазом из 10 отсутствие симптомов болезни в течение 2 лет после проведенного лечения эксимерным лазером.

Как правило, в большинстве представленных работ отмечалась хорошая переносимость терапии эксимерным ХеС1 лазером. Побочные явления либо не возникали вовсе, либо имели кратковременный нестойкий эффект и самостоятельно

разрешались при отмене излучения на выбранную область или при снижении дозы облучения (Taylor C.R., Racett A.L., 2004; Василевская Е.А. и соавт., 2004). Наиболее частыми ближайшими побочными эффектами являлись транзиторная эритема (приблизительно в 50% наблюдений), гиперпигментации (в 38 - 47% наблюдений), возникновение пузырей (в 40 - 45% наблюдений), появление эрозий (в 24 - 31 % наблюдений), что можно связать с возможно высокой дозой облучения и неправильно подобранной МЭД (Rodewald E.J. et al., 2001; Housman T.S. et al., 2004). В редких случаях имели место боль (10%), зуд (5%), шелушение (6%), повышенная чувствительность (3%), мокнутие (<1%), симптом Кебнера (<1%), однако эти явления были кратковременными и хорошо переносились пациентами (Feldman S.R. et al., 2002; Spann СТ. et al., 2003; Esposito M. et al., 2004).

Gerber W. и соавт. (2003) показали, что при применении их методики пузыри наблюдались только у 8% пациентов. Эти побочные эффекты не мешали проведению процедур.

Taneja А. и соавт. (2003) отметили, что при использовании измерения толщины бляшек единственным побочным эффектом был фотодерматит подобный солнечному ожогу у 2 пациентов после одной процедуры, который прошел самопроизвольно после окончания процедуры. У 8 пациентов наблюдалась гиперпигментация, которая разрешилась через 2-6 месяцев.

Что касается отдаленных побочных явлений, то работ по изучению как самих побочных эффектов, так и частоты их возникновения их пока нет. Для такой оценки необходимо проведение отсроченных многолетних наблюдений за пациентами, получавшими лечение эксимерным 308 нм лазером. Можно только предполагать, что риск развития таких побочных явлений фототерапии как фотостарение и малигнизация кожи в связи с отсутствием облучения видимо здоровой кожи, а также за счет снижения кумулятивной дозы облучения будут значительно нгоке, чем при селективной фототерапии. В то же время всегда следует помнить о том, что при любой УФ-терапии риск канцерогенеза, видимо, существует.

Lavker R.M. и соавт. (1995) показали, что вероятность раковых заболеваний при различных видах фототерапии возрастает по мере увеличения дозы УФ на

протяжении всей жизни. Прицельная фототерапия, как при ХеС1 лазере приводит к избавлению окружающей здоровой кожи от ненужного (потенциально канцерогенного) УФ-излучения в противоположность традиционной фототерапии, при которой здоровая кожа подвергается вредному воздействию ультрафиолета (Novak Z. et al., 2002). Авторы в своих работах сообщали, что суммарная доза была в 6 раз меньше при использовании ХеС1 лазера по сравнению с узкополосным УФБ-излучением. Они постулировали, что меньшая суммарная доза приводит к меньшему риску раковых заболеваний.

Gerber W. с соавт. (2003) сообщили, что суммарная доза UVB, необходимая для излечения больных псориазом с применением эксимерного лазера, была на 50% ниже, чем при использовании узкополосного UVB (311 шп) излучения, и в то же самое время, при применении эксимерного лазера на 100% меньшая доза попадает на здоровую кожу, поскольку «на первом месте стоит забота о здоровой коже».

В чем же заключается механизм действия эксимерного лазера на псориатические высыпания и в результате чего достигается хороший и быстрый эффект при лечении? Существует несколько предположений, объясняющих терапевтический эффект 308 нм лазерного излучения, однако окончательно механизм действия пока не известен.

Считается, что ультрафиолетовое излучение средневолнового диапазона обладает выраженным цитостатическим действием на базальные клетки кожи, в результате чего резко снижается скорость обновления клеток, прекращается шелушение и зуд (Raulin С, Grema Н., 2003). Кроме того, излучение проявляет цитостатический эффект и в отношении Т-лимфоцитов кожи. Bianchi В. с соавт. (2003) в своей работе по изучению механизма действия монохроматического лазерного света определили, что под влиянием эксимерного 308 нм лазера происходит значительное уменьшение соотношения пролиферации кератиноцитов и связанной с ней деплецией Т-клеток в псориатических очагах.

Обладая более высокой проникающей способностью в глубину кожи по сравнению с обычным средневолновым излучением, эксимерный ХеС1 лазер оказывает прямой цитотоксический эффект на Т-клеточную инфильтрацию в очагах.

При этом потенциальными мишенями действия ультрафиолетового излучения спектра В на Т-клетках считаются молекулы р53. В ходе работы также показано, что экспрессия bcl-2 в пораженном псориазом эпидермисе после лечения эксимерным светом значительно снижена по сравнению с не лечеными участками, под действием средневолнового излучения запускается апоптоз кератиноцитов (Wrone-Smith Т., NickoloffBJ., 1996)

Trehan М. и Taylor C.R. (2002) при изучении механизмов действия УФБ-света также показали, что наибольшее значение среди них имеет цитотоксическое влияние излучения на инфильтрацию Т-клеток, оно способно индуцировать апоптоз Т-лимфоцитов. При этом авторы наблюдали прямую зависимость между степенью апоптоза Т-клеток и выраженностью клинического улучшения.

Многие исследователи говорят о том, что фотобиологически длины волн излучения эксимерного лазера и узковолновой УФБ-терапии с пиком эмиссии на длине волны 311 нм очень близки друг к другу, и в связи с этим можно было бы предположить сходство их механизмов действия. В то же время Novak Z. с соавт. (2002) в своих работах in vivo и in vitro продемонстрировали, что высокоэнергетические лазеры ХеС1 нового поколения способны достигать высокой плотности энергии, обеспечивающей как гибель мутагенных ядер кератиноцитов, так и Т-клеточный апоптоз. Авторы показали, что излучение эксимерного лазера индуцирует апоптоз Т-клеток в большей степени, чем УФБ-лучи спектра 311 нм при воздействии на клетки в одних и тех же дозах. Это явление может объяснять более выраженный клинический эффект при использовании эксимерного лазера в сравнении с УФБ-терапией.

Эти результаты в дальнейшем были подтверждены Bianchi В. и соавт. в 2003 году. В этом исследовании были взяты и проанализированы биопсии кожи 10 больных псориазом до и после лечения 308 нм эксимерным лазером. Их результаты продемонстрировали, что после процедур монохроматической УФ-терапии наблюдается заметное истощение Т-клеток и перестройка связанных с апоптозом молекул, что сопровождается уменьшением значения пролиферации и клинической ремиссией.

Ozawa M. и соавт. (1999) проследили прямую корреляционную связь между Т-клеточным апоптозом, достигаемым как высоким флюенсом (плотность энергии), так и коротким импульсом термического эффекта на биологические объекты. Они определили, что узкополосное УФБ-излучение больше способствует апоптозу Т-клеток, чем широкополосное УФБ-излучение (рис. 1).

Рис. 1. Зависимость Т-клеточного апоптоза от дозы излучения

т-
0 200 -»00 60Q

Дота излучения (мДж/кп.см)

Учитывая, что в патогенезе псориаза имеет место повышение уровня цитокинов, Cappugi Р. и соавт. (2001) были проведены исследования по их определению в коже до и после лечения 308 мнонохромным экимерным светом. Оценивали уровень интерлейкинов 6, 8 (JL-6, IL-8), у-интерферона (JNF-y), фактора некроза опухоли-а (TNF-а), трансформирующего фактора роста (TGF-a), который был значительно выше нормы до лечения и по достижении клинического излечения приближался к уровню, близкому к нормальному.

Baltas Е. с соавт. (2002) пытаются объяснить механизм действия эксимерного 308 нм излучения с позиции биофизики. Дело в том, что биологический эффект когерентного света может отличаться от действия некогерентного света той же длины волны. При обычной средневолновой фототерапии образуется полихроматический некогерентный свет, в то время как излучение эксимерного 308 нм лазера является когерентным монохроматическим. Кроме того, эксимерный свет во время процедуры подается короткими импульсами. Они предположили, что между излучением эксимерного лазера и средневолновым излучением существуют различия в некоторых важных фотометрических показателях, таких как частота импульса и интенсивность.

Возможно, именно эти оптические характеристики эксимерного лазера дают ему преимущество над УФБ-лучами спетра 311 нм.

В работе отечественных авторов по изучению излучения эксимерного лазера на кожу говорится о возможных процессах вапоризации и апоптоза патологических кератиноцитов и лимфоцитов, в результате чего происходит редуцирование выраженности патологического процесса в коже, однако эти предположения носят эмпирический характер и не подтверждены соответствующими исследованиями (Василевская Е.А. и соав., 2004).

Опыт применения эксимерного 308 нм лазера постоянно расширяется, захватывая постепенно все новые и новые нозологии. Очень впечатляющие результаты были получены при лечении витилиго (Spencer J.M. et al., 2002; Leone G. et al., 2003; Hadi S.M. et al., 2004; Ostovari N. et al., 2004; Kawalek A.Z. et al., 2004; Seok-Beom Hong et al., 2005; Hofer A. et al., 2005). В ряде публикаций указывается на успешное применение излучения эксимерного лазера при лечении красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта (Kollner К. et al., 2003; Trahan М., Taylor C.R., 2004), гнездной алопеции (Gundogan С. et al, 2004), грибовидного микоза IA стадии (Mori М. et al., 2004; Nisrico S. et al., 2004), атопической экземы, периорального дерматита, простого лишая Видаля, нумулярной экземы ((Passeron Т., Ortonne J.P., 2005).

Успех применения эксимерного света при данных заболеваниях, вероятно, связан с его иммуносупрессивным действием, способностью запускать апоптоз Т-клеток, однако более точный механизм действия еще должен быть изучен. Описанные наблюдения лечения указанных заболеваний единичны. В основном исследования проведены на малой выборке пациентов, в связи с чем необходимо подтверждение результатов лечения в больших группах с разработкой схем назначения процедур и методик лечения.

В последние годы появились единичные работы по использованию эксимерного лазера в коррекции гипопигментных стрий и рубцов (Golberg D.J. et al., 2003; Alexiades-Armenakas M.R. et al., 2004), гипопигментных пятен, возникших после удаления татуировок с помощью YAG-лазера (Gundogan С. et al., 2004).

Alexiades-Armenakas M.R. с соавт., (2004) используя методику двухразового облучения в неделю в начальной дозе, составляющей 1 МЭД минус 50 мДж/см2, наблюдали отличные результаты: после 9 процедур облучения отмечалась 61% репигментация рубцов и 68% репигментация стрий.

Gundogan С. с соавт. (2004) в своем клиническом наблюдении терапии гипопигментных пятен, возникших после удаления татуировок с помощью YAG-лазера, приводят данные микроскопического исследования, демонстрирующие способность эксимерного света влиять на сниженную активность меланоцитов.

Эти исследования предполагают, что эксимерный лазер является перспективным методом также в косметической коррекции гипопигментных расстройств.

Таким образом, приведенные в обзоре литературы данные свидетельствуют о том, что ХеС1 эксимерный лазер представляет интересную терапевтическую альтернативу традиционным методам фототерапии в лечении псориаза и ряда других заболеваний. Основными его преимуществами над другими видами светолечения являются возможность применения высокоинтенсивного, высококонцентрированного лазерного излучения локально и очень прицельно на определенные очаги поражения, исключая воздействие на здоровые кожные покровы. В результате этого, с одной стороны, происходит снижение кумулятивной дозы на всю поверхность тела, что в свою очередь ведет к снижению рисков развития ближайших и отдаленных побочных эффектов (особенно канцерогенного риска). С другой стороны, становится возможным облучение очагов поражения в более интенсивном режиме, что ведет к уменьшению количества лечебных процедур, необходимых для достижения клинического эффекта.

В то же время, как и любой новый метод лечения, эксимерный лазер должен быть более детально изучен (и с позиции эффективности, и со стороны его безопасности), для чего необходимо проведение многолетних исследований на больших группах пациентов.

Анализируя данные литературы, можно заключить, что практически не освещенным является механизм действия этого вида фототерапии. Учитывая его

возможное иммуносупрессивное действие и способность запускать апоптоз Т-клеток, неизученными остаются его влияние на иммунный статус больных псориазом и морфологические изменения в коже в результате лечения. Все вышесказанное свидетельствует об актуальности изучаемой проблемы.

Результаты оценки показателей индекса PASI, ДИКЖ и ДИШС у больных псориазом до и после фототерапии

фототерапии В результате лечения у всех больных отмечался выраженный клинический эффект: клиническое излечение было достигнуто у 266 (76%) больных, значительное улучшение - 83 (23,7%), и только у одного больного (0,3%) результат был расценен как улучшение. Мы не отметили ни одного наблюдения, где применение 308 нм эксимерного лазера привело к ухудшению кожного процесса. Так, у больных вульгарным (рис. 10-15, 20,21) и ладонно-подошвенным псориазом (рис. 18-19) проведенное лечение привело к клиническому излечению в 78,3% и 73,1% наблюдений и к значительному улучшению - в 21,7% и 26, 9% случаев. У больных экссудативным псориазом результаты оказались тоже впечатляющими, т.е. также было достигнуто клиническое излечение (67,4%) и значительное улучшение (30,2%) (рис. 16,17), кроме одного больного, у которого отмечалось только улучшение (табл. 14). Наилучшие результаты получены при лечении вульгарного и ладонно-подошвенного псориаза, однако выраженной разницы в полученных результатах в зависимости от клинической формы мы не отметили. Вместе с тем, учитывая то, что лечение ладонно-подошвенного псориаза представляет собой большие трудности, полученные данные могут быть расценены как определенный успех в этом направлении.

Ладонно-подошвенныйпсориаз 67 49(73,1%) 18(26,9%) Итого: 350 (100%) 266 (76%) 83 (23,7%) 1 (0,3%) До начала лечения у 240 больных вульгарным псориазом средние показатели индекса PASI имели следующие значения: выраженность эритемы - 3,2 балла, шелушение - 3,1 балла, инфильтрация - 3,1 балла. Средний показатель общего балла составлял 21,8.

Средние показатели выраженности эритемы у 43 больных экссудативным псориазом до лечения были на уровне 3,5 баллов, интенсивность шелушения - 3,1 балла, инфильтрация псориатических высыпаний - 3,5 балла, при этом средний показатель общей суммы баллов составил 26,25 балла.

У 67 больных ладонно-подошвенным псориазом средние показатели индекса PASI составляли: выраженность эритемы - 3,2 балла, интенсивность шелушения -3,2 балла, выраженность инфильтрации - 3,1 со средним показателем общей суммы баллов - 20,5.

После лечения уменьшение показателей индекса PASI у больных вульгарным псориазом на 75% и более отмечалось у 188 (78,3%) больных. Снижение выраженности клинических проявлений в пределах от 74 до 50% от исходного значения определялось у остальных 52 (21,7%) больных.

По окончании лечения у больных вульгарным псориазом отмечалось значительное изменение средних показателей. Они выглядели следующим образом: выраженность эритемы находилась на уровне 0,5 баллов, интенсивность шелушения - 0,7 балла, выраженность инфильтрации - 0,4 балла. Средний показатель общей суммы составил 1,37 балла (табл. 15).

Побочные эффекты от действия ультрафиолетовых лучей сводились к проявлению фотодерматита от эритемы различной интенсивности до появления пузырей. Чаще всего отмечалась эритема в области воздействия излучения, возникающая после проведения процедуры. Пузыри возникали очень редко, что можно объяснить достаточно четким подбором дозы облучения, при этом пузыри напоминали солнечный ожог, но не оставляя после себя никаких вторичных изменений кожи, даже гиперпигментацию. Как правило, пузыри возникали после применения высоких доз МЭД (16 МЭД). С одной стороны, лечение высокими дозами приводили сразу к ощутимому результату, когда после однократного облучения наступало излечение, с другой стороны, мы очень осторожно относились к высоким дозам УФ, именно из-за возникновения подобных побочных явлений, памятуя о том, что появление пузырей в результате воздействия УФ-лучей в последующем является фактором риска развития меланомы кожи. Вместе с тем, некоторые зарубежные специалисты иногда преднамеренно вызывают появление пузырей с целью большего воздействия излучения для разрешения псориатического процесса.

Как видно из таблицы, явления фотодерматита в виде эритемы и пузырей развились у 19,9% больных, что согласуется с данными зарубежных авторов (Feldman S.R. et al., 2002; Taneja A. et al., 2003).

Лечение во время явлений фотодерматита приостанавливалось на несколько дней до полного его разрешения только при возникновении пузырей у 11 больных. В это время назначались антигистаминные препараты и противовоспалительные мази., иногда с добавлением топических кортикостероиов. В остальных случаях лечение больным не прекращалось.

На втором месте после эритемы встречалась сухость кожных покровов, которая появилась у 40 больных (11%) в основном к концу лечения и купировалась применением смягчающих и увлажняющих кремов, в том числе и косметических. Это подтверждалось объективными результатами морфофункциональных изменений кожи до и после лечения.

Относительно часто в результате лечения отмечалась вторичная гиперпигментация, которая развилась у 25 (7,1%) больных на месте разрешившихся элементов и регрессировала через 1-3 месяца после лечения.

Зуд у 17 (4,9% ) больных был очень незначительной интенсивности и только исключительно в местах применения лазера, при этом ни в одном случае лечение прекращено не было. При присоединении антигистаминных препаратов зуд прекращался полностью еще до окончания курса лечения. У некоторых больных не требовалось никакой дополнительной терапии, так как зуд исчезал самостоятельно.

Кроме описанных побочных у наблюдаемых больных также была отмечена болезненность у 7 больных и у 2-х пациентов - образование корок. Других каких-либо нежелательных эффектов мы не наблюдали.

Небольшой процент развития побочных эффектов можно объяснить индивидуальным подбором дозы УФ для каждого больного с учетом его фототипа кожи. При изучении отдаленных результатов мы особое внимание обращали, прежде всего, на появление пигментных нарушений и новообразований кожи, которые могут иметь место при проведении фототерапии, но ни в одном наблюдении подобных отдаленных побочных эффектов от фототерапии УФБ лучами 308 нм выявлено не было. Вероятнее всего, это связано возможностью применения высокоинтенсивного и сконцентрированного лазерного излучения локально и очень прицельно только на очаги поражения, исключая воздействие на здоровые кожные покровы.

Таким образом, побочные эффекты от проводимой фототерапии 308 нм эксимерным лазером сводились только к развитию минимальных фототоксических (в виде фотодерматита, крайне редко с образованием пузырей, сухости кожных покровов, зуда) явлений, которые не требовали прекращения лечения и купировались либо самостоятельно к концу курса лечения, либо при присоединении минимальной коррегирующей терапии.

Фототерапию УФБ лучами спектра 308 нм эксимерным лазером проводили у всех больных амбулаторно в свободное от работы время, что было экономически эффективно, во-первых, из-за отсутствия затрат на пребывание больного в стационаре, во-вторых, из-за отсутствия необходимости выдачи листа нетрудоспособности вследствие заболевания, т.к. лечение проводилось в нерабочее время.

Наблюдение за больными псориазом, получившими фототерапию эксимерным лазером, проводилось постоянно в течение 4 лет: до года наблюдались 72 больных, до 1,5 лет - 42 больных, до 2 лет - 34 больных, до 2,5 лет - 48 больных, до 3 лет - 53 больных, до 3,5 лет - 65 больных и до 4 лет - 36 больных (табл. 21). Состояние клинической ремиссии, наступившей после одного курса фототерапии, сохранялось у 311 (88,9%) больных.

Особенности клеточного и гуморального звена иммунитета при псориазе

В последние годы отмечается прогресс в раскрытии патогенеза псориаза, однако пути и способы коррекции этого заболевания остаются недостаточно изученными. Терапевтический успех эксимерного лазера связывают, возможно, с его иммуносупрессивным действием (Cappugi Р. с соавт., 2001). В то же время в доступной литературе практически не выяснено влияние фототерапии эксимерным лазером на фенотип иммунорегуляторных и иммунокомпетентных клеток, определяющих преобладание клеточного (Т-х 1) или гуморального (Т-х 2) типа иммунного ответа и цитокиновый статус у больных псориазом при лечении этим методом.

В этой связи представяляется важным проведение иммунологического исследования у больных псориазом до и после фототерапии УФБ лучами спектра 308 нм эксимерным лазером, включающее иммунофенотипирование клеток периферической крови методом проточной цитофлюорометрии с использованием моноклональных антител к дифференцировочным маркерам и оценку цитокинового статуса иммуноферментным методом.

В зависимости от клинической формы псориаза больные были разделены на 3 группы: 1 - вульгарный псориаз (п=20), 2 - экссудативный псориаз (п=20), 3 - ладонно-подошвенный псориаз (п=20).

ИРИ - соотношение CD4/CD8 - иммунорегуляторный индекс

Как видно из таблицы 27, при разных формах псориаза отмечается аутоиммунный тип нарушений иммунорегуляторного звена, характеризующийся достоверным повышением иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4/CD8) в 1,5 - 2 раза за счет преобладания Т-хелперов (CD4+) и снижения или нормального уровня CD8+-цитотоксических Т-лимфоцитов, сдерживающих иммунный ответ, на фоне снижения общего числа Т-лимфоцитов.

При этом при вульгарной форме псориаза отмечается достоверное снижение Т-лимфоцитов и, особенно, уровня CD8+ioieTOK. Дисбаланс иммунорегуляции при этой форме определяется как повышенным уровнем Т-хелперов, так и иммуносупрессией за счет снижения СВ8+клеток.

При экссудативной форме псориаза дисбаланс иммунорегуляции обусловлен, главным образом, повьппенным уровнем Т-хелперов (CD4+IOI.), определяющих воспалительную реакцию. У больных ладонно-подошвенным псориазом дисбаланс иммунорегуляции также связан с достоверным повышением Т-хелперов (CD4+KH.) с относительно более высоким уровнем Т-лимфоцитов и CD8+iaieTOK, что, возможно, определяется преобладанием активации локального (местного) иммунитета.

Литературные данные подтверждают ведущую роль Т-хелперов (CD4+) в формировании аутоиммунного процесса при ряде заболеваний, в том числе псориазе.

Снижение Т-хелперов может быть прогнозом улучшения течения заболевания. Повышение их при обострении заболевания и восстановление их количества при ремиссии связаны с трансформацией «покоящихся» клеток в клетки иммунологической памяти, что является следствием как их активации, так и контактом с тканеспецифическими антигенными структурами (Whitaker J.N., Beneniste E.N, 1996).

В то же время уровень CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов по данным разных авторов при обострении снижается (Шарапова Г.Я. и соавт, 1993; Bjerke J.R, 1978) и нормализуется в период ремиссии. Однако при всех исследованных формах псориаза сохранялся дисбаланс иммунорегуляции с преобладанием субпопуляций хелперного типа или в сочетании со снижением клеток с цитотоксической функцией.

Таким образом, особенностью нарушений Т-клеточного звена при псориазе является снижение общего числа Т-лимфоцитов и сдвиг относительного числа Т-хелперов в сторону повышения, что в основном и приводит к дисбалансу иммунорегуляции.

Проведенные исследования показали, что в периферической крови всех групп больных среди Т-хелперов выявляются как субпопуляции, продуцирующие ИЛ 4, определяющие Тх 2 тип (гуморальный) иммунного ответа, так и субпопуляции Т-хелперов (CD4+ кл.), продуцирующих медиаторы ИФНу и ИЛ 2, опосредующие Тх 1 (клеточный) тип иммунного ответа.

Продукция ИЛ 4 во всех группах была выше нормы (наиболее высокие показатели отмечались при ладонно-подошвенном псориазе), что также характерно для аутоиммунной патологии (табл. 28), особенно при активации местного иммунитета.Всех группах больных отмечалась дисглобулинемия при всех клинических формах псориаза. В зависимости от формы заболевания дисглобулинемия проявлялась повышением уровня Ig А (р 0,05) при экссудативном псориазе, повышением Ig М -при ладонно-подошвенном, повышением Ig А и Ig G - при вульгарном, что характерно для хронического течения с локальными проявлениями. Наибольшая выраженность Тх 2 типа иммунного ответа (продукции ИЛ 4) сочеталась с повышенной продукцией Ig М при ладонно-подошвенной форме, обуславливающей острофазный воспалительный ответ.

Таким образом, отмечалась сопряженность между повышением Т-хелперопосредованной продукцией антител разньк классов с повышенной продукцией ИЛ 4 субпопуляцией Тх 2 типа. Основным патогенетическим механизмом является дисбаланс иммунорегуляции за счет повышения уровня Т-хелперно-клеточного звена иммунитета, а также их Тх 2-субфракций, обуславливающих

Состояние системы цитокинового звена иммунитета при разных формах псориаза

Ведущую роль в аутоиммунных реакциях играют медиаторы межклеточного взаимодействия - цитокины (Гусев Е.И. и соавт., 1997; Rudick R.A. et al. 1997). Для выявления взаимосвязи цитокинового статуса с формой псориаза и оценки прогностической ценности исследования цитокинового профиля было изучено содержание следующих цитокинов:

- провоспалительных цитокинов ИЛ 1, ИЛ 6, ФНОа, стимулирующих воспалительный ответ;

- противовоспалительных цитокинов (антагонистов провоспалительных) - ИЛ4;

- иммунорегуляторных цитокинов - ИЛ 2, ИФНу, вырабатываемых субпопуляцией CD4+Kn (Т-хелперов), опосредующих Тх 1 (клеточный) тип иммунного ответа, и ИЛ 4

- CD4, опосредующих Тх 2 (гуморальный) тип иммунного ответа;

- ИЛ 8 - хемоатграктанта, стимулирующего миграцию фагоцитов в очаг воспаления;

- фактора роста - гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), стимулирующего функцию костного мозга и выход иммунокомпетентных клеток в периферическую кровь.

Как видно из таблицы 30, установлено достоверное повышение содержания в сыворотке крови провоспалительного цитокина ИЛ 1р во всех обследованных группах по сравнению с контролем. Наибольший уровень ИЛ ір отмечался у больных ладонно-подошвенным псориазом, в 6 раз превышая уровень у доноров в контрольной группе. У больных экссудативной и вульгарной формой заболевания уровни ИЛ ір также статистически достоверно были в 4 - 5 раз выше контроля.

Разница между нижней и верхней границей отклонений у больных вульгарным псориазом была небольшой, что указывает на повышенный уровень ИЛ ір у всех больных исследованной группы. В группах больных экссудативным и ладонно-подошвенным псориазом отмечается большая вариабельность с высокими и низкими показателями, т.е. не все больные с указанными формами имеют статистически достоверно повышенную продукцию провоспалительного ИЛ ір, стимулирующего воспалительный ответ. У ряда больных имеется тенденция к росту уровня ИЛ ір внутри группы.

У больных псориазом всех исследованных форм проведен непараметрический корреляционный анализ по методу Кендалла ИЛ ір с количественным уровнем иммунорегуляторных клеток (CD 3+, CD4+ и CD8+) и гуморальным иммунитетом. В таблице 31 представлены только статистически достоверные значения коэффициента корреляции (т).

Как видно из данных, представленных в таблице, содержание ИЛ ір в сыворотке крови имело прямую корреляцию с числом клеток, имеющих на своей поверхности маркер CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы) и CD8+ (цитотоксические Т-лимфоциты) во всех группах. У больньк экссудативным псориазом содержание ИЛ ір в сыворотке достоверно коррелировало только с сывороточным уровнем IgA, у больных ладонно-подошвенной формой слабая корреляция отмечалась с уровнем IgM, отражая степень выраженности местной воспалительной реакции. При вульгарном псориазе содержание ИЛ 1р прямо коррелировало с сывороточными уровнями IgG и IgA.

Таким образом, исследование уровня ИЛ фу больных независимо от формы псориаза выявило статистически достоверное повышение его в 4 - 6 раз по сравнению с показателями контрольной группы, что согласуется с данными других исследователей о стимуляции активности Т-хелперов ИЛ ір. Избирательная зависимость между продукцией центрального провоспалительного медиатора ИЛ фи сывороточным уровнем основных классов иммуноглобулинов при разных формах псориаза может быть использована при прогнозе течения заболевания и подборе терапии.

Уровни провоспалительных ИЛ 6 в отличие от ИЛ pi достоверно не отличались от контроля при всех формах заболевания (табл. 30). В то же время у больных экссудативным и вульгарным псориазом сывороточные концентрации имели тенденцию к повышению и были выше как контрольных значений, так и уровней при других формах, что сопровождалось повышением IgA и IgG.

Изучение взаимоотношений уровней сывороточных ИЛ фи ИЛ 6 показало наличие сильной обратной корреляции между исследуемыми показателями (тМ),38; р 0,01).

Анализ содержания ФНОа в периферической крови у больных псориазом выявил его достоверное повышение во всех изучаемых группах. Нами не было установлено существенных различий (р 0,1) содержания ФНОа в зависимости от пола и возраста, но имелась прямая зависимость от клинической формы заболевания. Средний сывороточный уровень ФНОа у больных псориазом был выше у больных экссудативным псориазом, что может служить критерием тяжести кожного процесса.

Изучение взаимосвязи содержания в сыворотке крови больных псориазом ФНОа выявило прямую корреляцию с уровнем ИЛ ф (т=0,32; р 0,05).

Взаимоотношения между продукцией иммунорегуляторных цитокинов, включая антагониста провоспалительных цитокинов ИЛ 4, обсуждены при анализе Тх 1 и Тх 2-зависимом типе иммунного ответа (табл. 30). Содержание противовоспалительного ИЛ 4, который относится к супрессорным цитокинам, независимо от формы псориаза было повышенным и коррелировало с уровнем Т-лимфоцитов (CD3) и Т-хелперов (CD4+ioi.).

Отрицательная коррелятивная связь ИЛ 4 выявлена с уровнем CD8+mi. (т=-0,32; р=0,0045). Повышение продукции ИЛ 4, по-видимому, отражает попытку переключения иммунного ответа на Тх 2 тип у больных псориазом, который характерен для формирования аутоиммунного процесса.

Похожие диссертации на Иммунопатологические механизмы псориаза и их коррекция при фототерапии УФБ лучами (308 нм) эксимерным лазером

Патогенетическое обоснование применения эксимерного лазера (308 НМ) при ограниченной склеродермииАманмурадова Айя Гурбандурдыевна

Эффективность терапии витилиго эксимерным лазером с длиной волны 308 нм с учетом морфофункционального состояния кожи [Электронный ресурс]Кузьмина Татьяна Сергеевна

Патогенетическая роль нарушений общих и тканевых регуляторных механизмов при псориазе и возможности их терапевтической коррекцииЗагртдинова Ризида Миннесагитовна

Лиганд-рецепторные механизмы пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток у больных псориазомКашутин, Сергей Леонидович

Роль гипоксических изменений и эндогенной интоксикации в патогенезе псориаза и их коррекция реамберином [Электронный ресурс]Костянова Елена Николаевна

Роль липидных нарушений и провоспалительных цитокинов в патогенезе псориаза и их коррекцияШмакова Анжелика Сергеевна

Коррекция пролиферации кератиноцитов с использованием липосом и её клинико-лабораторная оценка как направление в наружной терапии псориазаГрашин Роман Арикович

Коррекция пролиферации кератиноцитов с использованием липосом и ее клинико-лабораторная оценка как направление в наружной терапии псориазаГрашин, Роман Арикович

Фототерапия УФБ-лучами 311 им больных атопическим дерматитом с учетом нарушений иммунного статусаБогадельникова Александра Евгеньевна

Фототерапия атопического дерматита УФA-лучами 370 нм с учетом уровня антимикробных пептидовМураховская Екатерина Константиновна