Содержание к диссертации
-
-
Этиология и патогенез сепсиса.
Роль селективной гемосорбции липополисахарида в комплексной
интенсивной терапии сепсиса и септического шока 42-48
Глава 2. Материалы и методы исследования 49-71
-
Результаты исследования больных первой группы 72-79
Результаты исследования больных второй группы 79-87
Результаты 28-дневной выживаемости у пациентов с грамотрицательным
тяжелым сепсисом 87-89
Глава 4. Обсуждение 90-102
Выводы 103-104
Практические рекомендации 105-106
Список литературы 107-121
Список сокращений
АД — артериальное давление БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж
ВАБКП - внутриаортальная баллонная контрпульсация
ВОГФ - высокообъемная гемофильтрация
ГД - гемодиализ
ГДФ - гемодиафильтрация
ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ЗПТ - заместительная почечная терапия
ИВЛ - искусственная вентиляция легких
ИК — искусственное кровообращение
ИТ — интенсивная терапия
ИФА - иммуноферментная реакция
ЛПС - липополисахарид
ОПН — острая почечная недостаточность
ОПП — острое повреждение почек
ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление ОРДС - острый респираторный дистресс синдром ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии ПА — плазмаферез
РКФМ - растворимые комплексы фибрин-мономера СПОН - синдром полиорганной недостаточности ССВР - синдром системной воспалительной реакции ФВ лж - фракция выброса левого желудочка ХПН — хроническая почечная недостаточность ЧД - частота дыхания ЧСС - частота сердечных сокращений ACT — активированное время свертывания
APACHE II - Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II
CPFA — продолженная плазмофильтрация адсорбция
EAA - активность эндотоксина
FiC>2- фракция кислорода во вдыхаемой смеси
IL — интерлейкин
IL-IRa - растворимые рецепторы к IL-1
INF - интерферон
LAL - Limulus Amebocyte Lysate
LPB - липополисахарид-связывающий белок
LPS — липополисахарид
MAP - среднее артериальное давление
MODS - Multiple Organ Dysfunction Score
NF kB - ядерный фактор каппа В
NO - оксид азота (II)
NOS - NO-синтетаза
РаС02 — парциальное давление углекислого газа в артериальной крови Ра02 — парциальное давление кислорода в артериальной крови Pa02/Fi02 - индекс оксигенации РСТ - прокальцитонин
PEEP - положительное давление в конце выдоха
РМХ — колонка с иммобилизированными волокнами Полимиксина В
RIFLE - Risk, Injury, Failure, Loss, end-stage renal disease
SIRS - синдром системной воспалительной реакции
SOFA - Sepsis-related Organ Failure
TLR4 - толл-подобный рецептор 4
TNF — фактор некроза опухоли
Введение к работе
Актуальность темы исследования
В начале XXI столетия сепсис по-прежнему остается одной из самых актуальных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к росту заболеваемости и обусловленной ею стабильно высокой летальности. Согласно данным последних 5 мультицентровых исследований, выполненных в 20 странах мира и включающих более 200 центров интенсивной терапии и реанимации, несмотря на прогресс в области знаний этиологии и - патогенетических механизмов, участвующих в возникновении инфекционно-септических осложнений, а также успехов в интенсивной терапии, частота сепсиса с каждым годом неуклонно прогредиентно возрастает.
В ходе проведенного исследования EPISEPSIS, Франция выявлена частота заболеваемости сепсисом 50 случаев на 100 тыс. населения в год, а госпитальная летальность достигает 56%. Исследование Finnsepsis study показало заболеваемость сепсисом 38 случаев на 100 тыс. населения в год, а госпитальная летальность достигает 28,3%. Недавно прошедшее национальное мультицентровое исследование в Германии выявило заболеваемость сепсисом до 110 случаев на 100 тыс. населения в год, а госпитальная летальность достигала 55,2%.
Затраты на лечение сепсиса и его осложнений только в США составляет 16,7 миллиардов долларов в год.
В ходе ретроспективного исследования, объединившего данные более 200 отделений реанимации и интенсивной терапии различных клиник США, с участием более 1000 пациентов, анализирующего распространенность сепсиса в популяции в период с 1979 по 2000 гг. было достоверно показано увеличение встречаемости случаев сепсиса за исследуемый период более чем в 3 раза у мужчин. Подобная динамика наблюдалась также и со стороны женщин (64) (Рис 1).
Рисунок 1. Распространенность сепсиса в популяции в период с 1979 по 2000 гг. (Martin G.S. et al. 2003. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000.) Men — Women
1979 1981 1933 1985 1987 Тэ89 1991 1993 199S 1997 1999^001
300-, Population-Adjusted Incidence of Sepsis, According to Sex, 1979-2000.
В патогенезе сепсиса играет важнейшую роль эндотоксин - липополисахарид (LPS) клеточной стенки грам-негативных бактерий. Образующиеся при лизисе бактериальных клеток липополисахариды, содержащие А-липид, активируют макрофаги, лимфоциты, тромбоциты и другиеиммуннокомпетентные клетки с генерированием про- и противовоспалительных медиаторов.
Биологическая активность этих медиаторов, включающих в себя большую группу пептидов со средним размером молекул (5-30 к Да), в нормальных условиях находится под контролем специфических ингибиторов, которые могут действовать на разных уровнях.
При сепсисе или синдроме системной воспалительной реакции (ССВР) гомеостатическое равновесие меняется, и можно наблюдать глубокие нарушения продукции разных медиаторов.
Подобная иммунная дисрегуляция при сепсисе в итоге ответственна за повреждение клеток и тканей организма.
Несмотря на прогресс в знаниях этиологии и патогенеза сепсиса, и внедрения на современном этапе в комплексную консервативную терапию новых препаратов, лечение инфекционно-септических осложнений не способно эффективно снижать заболеваемость и смертность, поскольку на данный момент времени не существует единственно возможного средства прервать запущенный медиаторами воспаления септический каскад.
Крайне важно уделить внимание включению в комплекс по интенсивной терапии инфекционно-септических осложнений - в послеоперационном периоде методов, связанных с высокими технологиями. В настоящее время в терапию сепсиса и инфекционно-септических осложнений помимо антибактериальных препаратов включены основные направления, такие как гемодинамическая и респираторная поддержка, гормональная и иммунокоррегирующая терапия, профилактика тромбоэмболий, защита слизистых желудочно-кишечного тракта, нутритивная поддержка, экстракорпоральная поддержка функций жизненно важных органов (126).
Для усиления антикоагулянтного, профибринолитического и противовоспалительного действия в терапию сепсиса был включен активированный протеин С. С целью влияния на выброс провоспалительных медиаторов - моноклональные антитела и антагонисты провоспалительных цитокинов (анти-ТЫБ-а и анти-1Ь-6 антитела, антагонисты 1Ь-1 рецепторов) (4, 50).
Несмотря на значительное расширение возможностей терапии сепсиса, охватывающих различные точки приложения организма, летальность от этой патологии сохраняется достаточно высокой, поскольку все вышеперечисленные методы направлены на прерывание патологических путей уже после активации клеток эндотоксином, а методов, направленных на снижение его концентрации в крови, пока весьма мало.
Разработка и внедрение в клиническую практику новых синтетических, селективных сорбентов обусловили ренессанс сорбционных экстракорпоральных методов при лечении целого ряда критических состояний и, прежде всего, сепсиса.
В комплексной терапии сепсиса в последние годы все чаще стали применяться экстракорпоральные методы очищения крови, среди которых особое место заняли сорбционные технологии, в частности селективная LPS- адсорбция. Данный метод обладает способностью элиминировать из крови циркулирующий эндотоксин, предотвращая развитие каскада воспалительных реакций.
Недавно появились селективные, биосовместимые селективные картриджи для LPS адсорбции, изготовленные компанией Alteco (Лунд, Швеция) и колонки ToraymyxinTM (Toray, Япония) для адсорбции эндотоксинов при гемоперфузии. Экспериментальные работы по исследованию эффективности применения Акесо-адсорбера при моделировании сепсиса у животных, проведенные в Швеции, показали достоверное снижение концентрации в крови ЛПС, медиаторов воспаления и улучшение показателей гемодинамики и, прежде всего, сердечного выброса (8,32).
Международный и отечественный опыт применения Акесо-технологий достаточно скуден, но в опубликованных результатах представлено также благоприятное влияние ЛПС-сорбции на клиническое течение инфекционного процесса, в частности у кардиохирургических пациентов.
Сорбционные методики с использованием картриджей ToraymyxinTM успешно применяются с 1994г. в клинической практике в Японии и к настоящему времени использованы более чем у 60 тысяч больных с тяжелыми формами сепсиса. Однако в России имеется опыт лишь единичных процедур гемоперфузии с использованием селективных к эндотоксину колонок у тяжелой категории больных с инфекционно-септическими осложнениями.
Известно, что в повреждении тканей при сепсисе отдельная патофизиологическая роль отводится нарушенному балансу про- и противовоспалительных медиаторов. Оценивая динамику изменений выброса циркулирующих медиаторов воспаления в процессе сорбционной терапии, исследователи заключили о тенденции восстановления иммунного равновесия (70, 72, 74).
Иакатига Т., КиэЫ Н., Ко,рка М. оХ а1 сообщают о заметном снижении выброса ТЫГ-а, 1Ь-6, 1Ь-10, нейтрофильной эластазы, металлопротеазы-9, активатора плазминогена-1 и отмеченное ими параллельное снижение уровня ЛПС в крови наряду с уменьшением выброса медиаторов при проведении ЬРБ-адсорбции с использованием картриджей ТогаутухтТМ объясняет уменьшение выраженности синдрома системного воспалительного ответа у этих пациентов.
Однако элиминация эндотоксина из циркулирующей крови при уже запущенном каскаде воспалительных реакций не может привести к полному регрессу инфекции, поскольку присутствующие в крови биологически- активные вещества продолжают поддерживать воспалительную реакцию организма, что объясняет динамику некоторых цитокинов в процессе процедур. Но использование селективной ЬР8-адсорбции в комплексной интенсивной терапии сепсиса позволяет предотвратить прогрессирование активации иммунной системы на самом раннем этапе его развития и восстановить иммунное равновесие (33). Это и объясняет благоприятный эффект сорбционных экстракорпоральных методик при сепсисе, поскольку они не только удаляют циркулирующие мишени сепсиса, но и способствуют восстановлению иммунного гомеостаза организма.
Таким образом, данный метод лечения является и этиологическим, и патогенетическим, что оправдывает необходимость его применения в комплексной интенсивной терапии сепсиса и септического шока.
В НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН к настоящему времени имеется определенный положительный опыт применения экстракорпоральных методик, таких как гемофильтрация и гемодиафильтрация, при комплексной интенсивной терапии инфекционно-септических осложнений после операций на сердце и сосудах, в то же время, применение процедур гемоперфузии с использованием селективных адсорберов ЛПС в лечении сепсиса в нашей стране ограничиваются единичными случаями. Работ, относительно опыта применения селективной сорбции эндотоксина в кардиохирургической практике у больных с сепсисом в доступной нам отечественной литературе обнаружено не было.
Все вышеизложенное дает основание полагать, что разработка показаний, внедрение в клиническую практику и анализ безопасности и эффективности селективной ЛПС адсорбции у больных с сепсисом после операций на сердце и сосудах является актуальной проблемой кардиоанестезиологии и реаниматологии.
Цель исследования:
Оценить безопасность и эффективность, гемоперфузии с использованием Акесо-ЬРБ адсорбера и картриджа с иммобилизированным Полимиксином В, а также разработать показания к применению этих методик при комплексной интенсивной терапии сепсиса, вызванного грам-негативными возбудителями у больных после кардиохирургических операций.
Задачи исследования:
Оценить клиническую и гемодинамическую безопасность применения методов селективной ЬР8-адсорбции у больных после операций на сердце и сосудах.
Изучить влияние селективной гемоперфузии на динамику концентрации, активности эндотоксина и про и противовоспалительных цитокинов (ТЫР-а, 1Ь-1(3, 1Ь-6, 1Ь-10) при проведении сорбционных методов экстракорпоральной терапии у больных с сепсисом.
Исследовать влияние сорбционных методов на клинико-лабораторную динамику инфекционного процесса.
Разработать показания для проведения гемоперфузии с использованием селективных сорбентов к ЛПС при комплексной интенсивной терапии сепсиса, вызванного грам-негативными возбудителями у кардиохирургических больных.
На основании полученных в процессе исследования данных провести анализ 28-дневной выживаемости у больных с применением ЬР8- адсорбции и больных с консервативной терапией сепсиса в послеоперационном периоде.
Научная новизна работы:
Впервые в нашей стране изучены экстракорпоральные методы элиминации эндотоксина с применением процедур селективной ЛПС- адсорбции у кардиохирургических больных с сепсисом, что позволило улучшить результаты лечения и снизить летальность в послеоперационном периоде.
Впервые оценена клинико-лабораторная безопасность процедур селективной ЛПС-адсорбции у кардиохирургических больных с сепсисом в послеоперационном периоде.
Впервые изучена эффективность процедур селективной ЛПС-адсорбции у кардиохирургических больных с сепсисом в послеоперационном периоде.
Впервые изучено влияние процедур селективной ЛПС-адсорбции на показатели гемодинамики, газообмена, концентрацию и активность эндотоксина, динамику про- и противовоспалительных цитокинов, прокальцитонина у кардиохирургических больных с сепсисом в послеоперационном периоде.
Впервые в нашей стране аргументированы показания и выработаны критерии для начала проведения процедур селективной ЛПС-адсорбции в кардиохирургической практике.
Практическая значимость:
Включение в комплекс интенсивной терапии больных с сепсисом процедур селективной ЛПС-адсорбции приводит к снижению концентрации и активности эндотоксина в крови.
Применение процедур селективной ЛПС-адсорбции позволяет нормализовать иммунный гомеостаз при сепсисе у кардиохирургических больных в послеоперационном периоде.
Использование специальных лабораторных тестов (ИЛЬ^ев^ ЕАА) позволяет объективно оценить элиминацию эндотоксина из крови и обеспечить контроль за динамикой инфекционного процесса, а также оценить эффективность проводимой терапии.
Повышение концентрации в крови эндотоксина (более 0,72 Ед/мл), активности эндотоксина (более 0,6 Ед) и прокальцитонина (более 2 пг/мл), при наличии синдрома системного воспалительного ответа являются показанием для проведения процедур селективной ЛПС-адсорбции.
Включение в комплекс интенсивной терапии больных с сепсисом, оперированных на сердце и сосудах, процедур селективной ЛПС- адсорбции, позволяет улучшить результаты лечения и снизить летальность в послеоперационном периоде.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
Включение в комплекс интенсивной терапии больных с сепсисом после кардиохирургических операций, процедур селективной ЛПС-адсорбции, является клинически безопасным.
Применение процедур селективной ЛПС-адсорбции у больных с сепсисом после кардиохирургических операций приводит к снижению концентрации и активности эндотоксина, нормализации иммунного гомеостаза.
Использование специальных методов определения концентрации и активности эндотоксина позволяет оценить эффективность проводимой терапии и динамику инфекционного процесса.
Повышение концентрации и активности эндотоксина, прокальцитонина при наличии критериев сепсиса является показанием к проведению процедур селективной ЛПС-адсорбции.
Использование процедур селективной ЛПС-адсорбции у больных с сепсисом после кардиохирургических операций, позволяет улучшить результаты лечения и снизить летальность в послеоперационном периоде.
Работа выполнена в ИКХ им. В. И. Бураковского НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН (директор - академик РАМН Бокерия Л.А.) на базе отделения гравитационной хирургии крови и эндоскопии (руководитель отделения - д.м.н., профессор Ярустовский М.Б.), отделения реанимации и интенсивной терапии (руководитель отделения - д.м.н., профессор Лобачева Г.В.), лабораторий гематологии и биохимии отдела клинической лабораторной диагностики (руководитель отделения - д.м.н., профессор Самсонова H.H.), лаборатории клинической микробиологии и антимикробной терапии (руководитель отделения — к.м.н. Попов Д.А.).
Всем руководителям и сотрудникам отделений и лабораторий, принимавшим участие в проведении совместных исследований, автор выражает глубокую признательность.
Диссертант выражает благодарность дирекции НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН и научному руководителю за помощь и создание благоприятных условий для выполнения данной работы.
Похожие диссертации на Селективная сорбция эндотоксина в комплексной интенсивной терапии сепсиса у больных после кардиохирургических операций
