Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1 Некоторые аспекты этиопатогенеза атонического дерматита 9
1.2 Методы лечения больных атопическим дерматитом 18
Глава 2. Материалы и методы исследования 35
2.1. Объем и материалы исследований 35
2.2 Методы терапии больных атопическим дерматитом 35
2.3 Методы оценки результатов терапии УФБ-лучами 311 нм 37
2.4 Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) 38
2.5 Иммунологические методы обследования больных АД 40
2.6 Методы статистической обработки данных 42
Глава 3. Результаты исследования 44
3.1 Клиническая характеристика больных 44
3.2 Лабораторные показатели у больных АД до лечения 49
3.3 Иммунологические показатели у больных АД до лечения 50
Глава 4. Результаты лечения 53
4.1 Характеристика динамики клинических показателей 53
4.2 Лабораторные показатели у больных АД после лечения 56
4.3 Характеристика динамики иммунологических показателей после этиопатогенетической терапии 57
4.4 Динамика дерматологического индекса качества жизни 61
4.5 Оценка перносимости терапии УФБ-лучами 311 нм 61
4.6 Клинические наблюдения 62
Заключение 71
Выводы 78
Практические рекомендации 80
Литература 81
- Методы лечения больных атопическим дерматитом
- Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ)
- Лабораторные показатели у больных АД до лечения
- Характеристика динамики иммунологических показателей после этиопатогенетической терапии
Введение к работе
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Атопический дерматит (АД) по-прежнему привлекает внимание дерматологов всего мира в связи с поиском новых высокоэффективных и безопасных методов лечения. Испытываются и внедряются в клиническую практику многочисленные лекарственные средства и методы лечения, даюшие непродолжительную ремиссию.
АД относится к мультифакториальным заболеваниям и зачастую характеризуется тяжелым, торпидным течением, доставляющих тяжелые физические и моральные страдания больным, ухудшая качество жизни.
К настоящему времени убедительно показано наличие сдвигов в функционировании иммунной системы. Одним из основных патогенетических звеньев при АД являются нарушения иммунной системы, а именно - девиация цитокинового профиля по пути Тп2-типа.
В последние годы эффективное лечение этого заболевания связано прежде всего с применением лекарственных средств, угнетающих иммунитет -иммуносупрессоров, которые позволяют с разной степенью специфичности затормозить развитие каскада цитокинового взаимодействия при а>тоиммунном ответе. Вместе с тем, давно известно, что при АД отмечается тенденция к улучшению в летнее время и ухудшению зимой. Причиной благотворного влияния солнца являются УФ-лучи, которые составляют часть спектра солнечного излучения и оказывают влияние на продукцию медиаторов воспаления (цитокинов), т.е. обладают противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Наиболее эффективным методом признана фотохимиотерапия (ПУВА). Однако наряду с описанием достоинств ПУВА с самого начала ее применения стали появляться работы и о побочных явлениях, возникающих в результате применения данного метода лечения, и в первую очередь о возможности развития рака кожи.
Наряду с ПУВА-терапией стали использовать энергетически более мощное УФ-излучение спектра Б, а именно, селективную фототерапию, которая позволила без применения фото сенсибилизаторов добиться также высокой клинической эффективности в лечении псориаза и других дерматозов, при этом более высокой терапевтической эффективностью обладает узкополосная фототерапия УФБ-лучами спектра 311 нм, сопоставимая по результатам лечения с ПУВА-терапией.
Как любой новый метод лечения, терапия УФБ-лучами 311 нм должна быть более детально рассмотренна также с позиции эффективности и со стороны его безопасности, для чего необходимо проведение многолетних исследований. Успех применения этого метода при АД. вероятно, связан с его иммуносупрссснвным действием, способностью запускать апоптоз Т-клеток, но более точный механизм действия еще должен быть изучен, в частности его влияние на иммунный статус больных.
Таким образом, принимая во внимание значительную распространенность заболевания, хроническое, зачастую тяжелое течение, несовершенство имеющихся методов лечения, до конца неясные этиология II патогенез, проблема АД является одной из актуальных в дерматологии.
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности метода терапии УФБ-лучами 311 нм в лечении больных атопическим дерматитом с учегом динамики основных показателей иммунного статуса.
В соответствии с целью поставлены следующие задачи:
Разработать методику терапии УФБ-лучами 311 нм в лечении больных атопическим дерматитом.
Дать оценку терапевтической эффективности метода терапия УФБ-лучами 31 1 нм в лечении больных атопическим дерматитом.
Исследовать основные показатели клеточного и гуморального иммунитета и оцешгть fix состояние под влиянием фототерапии УФБ-лучами 311 нм.
Оценить эффективность ср
Научная новизна
Впервые в России разработана методика и изучена терапевтическая эффективность метода терапии УФБ-лучами 311 нм больных атопическим дерматитом (АД) различной степени тяжести.
Впервые изучено состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных АД, получавших фототерапию УФБ-лучами 311 нм, и выявлен разнонаправленный характер действия метода, оказывающий иммуномодулирующее влияние на клеточные и гумор&зьные звенья иммунитета.
Обоснована целесообразность включения комплекса средств лечебной косметики «Атодерм» в комплексную терапию больных АД с методикой терапии УФБ-лучами 311 нм, что существенно повышает эффективность терапии (с учетом трех-балльной шкалы выраженности симптомов) и приводит к существенному улучшению состояния кожи в межрецидивных периодах.
Практическая значимость
Разработан и внедрен в практическое здравоохранение метод лечения больных атопическим дерматитом УФБ-лучами 311 нм, который позволил добиться клинического излечения у 71,7 % больных.
Фототерапия УФБ-лучами 311 нм, обладая иммуномодулируюшим действием, может рассматриваться как патогенетически обоснованный метод в лечении атопического дерматита, в том числе у пациентов с хроническим торпидным течением процесса.
3. Включение в комплекс терапевтических мероприятий по лечению больных АД методом УФБ-лучами 311 нм комплекса средств ЛК «Атодерм» позволяет снивелировать явления ксероза.
Положения, выносимые на защиту
Впервые в России разработана новая методика лечения больных атопическим дерматитом с помощью аппаратного метода - УФБ-лучами 311 нм. Метод, являсь высокоэффективным и патогенетически обоснованным, позволяет достичь клинического излечения у 71,7 % больных, значительного улучшения у 17,7 %.
Действие метода терапии УФБ-лучами 311 нм на состояние иммунитета следует расценивать как иммуномодулирующее. Исследованные в динамике показатели цитокинового статуса больных АД и клеточного и гуморального иммунитета под влиянием метода терапии УФБ-лучами 311 нм свидетельствуют о том, что его не ограничивается статистически достоверным снижением изначально повышенного уровня ИЛ 4 и повышением изначально сниженного уровня ИНФу, а оказывает также влияние на клеточный и гуморальный иммунитет.
Регулярное применение комплекса средств ЛК «Атодерм» в процессе лечения больных АД УФБ-лучами 3 И нм позволяет добиться регресса ксероза.
Реализация и внедрение результатов работы, апробация и публикация материалов исследования
Работа выполнена на кафедре и в клинике кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова, в институте псориаза г. Москвы и является фрагментом комплексной темы: «Разработка новых методов диагностики и совершенствование патогенетически обусловленной терапии наиболее распространенных и тяжело протекающих кожных заболеваний». Номер госрегистрации темы 01.200.110441.
Результаты исследования внедрены в лечебную и учебную деятельность кафедры и клиники кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова, в институте псориаза г. Москвы, отделении дерматологии Центральной Медсанчасти № 119 ФУ МБ и ЭП МЗ и СР РФ Медсанчасти № 7 г. Москвы, в лечебную деятельность Тульского областного кожно-венерологического диспансера.
Основные материалы диссертации доложены: на Врачебной конференции клиники кожных и венерических болезней ММА им. И. М. Сеченова, Москва, октябрь 2006 г.; на совместной научно-практической конференции врачей дерматовенерологов Тульской области и профессорско-преподавательского состава кафедры кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова. - Тула, 19 октября 2006 г.: на XXIV научно-практической конференции «Рахмановские чтения». -Москва, 1-2 февраля 2007 г.
По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материапов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована 15 рисунками и 14 таблицами. Указатель литературы включает 211 источника (103 отечественных и 108 зарубежных).
Методы лечения больных атопическим дерматитом
Лечение больных АД остается сложной проблемой. По мнению многих исследователей, существующие методы лечения должны быть направлены на этиопатогенез заболевания [11, 72, 91]. Причиной обострений заболевания часто являются нарушения пищевого рациона, в связи с этим диетотерапия является важной составляющей комплексного лечения, которая способствует более быстрому достижению и поддержанию ремиссии. Важен принцип элиминации - исключение продуктов, содержащих причинно-значимые и перекрестные аллергены [13].
Устранение очагов хронической инфекции в организме рассматривается как метод патогенетического лечения, после санации фокальной инфекции у многих больных наблюдается благоприятный эффект [63].
При нарушениях пищеварения применяют ферментные препараты, при днсбактериозе кишечника эубиотики, при тяжелых формах гепатопротекторы, которые оказывают нормализующее действие на метаболизм клеток [67, 79, 82].
Как один из видов патогенетического лечения применяется метод специфической гипосенсибилизации, корригирующее воздействие которой направлено на измененные механизмы гиперчувствительности больных АД [14, 36, 70, 74].
Эффективны Hi - блокаторы гистаминовых рецепторов, которые уменьшают проницаемость капилляров, предупреждают развитие отека тканей, снимают спазмы гладкой мускулатуры, предупреждают развитие и течение аллергических реакций. Учитывая роль в патогенезе заболевания других биологически активных соединений (серотонин, браликннин и др.), является доказанным применение таких препаратов как: перитол (ципрогептадин), обладающего антисеротоннновым действием, пармидин - оказывающим специфическое антибрадикининовое действие и не влияющего на эффекты і истамина, серотонина и ацетилхолина [26, 103].
С целью дезинтоксикации и гипосенсибилизащш, снижения антигенной нагрузки проводіггся терапия с использованием различных сорбентов и инфузионных средств. В тяжелых случаях используют гемосорбцию или плазмоферез, аутотрансфузии УФ-облученной крови, направленных на выведение циркулирующих иммунных комплексов [56, 60, 68, 81, 92].
С целью нормализации функции центральной нервной системы, уменьшения невротических реакции, коррекции психоэмоциональных нарушении проводят нейрофармакологическую терапию с использованием нейролептиков, транквилизаторов, седативных препаратов и антидепрессантов [58, 59].
Разработаны различные методы иммунотропной терапии с целью коррекции вторичных нарушений иммунитета у больных АД, длительно страдающих сопутствующими соматическими поражениями и при осложнениях вторичной кожной инфекцией с применением препаратов: миелопнда, диуцнфона, левамизола, нуклеината натрия, метнпурацила, тнмогена, Т-активина, лейкинферона, ликопида и др. [4, 5, 33, 40, 48, 65. 69, 71]. Среди современных системных препаратов в терапии АД генерализованного поражения и торпидного течения все чаще применяют иммунодепрессанты, в частности «Сандимун-неорал» [46].
Наружная терапия АД строго индивидуальна, с учетом клинико-морфологической формы и стадии заболевания. Традиционно применяют лекарственные средства в виде различных форм: примочек, аэрозолей, кремов, эмульсий, паст и мазей, оказывающих противовоспалительное, противозудное, анестезирующее, рассасывающее и эпнтелизирующее действие. Не потеряли своего значения рецептурные лекарственные препараты с содержанием АСД 3 фракции, нафталана, цинка, дегтя, соединений висмута и ихтиола.
Важное место в наружной терапии занимают средства с содержанием топических глюкортикостероидов, которые применяются при выраженных воспалительных явлениях и значительном зуде. Оптимальным является использование мазей последнего поколения, которые обладают высокой эффективностью и минимумом побочных реакций [49, 96, 101]. Последнее время все больше внимания уделяется топическим средствам на основе пимекролимуса («Элидел») [44, 45].
Важное место в лечении больных АД занимают преформированные физические факторы, которые позволяют снизить медикаментозную нагрузку, улучшить адаптивные реакции и компенсаторные возможности организма. Среди всех физиотерапевтических методов основное место занимает ультрафиолетовое (УФ) лечение.
Давно известно, что при некоторых дерматологических заболеваниях отмечается тенденция к улучшению в летнее время и ухудшению зимой. Причиной благотворного влияния солнца является УФ, который составляет часть спектра солнечного излучения, достигающего поверхности земли наряду с видимым светом и инфракрасным (ИК) излучением. Доля УФ лучей в солнечном спектре составляет 10 %, видимого света - 40 % и ИК излучения - 50 %.
УФ лучи на шкале электромагнитных волн занимают промежуточное положение между рентгеновскими лучами и видимым спектром. Различают: коротковолновые УФ лучи УФЦ (UVC) - 100-280 нм (они не достигают поверхности земли, задерживаясь в озоновом слое атмосферы, обладают бактерицидным действием и не используются в лечении кожных болезней); средневолновые УФ лучи УФБ (UVB) - 280-320 нм; длинноволновые УФ лучи УФА-П (UVA II - короткие) 320-340 нм и УФА-1 (UVA [ - длинные) 340-400 нм. В лечении кожных заболеваний используются УФА и УФБ спекгры УФ излучения.
Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ)
В нашем исследовании применялся русифицированный вариант дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ), являющийся анамнестической анкетой, разработанной в 1994 году A. Y. Finlay в Уэльском Университете в Великобритании. В целях унификации и простоты практического использования русифицированного варианта ДИКЖ быта применена автоматизированная программа-калькулятор с простым интерфейсом и возможностью формирования базы данных, созданная Н. Г. Кочергиным и С. Н. Кочергиным (2001) на кафедре кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И. М. Сеченова. ДИКЖ применяется дерматологами для оценки степени негативного влияния кожного заболевания на различные аспекты жизни больного, которые могут быть ущемлены в данный отрезок времени (отношения в семье е родственниками, с друзьями, коллегами по работе, занятия спортом, сексом, социальная активность и т.д.). ДИКЖ может быть использован как критерий оценки тяжести состояния больного и как критерии эффективности проводимой терапии Вопросы специальной анкеты адресованы самому больному. На каждый вопрос больной должен дать один ответ из четырех предложенных. отражающих степень ущемления (очень сильно, сильно, не сильно, нет воздействия).
Каждый ответ имеет свой индекс (соответственно 3, 2, I, 0), а сумма из 10 индексов и составляет ДИКЖ конкретного больного на данный отрезок времени, находящийся в пределах отО до 30. Лнкета-вопросник ДИКЖ К. Насколько сильно чесалась, ныла, болела или «горела» Ваша кожа в последнее время? 2. Насколько застенчивы, подавлены или замкнуты Вы были из-за Вашего кожного заболевания? 3. Как сильно в последнее время Ваши кожные проблемы мешали ходить по магазинам или убираться по дому или в саду? 4. Насколько Ваш выбор одежды зависел от состояния кожи? 5. Как сильно влияло состояние кожи на Вашу социальную активность и отдых? 6. Насколько сильно состояние кожи в последнее время затрудняло Ваши занятия какими-либо видами спорта? 7 Вынуждены ли Вы были на прошлой неделе не ходить на работу или учебу из-за состояния кожи? Если «нет», насколько сильно Ваша кожа создавала Вам проблемы на работе или учебе? 8. Как часто из-за состояния кожи у Вас возникали проблемы общения с партнерами или с кем-либо из близких друзей или родственников? 9. Насколько сильно состояние Вашей кожи в последнее время создавало Вам сексуальные трудности? 10. Насколько большими были проблемы, связанные с лечением кожи (беспорядок в доме из-за этого или нехватка времени на другие дела и т.п.)? Чем выше показатель ДИКЖ, тем сильнее отрицательное влияние состояния кожного процесса на качество жизни больного в данный момент. Снижение ДИКЖ в процессе лечения означает улучшение качества жизни больного. При принятии исходного ДИКЖ за 100% по конечному результату индекса можно выразить улучшение качества жизни каждого больного в процентах. Гематологические показатели (концентрация гемоглобина, количество эритроцитов, гематокрит, средний объем эритроцитов, количество лейкоцитов, тромбоцитов, скорость оседания эритроцитов, лейкограмма) определяли с помощью общеклинических методов исследования на автоанализаторе System КХ-21 (Швейцария). Биохимические исследования включали изучение следующих показателей: общего белка, альбумина, глюкозы, креатинина. общего билирубина, холестерина, мочевой кислоты, трансаминаз (АЛТ и ACT), гамма-глутамилтрансфсразы (у-ГТ), щелочной фосфатазы, общих липидов и выполнялись на автоанализаторе «Konelab ЗОі» (фирмы Thermoelectron, Швейцария).
Лабораторные показатели у больных АД до лечения
Перед началом лечения 30 больным проводили исследование клеточного и гуморального иммунитета, а также цитокиновый профиль. При изучении гуморального звена иммунитета было отмечено повышение содержания Ig Е и М с одновременным уменьшением Ig А по сравнению со здоровыми (пНО), т.е. выявлялась дисиммуноглобулинемия (табл. 6).
Анализ Т-клеточного звена иммунитета у 30 больных АД показывает значительные изменения иммунного статуса, характеризующиеся достоверным снижением уровня С08+цитотоксических лимфоцитов и, соответственно, достоверным повышением иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4/CD8) в 2,3 раза за счет увеличения уровня CD4+ хелперов и снижения уровня CD8+-uHTOTOKCH4ecKHx Т-лимфоцитов. сдерживающих иммунный ответ, на фоне снижения общего числа Т-лимфоцитов (табл. 7).
При изучении уровня в крови цитокинов у 30 больных АД выявлялось достоверное увеличение ИЛ 4 (табл. 8), что закономерно коррелировало с повышенным содержанием Ig Е.
Таким образом, было обследовано 60 больных атопическим дерматитом. Среди обследованных было 38 мужчин и 22 женщины в возрасте от 15 до 32 лет. У большинства больных - 39 (65,0 %), заболевание началось в первый год жизни, у 20 (33.3 %) в возрасте от І до 3 лет.
У большинства больных продолжительность заболевания после установки диагноза дерматологом варьировала в интервале 7-10 лет - 20 (33,3 %), из них 13 мужчин (34.2 %) и 7 женшин (31.8 %). У 11 больных (18,3 %) длительность заболевания варьировала от 5 до 6 лет (у 6 (15.8 %) мужчин, и у 5 (22,7 %) женщин). Относительно стабильное течение заболевания отмечалось у 36 (60,0 %) больных, прогредиентное течение кожного процесса у 24 (40,0 %).
У 21 (35,0 %) больных длительность ремиссии составляла 1-2 месяца, у 17 (28.4%) - 3-4 месяца, у 14 (23,3 %) - 5-6 месяцев, у 8 (13,3 %) - 7-8 месяцев. Все больные предъявляли жалобы на наличие зуда различной степени выраженности (от слабовыраженного до мучительного биопсирующего). У 23 больных (38,3 %) отмечался зуд слабой интенсивности, у 32 (53,3 %) умеренный, у 5 (8,3 %) выраженный, нарушающий течение сна. На нарушения сна различной степени выраженности указывали 20 (52,6 %) мужчин и 14 (63,6 %) женщин. У большинства больных отмечалось распространенное поражение кожи - 43 человека (71,7 %).
Перед началом лечения 30 больным проводили исследование клеточного и гуморального иммунитета, а также цитокиновый профиль. При изучении гуморального звена иммунитета было отмечено повышение содержания lg Е и М с одновременным уменьшением lg А по сравнению со здоровыми (п=10), т.е. выявлялась дисиммуноглобулинемня.
Анализ Т-клеточного звена иммунитета у 30 больных АД показывает значительные изменения иммунного статуса, характеризующиеся достоверным снижением уровня С08+цитотоксических лимфоцитов и, соответственно, достоверным повышением иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4/CD8) в 2,3 раза за счет увеличения уровня CD4+ хеллеров и снижения уровня CD8+-UHTOTOKCH4ecKHX Т-лимфощггов, сдерживающих иммунный ответ, на фоне снижения общего числа Т-лимфоцитов
При изучении уровня в крови цнтокинов у 30 больных АД выявлялось достоверное увеличение ИЛ 4. что закономерно коррелировало с повышенным содержанием lg Е.
Характеристика динамики иммунологических показателей после этиопатогенетической терапии
В последние годы отмечается прогресс в раскрытии патогенеза АД, однако пути и способы коррекции этого заболевания остаются недостаточно изученными. Терапевтический успех метода УФБ-терагош 311 нм связывают, возможно, с его нммуносупрессивным действием. В то же время в доступной литературе практически не выяснено влияние метода на фенотип иммунорегуляторных и иммунокомпетентных клеток, определяющих преобладание клеточного (Т-х 1) или гуморального (Т-х 2) типа иммунного ответа и цитокиновый статус у больных АД при лечении этим методом [20, 72].
В этой связи представяляется важным проведение иммунологического исследования у больных АД до и после фототерапии УФБ-лучами 311 нм, включающее иммунофенотипирование клеток периферической крови методом проточной цитофлюорометрии с использованием моноклональных антител к дифференцировочным маркерам и оценку шггокннового статуса нммуноферментным методом.
После курса фототерапии УФБ-лучами 311 нм отмечена тенденция к нормализации показателей иммунорегуляторного звена клеточного иммунитета у 30 больных АД (табл. 11, рис. 8). Так, иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8) приближался к норме из-за снижения уровня Т-хелперов и повышения цитотоксических Т-лимфоцитов.
Анализируя результаты исследования показателей иммуноглобулинов у 30 больных АД после лечения, можно сделать заключение, что фототерапия способствовала статистически достоверному повышеннию содержания Ig А. снижению IgM и Ig Е в сыворотке крови и привела к нормализации (табл. 12, рис. 9).
В результате лечения v 30 больных АД отмечалось незначительное снижение уровня цитокинов ИЛ 1р и ИЛ 2 (р 0.05). Вместе с тем отмечено статистически достоверное снижение изначально повышенного уровня ИЛ 4 (с 44,6±3,6 до 35,5±3,2, р 0,05) и повышение изначально сниженного уровня ИНФу (с 31,6±5,9 до 37,6±4,5, р 0,05), что позволяет расценивать действие метода фототерапии УФБ-лучами 311 нм как иммуномодулируюшее (табл. 13)
