Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы. основные патогенетические механизмы развития псориаза 9
ГЛАВА II. Лабораторно-инструментальные иссследования, использованные в работе и методы лечения 21
Методы лабораторных и инструментальных исследований 21
Описание методов лечения 29
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований 31
III.1. Клиническая характеристика больных 31
III.2. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных псориазом 42
III.З. Функциональное состояние эндокринных желёз у больных псориазом 44
III.4. Метаболические нарушения у больных псориазом 56
III.5. Сосудистые нарушения у больных псориазом 68
III.6. Функциональное состояние гепатобилиарной системы у больных псориазом 74
III.7. Характеристика ренальных дисфункций у больных Псориазом 76
ГЛАВА IV. Эффективность сравниваемых методов лечения 80
IV. 1. Клиническая эффективность сравниваемых методов лечения
IV.2. Динамика иммунного статуса у больных псориазом в процессе лечения 85
IV.3. Изменение функционального состояния эндокринных желез под влиянием лечения 88
IV.4. Коррекция метаболических нарушений под воздействием лечения 96
IV.5. Влияние лечения на состояние микроциркуляции у больных псориазом 107
IV.6. Влияние лечения на функциональное состояние гепатоби лиарной системы у больных псориазом 114
Динамика ренальных функций у больных псориазом под влиянием лечения 118
0тдаленные результаты лечения 121
ГЛАВА V. Заключение. Обсуждение полученных результатов 124
Выводы 161
Практические рекомендации 162
Список литературы
- Методы лабораторных и инструментальных исследований
- Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных псориазом
- Функциональное состояние гепатобилиарной системы у больных псориазом
- Коррекция метаболических нарушений под воздействием лечения
Методы лабораторных и инструментальных исследований
Гиперлипидемия и, в частности гипетриглицеридемия, могут быть обусловлены функциональной недостаточностью гепатоцитов. При псориазе специфические изменения кожи сочетаются с нарушениями метаболизма, обусловленными патологическими изменениями в печени [4, 7, 33,34,36, 61, 94, 99, 122, 126, 145]. Системный метаболический контроль, осуществляющийся по многоконтурной схеме, распространяется на все стороны развития кожного процесса при псориазе. Поскольку в схемах этого контроля задействованы внутренние органы и, прежде всего, печень и почки, их функции оказывают влияние на течение псориатического процесса [16, 40, 79, 95, 139, 173, 182, 183, 198, 213, 251]. А значит, состоянию этих функций необходимо давать оценку. К сожалению, диагностическая эффективность биохимических показателей не всегда достаточна для распознавания висцеральных поражений [16, 151, 152, 167,213].
Для псориаза характерна активация перекисного окисления липидов [91, 98, 141, 163, 193] и снижение показателей антиоксидантной системы организма [135, 168, 351]. К тому же причиной активации перекисного окисления липидов может стать неконтролируемое применение получивших в последнее время популярность немедикаментозных методов лечения, объединяемых под названием «окислительная терапия» - гипербарическая оксигенация, УФО аутокрови, лазеро- и озонотерапия. Поэтому при проведении «окислительной терапии необходим контроль за соотношением уровня перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной системы [91]. Повышенные показатели перекисного окисления липидов не претерпевают существенных изменений после проведения традиционного лечения [91, 92]. Методом, позволяющим активно стимулировать эндогенную антиоксидантную систему организма, является кислородоозоновая терапия (озонотерапия) [92].
Значение соединительной ткани при патологии рассматривается довольно часто в связи с деструкцией полимеров межклеточного вещества соединительной ткани. Именно межклеточному веществу интерстиция, состоящему из коллагена, гликозаминогликанов и гликопротеинов, отводится решающая роль в обеспечении опорно-механической, трофической и защитной функций соединительной ткани органов [37,112, 155, 156].
Деполимеризация коллагена, гликозаминогликанов и гликопротеинов, по мнению ряда авторов [37,38, 156] в значительной мере усугубляет функциональное нарушение пораженных органов и систем. Результаты определения показателей коллагена, гликозаминогликанов и гликопротеинов достаточно широко используются в клинических условиях при заболеваниях соединительной ткани, сердечно-сосудистой системы, легких, печени, желудочно-кишечного тракта, заболеваниях крови, пародонта, нервной системы, почек, авитаминозах [37, 50, 104, 109, 129, 186, 211, 212]. В то же время, мы встретили небольшое число работ, посвященных исследованиям метаболизма полимеров соединительной ткани при псориазе [51, 68, 128, 142, 143, 319]. В физиологических условиях синтез и катаболизм сульфатированных гликозаминогликанов происходит в недрах самой соединительной ткани, и они практически не проникают в кровь и другие биологические жидкости [55, 155], поэтому можно предположить, что повышение сульфатированных гликозаминогликанов в биологических секретах человеческого организма отображает степень поражения соединителыю-тканных структур микроциркуляторного русла.
Коллаген, являясь основным компонентом соединительной ткани, составляет более 30% общей массы белков тела, причем около 40% его содержится в коже. Гликирование коллагена, накопление его и нарушение процессов самообновления приводит к изменению стабильности базальных мембран, и их селективной проницаемости. Метаболизм данного белка у больных можно проследить путем анализа продуктов обмена коллагена в биологических жидкостях. Сопоставление же с ними клинических проявлений псориаза позволит более полно раскрыть патогенетические механизмы нарушения обменных процессов в соединительной ткани кожи [186].
Для биохимической характеристики метаболизма соединительной ткани используется определение обмена коллагена по оксипролину — аминокислоте, практически не встречающегося в других белках организма [56, 71, 144, 156, 184, 185, 186]. В качестве биохимических маркеров коллагена используется определение в биологических жидкостях свободного, пептидсвязанпого и белоксвязанного гидроксиоксипролина. Рост уровня свободного гидроксиоксипролина в биологических жидкостях наблюдается при повышенной скорости распада коллагена, то есть при деструктивных изменениях в соединительной ткани. Пептидсвязанный гидроксиоксипролин сыворотки крови и мочи является продуктом неполного распада зрелого нерастворимого (около 60%) и вновь синтезированного (около 40%) коллагена. Уровень пептидсвязанпого гидроксиоксипролина одновременно отражает степень распада и скорость биосинтеза коллагена, то есть информирует о скорости биологического оборота этого белка. В крови белоксвязанный гидроксипролин на 80 - 90% представлен сывороточным белком — компонентом СІ классического пути системы комплемента, который одновременно относится к числу острофазных белков [11, 12, 13, 185]. Остальная часть белоксвязанного гидроксипролина связана с иммунными комплексами, а также с денатурированными желатиноподобными фрагментами коллагена, обладающими очень низкими антигенными свойствами. Источником белоксвязанного гидроксипролина может быть коллаген IV типа, составляющий основу базальных мембран, которые имеют большую площадь и морфологически слабо отделены от крови. Вполне вероятно, что при иммунологически обусловленном генерализованном васкулите, присущем псориазу, может наблюдаться увеличение в крови данной фракции коллагена. Указанный выше гидроксипролинсодержащий компонент комплемента С1 имеет большую молекулярную массу (410 кДа), что исключает его прохождение через неповрежденный почечный фильтр. К тому же в моче суммарный гидроксиоксипролин в основном представлен пептидсвязанным гидроксиоксипролшюм, а свободный и белоксвязанный гидроксипролин составляют в нем не более 10 и 5% соответственно [144, 186, 229, 284, 329].
Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных псориазом
Все обследованные больные в зависимости от принимаемого лечения были разделены на 3 группы, идентичные по своему возрастному, половому составу, по клиническим формам заболевания, тяжести кожного процесса и сопутствующей соматической патологии. Индекс PASI сравниваемых групп также достоверно не отличался. В первой группе (84 человека) средний индекс PASI составил 21,4, во второй (87 человек) - 21,6, в третьей (91 человек) - 21,9. Методики лечения описаны в соответствующем разделе.
Полученные нами результаты свидетельствуют о неоднородных нарушениях в иммунной системе обследованных больных. Так у пациентов с обычным псориазом показатели клеточного и гуморального иммунитета очень незначительно (р 0,05) отличаются от показателей у здоровых. Достоверно повышен лишь иммунорегуляторный индекс (ИРИ) до 2,0+0,1 относительно его результата у здоровых (1,8+0,1; р 0,01), что может явиться знаком, косвенно свидетельствующим о присутствии аутоиммунных нарушений (Рис.Ш.2Л).
У больных с пустулёзным псориазом и ладонно-подошвенной локализацией дерматоза имеется дефицит Т-лимфоцитов (CD3+ 58,9+1,5%) относительно уровня у здоровых (CD3+ 64,5+1,8%) (р 0,05). Достоверно повышен уровень Т-супрессоров (CD8+ 32,6+1,3%) сравнительно с показателем в контрольной группе (CD8+ 25,3+1,2%; р 0,05). За счёт повышения уровня Т-супрессоров значительно снижен показатель ИРИ (1,4+0,1; р 0,05).
Наиболее выраженные нарушения в иммунной системе выявлены у больных с псориатическим полиартритом и экссудативной формой дерматоза. При обеих формах значительно (на 34,4% и 28,1% соответственно) повышен уровень Т-лимфоцитов (р 0,05) и Т-хелперов (на 85,7% и 63,2% соответственно; р 0,05). Также значимо повышен косвенный показатель аутоиммунного компонента воспаления иммунорегуляторный индекс до 2,8+0,1 при обеих формах заболевания по сравнению с нормой (1,8+0,1; р 0,05) за счет меньшего повышения Т-супрессоров (на 20,2% у пациентов с полиартритом и 6,3% у больных с экссудативным псориазом) (Рис.Ш.2.1).
Выраженные изменения обнаружены в состоянии гуморального иммунитета (Таблица Ш.2.1). В 2 раза повышен уровень В-лимфоцитов (CD20+ 28,5+0,5% у больных с полиартритом и (CD20+ 19,5+1,4%) у пациентов с экссудативным псориазом, в полтора раза вырос уровень ЦИК (810+30 опт.ед. и 720+27 опт. ед.). Другие параметры гуморального иммунитета, а именно иммуноглобуны А,М, и G достоверно (р 0,05) повышены при экссудативной форме дерматоза и полиартрите.
Таким образом, ссылаясь на полученные данные, можно утверждать, что при разных клинических формах псориаза происходят неоднородные иммунные нарушения, причём они более выражены при тяжело текущих формах дерматоза
Содержание циклических нуклеотидов в крови наблюдаемых нами больных рассматривается в данной главе исходя из того положения, что они являются посредниками действия факторов внешней и внутренней среды (в том числе и гормонов) на обменные процессы в клетках.
Радиоиммунологическое определение содержания в крови циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанедин-монофосфата (цГМФ) проведено у 51 больных псориазом (33 мужчины и 18 женщин). В качестве контрольной группы обследовано 20 здоровых лиц по возрасту и полу соответствующих наблюдаемым нами больным. Как свидетельствуют полученные результаты, средний уровень цАМФ в крови больных псориазом (11,5+0,5 пмоль/мл) был достоверно ниже, чем у здоровых лиц (13,8+0,6 пмоль/мл; р 0,05). Степень снижения уровня цАМФ взаимосвязана со степенью тяжести кожного процесса. В то же время средний уровень цГМФ в крови больных псориазом (8,9+0,4 пмоль/мл) был достоверно выше контрольного (5,4+0,3 пмоль/мл; р 0,01). Между содержанием цГМФ у наблюдаемых больных и степенью тяжести заболевания прослеживается прямая связь (Рис.Ш.3.1.)
Функциональное состояние гепатобилиарной системы у больных псориазом
Состояние углеводного обмена изучалось у 90 больных псориазом (33 женщины и 57 мужчин) в возрасте от 20 до 65 лет со средней продолжительностью заболевания 16,2+0,5 лет. Полученные результаты сопоставлялись с данными, полученными при обследовании 20 здоровых лиц (контроль) по возрастному и половому составу соответствующих обследуемым нами больным. У обследованных нами больных мы выявили три типа гликемических кривых. Чаще всего у 50 больных (55,5%) определен «сомнительный» псевдо диабетический тип гликемических кривых с незначительным подъемом к 60 минуте, так называемые «плоские» ареактивные кривые. У 26 больных (28,9%) был нормальный тип гликемических кривых с типовым подъемом уровня гликемии к 30 минуте и у 14 пациентов (15,6%) гликемические кривые имели характер диабетических после отчетливого подъема через 30 минут, уровень сахара в крови к концу исследования оставался практически неизменным. Однако базальные и постнагрузочняе уровни сахара в крови не превышали контрольных значений (р 0,05). Характер инсулиновых кривых был подобен гликемическим. Нормальный тип - с максимальным подъемом инсулина через 30 минут после приема глюкозы с последующим снижением выявлен у 29 (32,2%) больных; с умеренным подъемом инсулина к 60 минуте без последующего снижения «пологие» -псевдодиабетические у 48 (53,3%) и у 13 (13,3%) пациентов отмечался отчетливый подъем уровня инсулина в крови без достоверного его снижения и через 120 минут-диабетические.
Выявлено достоверное снижение показателей инсулино-глюкозного индекса у обследованных больных (14,3+0,5). Наиболее низким он оказался у больных экссудативной пустулезной формами дерматоза — 13,7+0,6; у больных с ладонно-подпшвенным псориазом и полиартритом — 14,0+0,5; у больных с обычным псориазом - 15,1+0,6; у здоровых лиц - 20,3+0,9 (Рис.Ш.4.1). Данное обстоятельство свидетельствует о наличии при псориазе своеобразного дисгормонального синдрома - относительной инсулярной недостаточности, более выраженной при тяжело текущих формах дерматоза.
Параметры белкового обмена изучены у 75 больных псориазом в возрасте от 21 до 65 лет со средним стажем заболевания в 15,9+2,0 лет. Кроме того, обследовано 20 здоровых лиц (контроль). У обследованных нами больных (Таблица Ш.4.1) наблюдается умеренное снижение общего белка (в среднем на 10%) и альбумина (на 16%) с умеренной гипергаммаглобулинемиен (на 23%), что является показателем нарушенного метаболизма в клетках печени. Оказалось повышенным и содержание фибриногена на 14,0%.
Параметры белкового обмеї іа у больных псориазом Показатель Контроль п=20 Больные псориазом п=75
Общий белок, г/л 78,5+1,6 71,6±1,2 Альбумины, % 62,1+1,2 51,4±М Глобулины, % 37,9±1,5 48,2+1,3 ul-глобулины, % 6,13±0,2 4,6+0,4 а2 -лобулины, % 6,72±0,4 10,7±1,2 р- глобули ны,% 8,58+0,3 8,7+0,3 у — глобулины, % 17,25±1,4 24,6+1,5 Альбумины/глобулины 1,64±0,1 1,06+0,09 Фибриноген, г/л 3,2±0,25 3,72+0,42 Протромбинов. индекс, % 98±1 107+2 р 0,05 — достоверность в сраві нении с контролем. С целью изучения обмена фибриногена обследовано 42 больных псориазом в возрасте от 20 до 60 лет и 20 здоровых лиц по возрасту и полу идентичных первым. У обследованных нами больных псориазом выявлено значительное увеличение скорости распада фибриногена - 11,3+0,2% против показателя у здоровых (6,4+0,5%; р 0,01). Повышение утилизации фибриногена почти в 2 раза может быть обусловлено нарушением сосудистой проницаемости по отношению к протеинам. Коэффициент перехода изучаемого протеина из кровеносного русла в ткани возрастал до 56,1+8,1 относительно коэффициента 33,1+4,9 в контрольной группе (р 0,01).
Параллельно с активацией процессов катаболической направленности у больных псориазом отмечено усиление синтеза фибриногена до 259,6+9,5 мг/кг в сравнении со здоровыми лицами 198,8+5,1 мг/кг (р 0,05). Видимо интенсивное потребление фибриногена тканями, характерное для псориаза в какой-то мере компенсируется напряженностью белкового синтеза. Скорость перехода фибриногена из тканей в сосудистое русло у больных псориазом ниже, чем у здоровых, соответственно 41,1+2,9% и 51,2+2,6% (р 0,05), что подтверждается и большей массой интраваскулярного фибриногена: 2,33+0,06 г/кг у больных псориазом и 1,5+0,04 г/кг у здоровых (р 0,05). Наблюдалась прямая зависимость между глубиной нарушений метаболизма фибриногена и степенью активности воспаления кожи и суставов.
Уровни средних молекул и С-реактивного протеина определены у 32 больных псориазом (14 женщин и 18 мужчин) в возрасте от 20 до 63 лет, средней продолжительностью заболевания 17,2+2,0 лет и у 20 здоровых, такого же пола и возраста. Показатель уровня средних молекул у больных псориазом был значительно выше - 0,49+0,02 ед., нежели у здоровых -0,22+0,01ед. (р 0,01), зависел от тяжести псориаза (Рис. Ш.4.2). Концентрация С-реактивного белка также находилась в зависимости от тяжести заболевания и в среднем была повышена до 2,67+0,72 мг/л (р 0,01)
Коррекция метаболических нарушений под воздействием лечения
Нами проводился сравнительный анализ клинической эффективности включения в комплексное лечение больных псориазом: 1) пентокси-филлина; 2) сулодексида; 3) большой аутогемоозонотерапии. Характеристика больных, принцип распределения их по группам, методики лечения и оценки дерматологической картины описаны в соответствующей главе.
Характеризуя общие тенденции использованных нами методов лечения, следует сказать, что большая аутогемоозонотерапия (пролечен 91 пациент) хорошо переносилась большинством наблюдаемых нами больных. Практически все больные отмечали улучшение общего состояния и самочувствия, выражающееся в улучшении настроения, сна, аппетита. Многие пациенты отмечали уменьшение зябкости конечностей. У 12(41%) из 29 больных, страдающих гипертонией, к концу курса лечения нормализовалось и оставалось стабильным в течение более чем месяца после окончания курса терапии артериальное давление без коррекции гипотензивными средствами. Лишь у одной пациентки мы наблюдали небольшое снижение артериального давления (до 90/60 мм.рт.ст.) после окончания процедуры, расцененное нами как побочный эффект лечения, которое восстановилось в течение 40 минут без медикаментозного вмешательства.
Сулодексид (пролечено 87 человек) также хорошо переносился нашими больными. Большинство больных отмечали улучшение общего самочувствия. У 9(32,1%) из 28 больных с гипертонией, получавших сулодексид, к концу курса лечения стабилизировалось аратериальное давление и в течение месяца держалось в пределах допустимых значений без дополнительной коррекции.
Большинство больных, получавших пентоксифиллин (пролечено 84 человека), хорошо переносили лечение. Однако у четырёх (4,8%) из них развилась аллергическая реакция в виде крапивницы, что вынудило нас отменить препарат. У трёх пациентов она купировалась после второго, у одного — после третьего сеанса большой аутогемоозонотерапии терапии.
Наиболее отчетливый клинический эффект отмечался у больных, в комплексное лечение которых был включен курс большой аутогемоозонотерапии (Рис.1 V.I.I., IV. 1.2). В данной группе значительно раньше, а именно уже после первой процедуры у 12(13,2%), после 2-3 процедуры (в среднем на 5+0,3 день) у остальных пациентов с экссудативной формой псориаза исчезали зуд, чувство стягивания кожи. В группе, получавшей сулодексид, они уменьшались к 7+0,4 дню и исчезали к 10+0,3 дню у половины пациентов. В группе, лечившейся пентоксифиллином, зуд и чувство стягивания кожи уменьшались на 13±0,5 день, но 10% больных периодически беспокоили даже при окончании курса лечения. Нормализовалась повышенная температура тела, стихали явления интоксикации у больных с пустулёзной и экссудативной формами дерматоза к 3+0,3 дню при озонотерапии, к 7+0,3 дню на фоне лечения сулодексидом и только к 9+0,4 дню терапии пентоксифиллином.
На большой аутогемоозонотерапии боли в суставах и утренняя скованность стихали к 7+0,4 дню, что давало возможность снизить дозу противовоспалительных средств, на фоне внутривенного введения сулодексида к 11+0,5 дню, пентоксифиллина - к 14+0,4 дню терапии, а у 10(32%) из них периодически возникали даже к концу курса лечения. а б
Больной О. 44 г. (а) - до лечения, (б) - после лечения. Стабилизация кожного процесса (переход из прогрессивной стадии в стационарную, начало регресса псориатических высыпаний) при большой аутогемоозонотерапии наступала на 6+0,2 день, при терапии сулодексидом на 8+0,4 и пентоксифиллином на 15+0,3 день лечения. У больных, получавших большую аутогемоозонотерапию «клиническое выздоровление», заключающееся в полном регрессе имеющихся высыпаний с исчезновением субъективных ошущений, достигнуто у 62(68,1%), тогда как среди больных, получавших сулодексид, таковых было 40(46%), а среди получавших пентоксифиллин 24(28,6%) человека. «Значительное улучшение», выразившееся в исчезновении субъективных ощущений, прекращении появления новых элементов, "значительном уменьшении шелушения и инфильтрации высыпаний и выраженном их регрессе удалось достичь у остальных 29 (31,9%) получавших большую аутогемоозонотерапию, у 36(41,4%) получавших сулодексид и у 35(41,7%) лечившихся пентоксифиллином. «Улучшение» (заметное уменьшение или полное исчезновение зуда, чувства стягивания кожи, болей в суставах, прекращение появления свежих элементов, уменьшение шелушения и инфильтрации папул, частичный их регресс) наблюдалось у 11(12,6%) получавших сулодексид и у 25(29,7%) больных, получавших пентоксифиллин (Рис. IV. 1.3).
Похожие диссертации на Патогенетическая роль нарушений общих и тканевых регуляторных механизмов при псориазе и возможности их терапевтической коррекции
![Роль гипоксических изменений и эндогенной интоксикации в патогенезе псориаза и их коррекция реамберином [Электронный ресурс]](/i/i/4347/212741.png "Роль гипоксических изменений и эндогенной интоксикации в патогенезе псориаза и их коррекция реамберином [Электронный ресурс] Костянова Елена Николаевна")
