Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Роль процессов свободнорадикального окисления в генезе органно-системных повреждений при сепсисе (обзор литературы) с.9
1.1. Сепсис: современные представления о патогенезе, классификации и методах диагностики сепсиса с.9
1.2. Состояние процессов свободнорадикального окисления в генезе органно-системных повреждений при сепсисе с. 17
1.3. Анализ эффективности использования антиоксидантов в терапии тяжелых инфекций с.31
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования с.40
2.1. Общая клиническая характеристика групп больных с.40
2.2. Методы интенсивной терапии с.46
2.3. Краткая характеристика методов исследования с.49
2.4. Методы статистического анализа с.62
ГЛАВА III. Характер изменений свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантного статуса в зависимости от степени тяжести сепсиса в условиях традиционного протокола интенсивной терапии с.63
3.1. Оценка системы липопероксидации и антиоксидантнои защиты у больных сепсисом без органной дисфункции с.63
3.2. Состояние системы липопероксидации и антиоксидантнои защиты у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком с.73
3.3. Состояние системы липопероксидации и антиоксидантнои защиты у больных сепсисом, осложненным респираторной дисфункцией с.81
ГЛАВА IV. Влияние нарушений свободнорадикального окисления липидов и снижения уровня антиоксидантнои защиты на течение сепсиса с.90
4.1. Взаимосвязь свободнорадикального окисления липидов и уровня антиоксидантнои защиты с некоторыми клинико-лабораторными параметрами при сепсисе с.90
4.2. Взаимосвязь параметров липопероксидации и уровня антиоксидантной защиты с тяжестью органной дисфункции при сепсисе и септическом шоке с.92
4.3 Анализ взаимосвязи клинических параметров с показателями процессов липопероксидации и антиоксидантной защиты у больных сепсисом, осложненным респираторной дисфункцией с. 101
ГЛАВА V. Анализ эффективности применении препаратов с антиоксидантной активностью у больных сепсисом с.105
5.1. Влияние а- токоферола на процессы свободнорадикального окисления при сепсисе с.105
5.2. Влияние N-ацетицистеина на процессы липопероксидации и антиоксидантную защиту у больных с расстройствами газообмена
при сепсисе с.113
5.3. Оценка клинической эффективности различных подходов к усилению антиоксидантной защиты с.123
Заключение с.128
Выводы с.149
Практические рекомендации с.150
Список сокращений с.151
Список литературы
- Состояние процессов свободнорадикального окисления в генезе органно-системных повреждений при сепсисе
- Краткая характеристика методов исследования
- Состояние системы липопероксидации и антиоксидантнои защиты у больных сепсисом, осложненным респираторной дисфункцией
- Взаимосвязь параметров липопероксидации и уровня антиоксидантной защиты с тяжестью органной дисфункции при сепсисе и септическом шоке
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Уже несколько десятилетий сепсис остается одной из актуальных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к росту числа больных и стабильно высокой летальности (Савельев B.C. и соавт., 2000; И.А. Ерюхин и соавт., 2002; E.Deitch et al., 2002; Abraham E. et al., 2004). Особенность настоящего этапа развития медицины критических состояний -работа по рекомендательным протоколам, подготовленным национальными или международными ассоциациями специалистов. В их основу положена стратификация степени обоснованности конкретной рекомендации с позиций методологии доказательной медицины и результатов проспективных контролируемых исследований. Применительно к сепсису таковыми являются рекомендации Российской Ассоциации Специалистов по Хирургическим Инфекциям (РАСХИ, 2004), Европейского Общества Интенсивной Терапии (2001) и Surviving Sepsis Campaign guidelines(2004). Между тем, не вызывает сомнений, что значимость проблемы сепсиса и существующие результаты его лечения требуют продолжения исследований по ряду перспективных направлений.
Одним из таковых является контроль и ограничение свободно-радикального окисления липидов, играющего универсальную роль в регуляции гомеостаза и причинно-следственных механизмах развития разнообразных патологических состояний, включая тяжёлые инфекции (Шикунова Л.Г., 2000; Гельфанд Б.Р., 2000; Васильков В.Г., 2001; Келина И.Ю., 2002; Лужников Е.Н., 2002; Рябов Г.А., 2002; Тараканов А.В., 2004; Щербакова Л.Н., 2004; Лакомкин В.Л., 2005). Однако, выполненные на сегодняшний день немногочисленные клинические исследования не позволяют сделать заключения о целесообразности применения в комплексе терапии сепсиса лекарственных средств с антиоксидантным действием (Suter P. et al. 1994, Spies CD. et al. 1994; Molnar Z. et al., 2003; Szakmany T. et al.,
5 2003). Главными недостатками данных исследований являются неоднородные группы больных, различные подходы к диагностике сепсиса, отсутствие стандартного базового протокола интенсивной терапии стратификации пациентов по общей тяжести состояния и выраженности органной дисфункции, а также ограниченный спектр параметров оценки состояния свободнорад и кального окисления и антиоксидантного статуса.
Отмеченные проблемы касаются и такого препарата, как N-ацетилцистеин, у которого преимущественно в экспериментальных исследованиях на животных, в последнее время, выявлен ряд новых интересных свойств: ограничение липидной пероксидации и снижение секреции провоспалительных цитокинов-TNF, IL-8, липополисахарид-индуцированной активности ядерного фактора NFkB (Spappen Н., 1998; Ortolani О. et al., 2000; Li J. et al., 2002; Molnar S. et al., 2003); уменьшение апоптоза лёгочного эпителия и повышение содержания внутриклеточного глутатиона (Ortolani О. et al., 2000; Lem A.S., 2002; Ozdulger A. et al., 2003); профилактика повреждения канальцевого почечного эпителия (Emch Т.М. et al., 2003; Kay J., 2003; Szakmany Т., 2003).
Кроме того, отсутствуют данные, направленные на сравнительную оценку информационной значимости нарушений в системе ПОЛ и АОС во взаимосвязи с фазой\стадией сепсиса, степенью тяжести полиорганной недостаточности и структурой органной дисфункции. Между тем, конкретизация показаний к применению антиоксидантов с позиций тяжести системного воспаления позволила бы не только избежать полипрагмазии, но и упростила аргументацию их выбора для широкой клинической практики.
Таким образом, отсутствие необходимой информации о роли свободнорадикалыюго окисления в формировании органно-системной дисфункции, взаимосвязи с тяжестью системной воспалительной реакции и целесообразности повышения антиоксидантного потенциала у пациентов с сепсисом, определяет актуальность предпринятого исследования.
Цель исследования:
Определить характер изменений системы липопероксидации и антиоксидантной защиты и обосновать применение антиоксидантов в комплексной интенсивной терапии для улучшения результатов лечения больных сепсисом.
Задачи исследования:
Изучить изменения липопероксидации и антиоксидантной защиты в эритроцитах и сыворотке крови у больных в зависимости от тяжести сепсиса.
Определить влияние снижения уровня антиоксидантной защиты на тяжесть течения сепсиса.
Установить клиническую эффективность применения N-ацетилцистеина и а-токоферола у больных сепсисом.
Разработать показания к применению антиоксидантов в комплексной интенсивной терапии сепсиса.
Научная новизна:
Впервые для больных сепсисом:
определена динамика процессов липопероксидации и антиоксидантной защиты в эритроцитах и сыворотке крови в зависимости от тяжести системной воспалительной реакции;
доказано влияние снижения уровня антиоксидантной защиты на тяжесть синдрома полиорганной дисфункции при сепсисе;
установлено влияние дисбаланса в системе липопероксидации и антиоксидантной защиты на снижение оксигенирующей функции лёгких, длительность ИВЛ, длительность пребывания больных в ОРИТ;
7 - обоснована целесообразность включения N-ацетилцистеина в комплекс интенсивной терапии сепсиса в зависимости от структуры синдрома полиорганной дисфункции.
Практическая значимость:
1.Аргументирована целесообразность контроля СОД в эритроцитах и ГП в плазме крови в качестве интегральных параметров тяжести сепсиса и оценки ответа на проводимое лечение.
2.0пределен характер выраженности и сопряжённости изменений в системе липопероксидации и антиоксидантнои защиты с тяжестью течения системной воспалительной реакции и синдрома ПОН, обосновывающий использование шкалы SOFA в качестве инструмента принятия решения для определения показаний к назначению антиоксидантов в ходе интенсивной терапии у пациентов с сепсисом.
3.Сформулированы показания к применению N-ацетилцистеина и смгокоферола в зависимости от структуры полиорганной дисфункции, позволяющие повысить эффективность их применения.
Внедрение результатов исследования в практику
Полученные результаты внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии областной клинической больницы № 1 и областной клинической больницы № 2 г. Тюмени. Полученные автором данные используются в учебно-методическом процессе кафедры биохимии и органической химии Тюменской государственной медицинской академии. Разработаны и выпущены на базе Тюменской государственной медицинской академии методические рекомендации «Комплексный анализ состояния системы перекисного окисления липидов и антиоксидантнои защиты клеток» (2005).
8 Основные положения, выносимые на защиту:
Нарастание тяжести синдрома системной воспалительной реакции сопровождается прогрессирующей активацией липопероксидации и снижением потенциала энзиматической антиоксидантной защиты.
На фоне традиционной интенсивной терапии вне зависимости от степени тяжести сепсиса не наблюдается восстановления баланса между интенсивностью процессов липопероксидации и уровнем антиоксидантной защиты.
Степень депрессии уровня антиоксидантной защиты сочетается с повышением индекса тяжести органно-системной дисфункции.
Включение N-ацетилцистеина в комплекс интенсивной терапии тяжёлого сепсиса ведёт к более быстрой нормализации оксигенирующей функции лёгких, сокращению длительности ИВЛ, пребыванию в ОРИТ и стационаре.
Апробация результатов исследований.
Материалы диссертации доложены на IV краевой научно-практической конференции анестезиологов и реаниматологов «Современные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии» (Красноярск, 2004); IX съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (Иркутск, 2004); юбилейной межрегиональной конференции анестезиологов и реаниматологов, посвященной 60-летию анестезиологической службы в Тюменской области (Тюмень, 2004); международном симпозиуме «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки» (Тюмень, 2005); научном обществе Ассоциации анестезиологов и реаниматологов Тюменской области (Тюмень, 2005).
По материалам диссертации опубликовано 15 работ, из них 1 в центральной печати.
Диссертация выполнена на 174 страницах содержит 39 таблиц и 19 рисунков.
Состояние процессов свободнорадикального окисления в генезе органно-системных повреждений при сепсисе
Фундаментальные исследования последних 20 лет, посвященные вопросам патогенеза сепсиса продемонстрировали, что в основе данного патологического процесса лежат очень тонкие, в том числе генетические детерминированные механизмы взаимодействия макроорганизма с микробным сообществом. Проникновение пула противовоспалительных медиаторов из первичного инфекционного очага в системную циркуляцию инициирует развитие реакции генерализованного воспаления. В этом процессе участвуют десятки медиаторных субстанций: про- и антивоспалительных цитокинов, растворимых рецепторов к ним, антагонистов данных рецепторов и целый ряд других молекул определяющих межклеточное взаимодействие [46,91,93,115,168].
Среди основных повреждающих факторов у больных с сепсисом следует в первую очередь выделить окислительный стресс. Нарастание. СВР сопровождается изменением биологически активных жидких сред организма, что приводит к повреждению микроциркуляторного русла, в том числе через непосредственное влияние на мембраны форменных элементов крови и активацию системы гемокоагуляции. При воспалении активация нейтрофилов вызывает высвобождение потенциально цитотоксических продуктов (активные формы кислорода и протеазы), которые в определенных условиях способны повредить эндотелий, в частности сосудистую проницаемость, увеличивая локальный воспалительный ответ. Особенно опасна перекись водорода, которая легко диффундирует в клетки с образованием гидроксильного радикала. Полагают, что гидроксильный радикал — еще более активная форма кислорода, чем перекись водорода [1,81,82,108,129]. Логично предположить существование . взамосвязи динамики данных параметров с развитием синдрома системного воспалительного ответа, а значит, можно предложить возможность прогнозирования исхода заболевания на основе лабораторного контроля антиоксидантного статуса организма пациента.
Свободные радикалы участвуют в патогенезе более чем 100 заболеваний человека - от ревматоидного артрита, гепатита, инфаркта миокарда и др. до СПИДа. Свободным радикалом является любая молекула, содержащая один или более неспаренных электрона, например супероксид (02 ), гидроксид ( ОН). Свободные радикалы - крайне активные молекулы, способные вызывать повреждение и гибель клеток. К типичным клеточным компонентам, повреждаемым свободными радикалами, относятся полиненасыщенные жирные кислоты клеточных мембран, энзимы, белки мембраны клетки, транспортирующие ионы, и ДНК. Свободные радикалы постоянно образуются в тканях, главным образом в биохимических редокс-реакциях с участием кислорода. Эти реакции являются частью нормального метаболизма клеток: при фагоцитозе, как часть контролируемой воспалительной реакции; при воздействии на организм радиации, ультрафиолетового излучения, загрязнений окружающей среды, сигаретного дыма, гипероксии, при избыточной физической нагрузке и при ишемии. Каждый свободный радикал, образовавшийся в организме, может инициировать серию цепных реакций, которые идут до тех пор, пока не будут удалены свободные радикалы.
Ранними этапами формирования СВР являются два универсальных механизма тканевой гипоксии — интенсификация процессов свободно-радикального (перекисного) окисления липидов (ПОЛ), которая сопровождается дестабилизацией всех видов биологических мембран, и анаэробный гликолиз, который вызывает развитие ацидоза и прогрессирующее собственное ннгибирование [95]. Ацидоз приводит к активации фосфолипаз и протеаз, что усиливает ПОЛ. Продуктам перекисного окисления, в норме, принадлежит один из важных механизмов антимикробной защиты - активация фагоцитоза и воздействие на чужеродные клетки. Интенсификация ПОЛ приводит к повышению в клетке уровня активных форм кислорода, являющихся продуктом нормального клеточного метаболизма аэробных процессов [8,61,81].
Окислительный стресс формируется в условиях неконтролируемой генерации так называемых «активированных форм кислорода» (АФК). Под этим термином объединяют активные кислородосодержащие соединения, образующиеся в результате ступенчатого одноэлектронного восстановления молекулярного кислорода и ряда других реакций. В зарубежной научной литературе распространен термин «реакционноспособные формы кислорода» (ROS) [58,61,109]. Считается, что цитотоксичность АФК крови проявляется в основном к эритроцитам, что ведет к увеличению содержания метгемоглобина, инициации процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ), а гемоглобин служит медиатором образования гидроксильных радикалов [33,42,44,61].
Липидам принадлежит важное значение в поддержании энергетического баланса, выполнении барьерной, транспортной, защитной функции, биосинтезе ферментов и его регуляции. В большей степени липидные структуры содержатся в составе разнообразных клеточных и субклеточных мембран, являясь их обязательным компонентом. Среди мембранных липидов особое значение имеют фосфолипиды, содержащие в своем составе остатки длинноцепочечных высших жирных кислот, этерифицированных с глицеролом. В структуру фосфолнпидов входят насыщенные, моно- и полиненасыщенные жирные кислоты, причем чаще других встречается пальмитиновая, пальмитооленовая, олеиновая, линолевая и арахидоновая. Именно жирнокислотному составу мембранных липидов принадлежит решающая роль в определении таких свойств как «текучесть» и «проницаемость» мембран.
Краткая характеристика методов исследования
У всех 236 пациентов имелся гнойно-воспалительный очаг той или иной локализации. Предоперационная подготовка пациентов с тяжелыми стадиями сепсиса проводилась в среднем в течение 2,5-4 часов и состояла из: 1) инфузионно-трансфузионной терапии изоосмолярными кристаллоидами со скоростью 8 - 10 мл/кт/час; 2) аналгезии наркотическими анальгетиками (промедол, фентанил); 3) кислородотерапии или респираторной поддержки; 4) назогастральпая интубация жкт; 5) катетеризации центральной вены на фоне контроля гемодинамики (АД, ЧСС, ЦВД, пульс), почасового диуреза и лабораторных данных (клинический анализ крови, группа крови и Rh-фактор, б/химический анализ крови, анализ системы гемокоагуляции, общий анализ мочи).
Для общей анестезии использовалась следующая схема: 1) индукция — кетамин 4-5 мг/кт + реланиум 0,15 мг/кг + фентанил 0,1-0,15 мкг/кг или промедол 0,3 мг/кг; 2) миоплегия - дитилин в дозе 2 мг/кг; 3) интубация трахеи с переводом на аппаратную искусственную вентиляцию легких; 4) поддержание анестезии: кетамин 2-4 мг/кг/час или тиопентал натрия в дозе 8-12 мг/кг/час + реланиум в дозе 0,2-0,25 мг/кг/час + фентанил 0,1-0,15 мкг/кг. Интраоперационная инфузионная терапия проводилась изоосмолярными кристаллоидами и коллоидами в соотношении 2:1 со скоростью 8-10 мл/кг/час. Комплексная интенсивная терапия проводилась в соответствии с Рекомендациями Европейского Общества интенсивной терапии и Российской Ассоциации специалистов по лечению хирургических инфекций по следующим основным направлениям:
1) Хирургическая санация очага инфекции. Современная и полноценная хирургическая коррекция закладывает основу для эффективности интенсивной терапии. В плане хирургической тактики придерживались следующих принципов: хирургическая обработка гнойных очагов с иссечением всех нежизнеспособных тканей и вскрытием затеков, создание активного дренирования раны. У больных с разлитым перитонитом хирургическое лечение по методу программируемых санационных релапаротомий, разработанному и внедренному в клиническую практику на кафедре госпитальной хирургии Тюменской государственной медицинской академии.
2) Рациональная антибактериальная терапия строилась на принципах начала лечения с момента поступления в отделение реанимации, комбинированного назначения антибиотиков в максимальных дозировках согласно национальным и международным рекомендациям [83]. Препарат выбирался с учетом основного патологического очага (с учетом вероятных возбудителей хирургических инфекций и их резистентности к антибактериальным препаратам, для эмпирической терапии использовались цефалоспорины III поколения, ампициллин/сульбактам, метрогил, фторхинолоны, по показаниям — деэскалационная терапия карбапенемами). Схема менялась в зависимости от бактериологических данных.
3) Устранение гиповолемии и оптимизация сердечного выброса осуществлялась посредством адекватной инфузионной программы, инфузионно-трансфузионная терапия — кристаллоиды и коллоиды в соотношении 2:1, Темп инфузии определялся состоянием волемии и почасовым диурезом (в среднем 1-1,5 мл/кг в час). При необходимости включались средства инотропной поддержки (дофамин в дозе 5-15 мкг/кг/мин, а при необходимости адреналин в дозе 0,05-0,1 мкг/кг/мин, либо их сочетание). Скорость инфузии катехоламинов и вариант их сочетания определялись, исходя из конкретной гемодинамической ситуации. Доступ для длительной инфузионной терапии осуществляли посредством катетеризации центральных вен. Вопрос о применении свежезамороженной плазмы решался после анализа клинических данных и коагулограммы.
4) Анальгезия проводилась либо наркотическими анальгетиками (промедол 0,3-0,6 мг/кт или морфин 0,3-0,5 мг/кг), либо с помощью эпидуралыюй анальгезии.
5) Респираторная поддержка, включающая кислородотерапшо, вспомогательную и/или полную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) с помощью респираторов «Puritan bennet 760», «Puritan bennet 840», «Servo Ventilator 300», «Servo i» до стабилизации газообмена, гемодинамики и неврологического статуса. На этапах реанимации и интенсивной терапии искусственная респираторная поддержка выполнялась 49 пациентам П-й и 60 пациентам Ш-ей групп. Признаки СОПЛ/ОРДС имелись у 109 больных, которым потребовалось проведение ИВЛ длительностью от 24 часов до 20 суток. Всем больным, находящимся на ИВЛ более 3 суток выполнялись диагностические и лечебные бронхоскопии. Для проведения длительной вентиляции легких 34 больным потребовалось наложение трахеостомы в сроке от 3 до 10 суток. Адаптировать больного к респиратору, прежде всего, стремились за счет подбора режимов вентиляции. Контроль за уровнем артериальной сатурации гемоглобина осуществлялся с помощью пульсоксиметрии . («Тритон», «Nellcor») или инвазивной оценки. Использовались относительно невысокие концентрации кислорода в воздушно-кислородной смеси (Fi02 до 0,5), достигая приемлимых значений парциального напряжения кислорода (Ра02 70. мм.рт.ст) повышением ПДКВ.
Состояние системы липопероксидации и антиоксидантнои защиты у больных сепсисом, осложненным респираторной дисфункцией
Проблема гипоксии издавна является одной из самых актуальных в биологии и медицине. В целях подтверждения концепции об участии ферментов антирадикальной защиты в инициации процессов свободно-радикального окисления у больных в критических состояниях проделано множество специальных экспериментов и проведены многочисленные клинические исследования у больных с явлениями гипоксии, развившихся вследствие различных заболеваний [35,81,82].
Однако до конца неясна взаимосвязь" между системой ПОЛ/АОЗ с расстройствами газообмена, а также значимость коррекции этих нарушений в терапии органной дисфункции при синдроме системной воспалительной реакции.
Исходя из данных предпосылок, нами был предпринят анализ взаимосвязи системы липопероксидации и антиоксидантной защиты у 49 больных сепсисом, осложненным респираторной дисфункцией, на фоне стандартной интенсивной терапии.
На этапах интенсивной терапии всем больным проводилась респираторная поддержка с помощью респираторов «Puritan-benet 840 st», «Puritan-benet 760 st» в режимах CMV, PRVC, SIMV, VAPS, PSV, СРАР и их комбинаций, причем длительность респираторной поддержки сроком до 1х суток - 13%, до 2х суток - 19%, до Зх суток и более - 68% больным.
Из показателей газового состава крови был выбран коэффициент оксигенации (Pa02/Fi02), как основной критерий, характеризующий нарушения газообмена в легких. В зависимости от выраженности нарушений газообмена больные были разделены на 2 группы: 1 группа (PaO2/FiO2 300 200) - СОПЛ, 2 группа (PaO2/FiO2 200 75) - ОРДС (таблица 3.7).
В результате проведенного обследования у 42,8% больных был диагностирован синдром острого повреждения легких (СОПЛ), у 57,2% больных - респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Диагноз СОПЛ/ОРДС устанавливался в соответствии с рекомендациями, предложенными J.F. Murray (1988).
В ходе исследования отмечена динамика изменений газообмена на этапах интенсивной терапии (таблица 3.8). При анализе изменений газообмена у больных с СОПЛ выявлена умеренная степень снижения респираторного коэффициента, которая увеличивалась на фоне стандартной интенсивной терапии с ИВЛ. Коэффициент оксигенации достоверно увеличивался в 1,5 раз у пациентов с 1-х суток и достигал максимальных значений к 5-м суткам, увеличиваясь в 1,9 раз. Аналогичные тенденции наблюдались у больных с ОРДС в статистически значимом увеличении достижения максимального уровня коэффициента оксигенации на 1,2 раза и в 3,6 раз на 1-е и 5-е сутки соответственно.
Опираясь на результаты проведенного исследования, выявлено, что у больных с тяжелым течением сепсиса, осложненным острым повреждением легких регистрировалось существенное возрастание уровня продуктов ПОЛ и значительная депрессия АОС.
Как видно из представленных в таблицах 3.9.1 - 3.9.2 данных, появление начальных клинико-лабораторных признаков респираторной дисфункции сопровождалось значительным изменением показателей, характеризующих систему липопероксидации.
Установлено, что содержание ДК и ПИ увеличивалось в 6,3 и 6,8 раз соответственно (р 0,001). В то же время, уровень ОЛ снижался на 20%, а СО почти на 50% в плазме и эритроцитах (р 0,001), что свидетельствует о повышении продукции активных метаболитов кислорода и промежуточных продуктов ПОЛ под влиянием гипоксии.
Взаимосвязь параметров липопероксидации и уровня антиоксидантной защиты с тяжестью органной дисфункции при сепсисе и септическом шоке
Данные корреляционного анализа, отражают наличие статистически значимой зависимости между исследуемыми параметрами системы ПОЛ/АОС. В разные сроки СВР имелась позитивная корреляционная зависимость между содержанием в крови ОЛ и уровнем ДК, свидетельствующая о том, что повышенное содержание первичных продуктов липопероксидации способствует уменьшению количества ОЛ в крови. Данная зависимость наиболее выражена в плазме больных на 5-е сутки заболевания (г=0,85; р 0,05). Параллельно была зарегистрирована корреляционная зависимость с отрицательным вектором между СО и ПИ, наиболее выраженная в эритроцитах в 5-е сутки (г= - 0,67; р 0,05), плазме в 3-й сутки (г= - 0,79; р 0,05), что отражает прогрессивное снижение устойчивости липидов к пероксидации не смотря на проводимую интенсивную терапию. Выраженная отрицательная корреляционная зависимость с максимальным радиусом на 3-й сутки заболевания была отмечена между параметрами липопероксидации и антиоксидантной защиты.
Так ДК коррелировали с СОД (г= - 0,85; р 0,05) и ГП (г= - 0,82; р 0,05), ПИ также с СОД (г= - 0,88; р 0,05) и ГП (г= - 0,75; р 0,05), что отражает нарастание депрессии ферментативного звена антиоксидантной защиты при одновременном усилении неферментативной антиокислительной активности. Можно предположить, что данные изменения системы ПОЛ/АОС отражают выраженность воспалительной реакции.
Подтверждением существующих тесных взаимосвязей между клиническими параметрами, показателями липопероксидации и активности АОС у больных с СВР являются результаты корреляционного анализа, представленные в таблицах 4.1.1 — 4.1.2.
При анализе результатов обращает внимание существование сильных статистически достоверных взаимосвязей между тяжестью состояния больных, оцененных по шкале SAPS II и основными показателями, характеризующими оксидативный стресс. Так, отмечался максимальный радиус положительного вектора корреляции в 1-е сутки с уровнем ДК эритроцитах (г=0,82; р 0,05), ПИ в эритроцитах (г=0,85; р=0,05) и содержанием ОЛ в эритроцитах на 5-е сутки (г=0,80; р 0,05). Сильная отрицательная корреляция на 3-й сутки заболевания была зарегистрирована со СО в плазме (г= - 0,84; р 0,05) и с параметрами ферментативной антиоксидантной защиты: СОД (г= - 0,91; р 0,05) и ГП (г= - 0,72; р 0,05). Следовательно, нарастание процессов липопероксидации и депрессии ферментативного звена антиоксидантной защиты, несмотря на проводимую комплексную интенсивную терапию, является неблагоприятным прогностическим фактором уже на ранней стадии процесса.
Похожие тенденции были выявлены при анализе корреляционных зависимостей между показателями коэффициента оксигенации (Pa02/Fi02), отражающего характер острого повреждения легких, длительностью ИВЛ и продолжительностью госпитализации с аналогичными параметрами системы ПОЛ/АОС. Отмечена достоверная корреляция Pa02/Fi02 с активностью ферментативных антиоксидантов, что характеризовалось наличием максимального положительного вектора с уровнем СОД в эритроцитах (г=0,74; р=0,05) и ГП в плазме (г=0,62; р=0,05), а также с активностью липопероксидации, отражаемой СО липидов в плазме (г=0,62; р=0,05) на 3-й сутки интенсивной терапии. Наиболее выраженная отрицательная корреляция отмечалась между показателями коэффициента оксигенации и ПИ в эритроцитах (г= -0,71; р 0,05), уровнем ДК в плазме (г= -0,71; р 0,05) в 1-е сутки, а также содержанием ОЛ в плазме (г=-0,69; р 0,05) на 5-е сутки терапии.
В условиях нарастающей системной воспалительной реакции отмечалось снижение уровня экзогенных антиоксидантов и изменение липидного состава, сопровождающегося усилением липопероксидации. Можно предположить, что данные процессы оказывают воздействие не только на коэффициент оксигенации с увеличением длительности ИВЛ, но и на длительность пребывания больных в ОРИТ. Подтверждением этому может служить существование сильных корреляционных связей длительности ИВЛ с максимальным положительным вектором содержания ОЛ в плазме на 5-е сутки (г=0,72; р=0,05) и отрицательными векторами СО плазмы (г=-0,73; р=0,05), СОД эритроцитов (г=-0,80; р=0,05) и ГП плазмы (г=-0,63; р=0,05) на 3-й сутки интенсивной терапии.
