Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современный взгляд на диагностику и интенсивную терапию двс-синдрома при абдоминальном сепсисе 12
1.1 Сепсис: современное представление о патогенезе сепсиса, его классификация. Понятие об абдоминальном сепсисе 12
1.2 Патогенетическая взаимосвязь между ДВС-синдромом и системным воспалительным процессом 17
1.3 Современные подходы к классификации и диагностике ДВС-синдрома. 24
1.4 Общие принципы терапии ДВС-синдрома 40
1.5 Роль ингибиторов протеаз в интенсивной терапии ДВС-синдрома 48
1.6 Резюме по обзору литературы 51
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 53
2.1. Характеристика изучаемых групп 53
2.2. Используемая аппаратура 56
2.3. Исследуемые параметры и явления 56
2.4. Критерии назначения компонентов крови 65
2.5. Методы анализа полученных результатов 66
ГЛАВА 3. Частота встречаемости двс-синдрома при септических состояниях 61
ГЛАВА 4. Прогнозирование прогрессирования системной воспалительной реакоди в зависимости от характера нарушений системы гемостаза 79
ГЛАВА 5. Сравнение эффективности применения различных антикоагулянтов при коагуляционном варианте двс-синдрома 86
ГЛАВА 6. Сравнение использования различных ингибиторов протеаз при фибринолитическом варианте двс-синдрома 91
Заключение 97
Выводы 99
Практические рекомендации 100
Список использованной литературы
- Патогенетическая взаимосвязь между ДВС-синдромом и системным воспалительным процессом
- Общие принципы терапии ДВС-синдрома
- Исследуемые параметры и явления
- Сравнение эффективности применения различных антикоагулянтов при коагуляционном варианте двс-синдрома
Введение к работе
Вот уже несколько десятилетий сепсис остается одной из актуальных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к росту числа больных [Arise; Anzics APD, Management Committee, 2007; H.B. Nguyen et al., 2007; R.P. Dellinger, 2003; N.I. Shapiro et al., 2003] и высокого уровня осложнений и летальности, несмотря на использование новых принципов и методов лечения [B.C. Савельев и соавт., 2007; G.R. Bernard et al.; 2001; М. Schein, 2002], достижений антибактериальной химиотерапии и мероприятий по санации очагов инфекции [М.В. Гринев и соавт., 2001; Н.А. Ефименко и соавт., 2004; B.C. Савельев и соавт., 2007; R.A. Balk, 2002]. Так, летальность при сепсисе составляет более 40% [B.C. Савельев и соавт., 2002; S. Jacobson et al., 2004; V. Degoricija et al., 2006; J. H. Korosec et al., 2006], а развитие абдоминальной хирургической инфекции ввиду анатомо-морфологических особенностей брюшной полости [И.А. Ерюхин и соавт., 2007], а также современных проблем антибиотикорезистентности, ограничивающих возможность борьбы с тяжелыми формами хирургических инфекций вообще и абдоминальной хирургической инфекции (эндогенной по своей природе), в первую очередь [И.А. Ерюхин, 2002; СР. Еремин, Л.П. Зуева, 2003; И.А.Ерюхин и соавт., 2003; С.А. Шляпников, 2003], приводят к тому, что уровень летальности в данной области при развитии третичного перитонита достигает 60-70% [С.А. Шляпников, 2003; И.А. Ерюхин и соавт., 2004; В.Д. Федоров и соавт., 2000], а при и абдоминальном сепсисе - 28-58%) [P. Haraldsen, R. Andersson, 2003].
Развитие дисфункции системы гемокоагуляции у больных с сепсисом и полиорганной недостаточностью отмечены как отечественными [В.А. Неговский и соавт., 1979], так и зарубежными исследователями [Vervolet М. G. et al., 1998; Е. Abraham, 2000; S. Idell, 2001], и являются «узловым патогенетическим звеном развития органной патологии при сепсисе» [А.И. Воробьев, 1986]. Синдром диссеминированного внутрисосудистого
свертывания (ДВС-синдром) - состояние, наиболее часто сопровождающее сепсис [P. Sullam, 2001; J.F. Dhainaut, et al., 2004].
Патофизиологическая взаимосвязь между ДВС-синдромом и сепсисом очевидна: оба патологических состояния реализуются через общие цитокиновые механизмы; кроме того, обнаружена взаимная способность этих процессов инициировать возникновение и поддержание друг друга за счет активации клеточных механизмов и цитокиновых эффектов [А.С. Симбирцев, 2002; R.G. Schaub et al., 1984; J. Yang et al., 1999; A.W. Thomson, M.T. Lotze, 2003]. Ингибирующее терапевтическое воздействие на один процесс, вероятно, будет способствовать купированию другого процесса. Данная задача достаточно актуальна ввиду сохраняющейся значительной летальность не только при сепсисе, но и при развитии ДВС-синдрома: показатели летальности при данном процессе колеблются от 25 до 85 %, составляя в среднем 50% [А.Ж. Гильманов, М.М. Фазлыев, 2004; А.В. Чупрова, Т.В. Белоусова, 2004; З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2005; З.С. Баркаган и соавт., 2005; А.И. Воробьев, 2005; АЛ. Момот 2006; M.J. Mant, E.G. King, 1979; Н. Wada et al., 1995; C.S. Kitchens etal., 2004].
Однако, в отличие от сепсиса, вопросы диагностики ДВС-синдрома стоят достаточно остро: несмотря на пристальное внимание к этой проблеме, до настоящего времени отсутствуют единая концепция диагностики (разработано несколько схем скрининг диагностики [М. Kobayashi et al., 1983; N. Aoki, H. Hasegawa, 1988; H. Asakura et al., 1991; M. Yu, et al., 2000; F.B. Taylor et al., 2001] и общепринятая классификация данного процесса (предлагаемые классификационные подходы характеризуют течение, степень выраженности процесса и стадию ДВС-синдрома, однако многие из предлагаемых терминов по своей сути являются синонимами. Некоторые авторы [S.K. Craig, 2004] подчеркивают, что гемостазиологические тесты представляют собой статические "снимки" очень динамичной ситуации -лабораторные показатели могут не отражать реально происходящие процессы, а отсутствие патогномоничных лабораторных признаков диагностики
синдрома ДВС может запутать клинициста при диагностическом процессе, т.е. подчеркивается приоритет именно клинической диагностики. С другой стороны, клиническая картина, т.е. наличие у больного геморрагического синдрома или полиорганной недостаточности не составляет труда в постановке диагноза ДВС, однако, эта диагностика поздняя, часто являющаяся финальным проявлением стерто протекавшей клиники синдрома ДВС [З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2005; А.П. Момот 2006].
Кроме того, в литературе отсутствуют четкие и единые рекомендации по применению препаратов терапии ДВС-синдрома (антикоагулянтов и ингибиторов протеаз) с учетом стадийности течения этого процесса. Все это значительно затрудняет практическую деятельность клинициста в борьбе за жизнь пациента в критическом состоянии.
Цель и задачи исследования
Цель: Повысить эффективность интенсивной терапии ДВС-синдрома при абдоминальном сепсисе. Задачи:
Определить частоту встречаемости вариантов и стадий ДВС-синдрома при септических состояниях.
Выявить прогностические гемостазиологические маркеры, характеризующие взаимосвязь между направленностью нарушений системы гемостаза и вероятностью прогрессирования системной воспалительной реакции.
Сравнить эффективность применения различных антикоагулянтов при коагуляционном варианте ДВС-синдрома.
Сравнить эффективность использования различных препаратов апротинина при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома.
Научная новизна исследования В работе впервые представлена частота встречаемости различных вариантов ДВС-синдрома при синдроме системной воспалительной реакции,
сепсисе и тяжелом сепсисе: установлено, что при синдроме системной воспалительной реакции наиболее часто встречается фибринолитический вариант, а при сепсисе и тяжелом сепсисе - коагуляционньтй вариант ДВС-синдрома. Впервые выявлен гемостазиологический маркер, прогнозирующий вероятность прогрессирования системной воспалительной реакции в сепсис -параметр электрокоагулограммы, характеризующий плотность образующегося сгустка. Сравнена эффективность применения нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов (далтепарина и эноксапарина) при коагуляционном варианте ДВС-синдрома, а также эффективность использования препаратов апротинина апротекса и трасилола при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома.
Положения, выносимые на защиту
Для синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса и тяжелого сепсиса характерно превалирование определенных вариантов течения ДВС-синдрома.
Такой показатель электрокоагулограммы, как плотность сгустка, является единственным гемостазиологическим тестом, в отношении которого выявлена корреляционная взаимосвязь с вероятностью прогрессирования синдрома системной воспалительной реакции в сепсис.
Наличие у больных с синдромом системной воспалительной реакции в течение трех суток после поступления в ОРИТ плотного или рыхлого сгустка повышает частоту развития сепсиса.
Препаратом выбора среди антикоагулянтов при коагуляционном варианте ДВС-синдрома является эноксапарин, обладающий профибринолитической и антиагрегационной активностью; при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома показан низкомолекулярный гепарин, не обладающий профибринолитической активностью, далтепарин.
Препараты апротинина - трасилол и апротекс - являются равноценными по эффективности препаратами при применении их в эквивалентных
дозировках. Применение апротининов при фибринолитическом варианте неявного ДВС-синдрома в раннем послеоперационном периоде позволяет снизить потребность в гемо- и плазмотрансфузиях и объем геморрагических потерь по дренажам.
Научно-практическая значимость
Комплексный подход к интенсивной терапии ДВС-синдрома позволил определить оптимальный, патогенетический показанный при коагуляционном варианте ДВС-синдрома антикоагулянт. Удалось выявить, что препараты апротинина (апротекс и трасилол) обладают равноценной эффективностью при применении их в эквивалентных дозировках при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома и позволяют на первые сутки снизить потребность в гемотрансфузиях на 67% при применении апротекса и на 47% при-'применении трасилола; снизить потребность в плазмотрансфузиях на 47%) при применении апротекса и на 68% при применении трасилола; уменьшить объем геморрагического отделяемого по дренажам на 57%) при применении апротекса и на 73%) при применении трасилола.
Реализация результатов работы
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения реанимации и- интенсивной терапии ФГУ «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии» (Краснодар) и на кафедре анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Кубанского государственного медицинского университета.
Апробация работы
По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ. Основные положения доложены и обсуждены на съезде анестезиологов и реаниматологов Краснодарского края (Приморско-Ахтарск, 2004), на I-IV Всероссийских научно-методических конференциях по анестезиологии, реаниматологии и
интенсивной терапии (Геленджик, 2004; Анапа, 2005; Геленджик, 2006; Геленджик, 2007), на I Всероссийском научно-методическом семинаре «Гемостаз при критических состояниях: теоретические и прикладные аспекты» (Сочи, 2006), на II Всероссийском научно-методическом семинаре «Клиническая трансфузиология с позиций доказательной медицины» (Сочи, 2007).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 125 страницах компьютерного текста (Times New Roman 14) и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных результатов и их обсуждения, заключения. Работа иллюстрирована 26 рисунками и содержит 22 таблицу. В библиографическом указателе приведено 44 отечественных и 156-зарубежных источников.
Патогенетическая взаимосвязь между ДВС-синдромом и системным воспалительным процессом
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови является одним из наиболее часто встречающихся нарушений системы гемостаза: его частота составляет ОД % от общего числа всех госпитализированных пациентов [G. Muller-Berghaus et al, 1993].
Феномен развития геморрагии вследствие интенсивного внутрисосудистого тромбообразования активно изучался многими учеными, которые давали ему различные названия: коагулопатия потребления [H.G. Lasch et al., 1967], синдром дефибринации [С. Merskey et al., 1967], генерализованная внутрисосудистая коагуляция [G. Muller-Berghaus, 1989], тромбогеморрагический феномен и тромбогеморрагические нарушения [VJ. Marder et al., 1994], диссеминированное внутрисосудистое формирование фибрина [G. Muiller-Berghaus et al., 1993], тромбогеморрагический синдром [М.С. Мачабели, 1970]. Однако, термин диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), предложенный D. McKay в 1955 году, остался общепринятым до настоящего времени.
ДВС-синдром - неспецифическое нарушение системы гемостаза, являющееся наиболее частым осложнением большинства патологических процессов, которое, в свою очередь, становится важнейшим звеном прогрессирования, резкого отягощения основного заболевания, а зачастую и неблагоприятного исхода для пациента [Kitchens C.S. et al., 2004]. Синдром характеризуется рассеянным внутрисосудистым свертыванием крови, образованием множества микросгустков фибрина и агрегатов клеток (тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов), которые оседают в капиллярах и вызывают блокаду системы микроциркуляции в органах и тканях [А.П. Момот, 2006; C.S. Kitchens et al., 2004].
Синдром ДВС нельзя рассматривать как самостоятельную проблему, это не отдельное заболевание, а синдром, который всегда является вторичным по отношению к основному заболеванию, наслаивается на него и маскируется его клиническими проявлениями [D.G. McKay, 1965; М. Levi et al., 1999].
Различные авторы приводят данные своих исследований относительно заболеваний, наиболее часто вызывающих развитие синдрома ДВС. Одна из основных причин ДВС - септические состояния бактериальной этиологии. Так, клинически проявленное ДВС наблюдается у 30 - 50 % пациентов с грамм-отрицательным сепсисом [F. Fourrier et al., 1993; P. Baudo et al., 1998; B. Eisele et al., 1998], синдром ДВС также достаточно часто наблюдается и при грамм-положительном сепсисе [R.C. Bone, 1992].
Гемокоагуляционные сдвиги, наблюдаемые при воспалительных процессах, происходят из-за действия эндотоксинов, продуцируемых инфекционными возбудителями [В. Osterud et al., 2001] и провоспалительных цитокинов, наиболее значимыми из которых являются ФНО-ос и ИЛ-1 р [Т. Poll et al., 2001], которые индуцируют выделение тканевого фактора (ТФ) на поверхности мононуклеарных фагоцитов (моноцитов и тканевых макрофагов) и сосудистом эндотелии [C.F. Mold et al., 1993]. ТФ представляет собой богатые фосфолипидами мембранные липопротеиды клеток, наибольшее количество которых содержится в мозге и легких, несколько меньшее в почках, селезенке, плаценте и др. [В.П. Балуда и соавт., 1995]. При отсутствии активирующих факторов ТФ отсутствует на поверхности сосудистого эндотелия [J. Ryan et al., 1992], но обнаруживается в очень низких концентрациях в циркулирующей крови [J.N. Wilcox et al., 1989; N.S. Key et al., 1998].
В настоящее время ТФ признан наиболее мощным и основным триггером развития синдрома ДВС в результате запуска процесса свертывания по внешнему пути [G.Muller-Berghaus, 1989; W. Jeske et al., 1993; Y. Okugawa et al., 2000]. Современные исследования указывают на значительное повышение уровня ТФ у пациентов с развившимся синдромом ДВС [S. Gando et al., 1998]; его уровень снижается с улучшением клинического течения синдрома ДВС и продолжает увеличиваться или остается на высоком уровне при прогрессировании ДВС [Н. Asakura et al., 1995].
Кроме потенцирования синтеза и выделения ТФ при сепсисе происходит активация сосудистого эндотелия под влиянием воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФЬЮ-а [U.B. Cines et al., 1998]. Это приводит к изменению антикоагулянтного состояния сосудистой стенки на протромбогенное, дополнительной активации синтеза ТФ, цитокинов, факторов, активирующих тромбоциты, факторов V и XI и тромбоксана [D.J. Weiss, J. Rashid, 1998]. Кроме того, цитокины снижают выделение тромбомодулина и гликозаминогликанов эндотелиоцитами, что также способствует переходу поверхности эндотелия в протромбогенное состояние [М.Р. Bevilacqua et al., 1984; 1986; P.P. Nawroth et al., 1986; S. Saadi et al., 1995].
Обнаружено, что внутренний путь свертывания не играет важную роль в активации системы свертывания при развитии синдрома ДВС [Levi М. et al., 1993]. Однако установлено, что его активация приводит к образованию брадикинина - мощного индуктора локального отека и системной гипотензии, который и обуславливает основные гемодинамические эффекты при сепсисе [М. Levi et al., 1993; 1999; M.G. Vervloet et al., 1998; C.B. Bohrer et al., 2006].
Помимо запуска плазменного звена свертывания в патогенезе развития синдрома ДВС огромное значение имеет активация тромбоцитарного звена гемостаза и агрегация клеток крови. Образующийся тромбин активирует тромбоциты, которые, в свою очередь, взаимодействуют с лейкоцитами и макрофагами путем межклеточного взаимодействия [P. Von Hundelshausen et al., 2001]. Кроме того, фактор некроза опухоли также стимулирует взаимодействие между лейкоцитами, тромбоцитами и эндотелиоцитами [J. Carvalhoavares et al., 2000]. Это обусловлено повышенным выделением тромбоцитами Р-селектина [R.C. Jacoby et al., 2001; Н. Ogura et al., 2001] мембранассоциированного протеина тромбоцитов. Кроме того, у пациентов с сепсисом наблюдается повышенная агрегация тромбоцитов, которая затем сменяется ее значительным угнетением [J. Boldt et al., 1994] в результате истощения функциональных способностей тромбоцитов. Baughman et al. (1993) идентифицировал сепсис как главный фактор риска развития тромбоцитопении. Предполагается, что тромбоциты адгезируются к поврежденному при воспалительном процессе эндотелию и активируют свертывание крови [D.J. Weiss, J. Rashid, 1998]. С другой стороны чрезмерное потребление тромбоцитов может наблюдаться вследствие образования молекул адгезии и адгезии нейтрофилов к эндотелиоцитам [М. Gawaz et al., 1997].
Общие принципы терапии ДВС-синдрома
Так как развитие ДВС-синдрома является тяжелым осложнением основного заболевания, то лечение последнего - оплот успешной терапии ДВС. Данный подход в настоящее время является общепризнанным, но не всегда, к сожалению, выполним. Например, ДВС-синдром может быть инициирован гнойно-некротическим процессом: абсцессом, эмпиемой, деструктивным желчным пузырем и т.д. Это неотложная хирургическая ситуация, ни у одного из этих пациентов не удастся устранить ДВС-синдром, пока не будет устранен процесс, инициировавший его развитие.
Прежде чем говорить о специфической гемостазиологической коррекции, необходимо восстановить основные звенья гомеостаза: гемодинамику и перфузию, дыхание, элетролитный обмен, кислотно-щелочной обмен, выделитетельную функцию почек. Очень высока роль печени в-нейтрализации активированных факторов коагуляции и в синтезе нормальных прокоагулянтов и ингибиторов системы гемостаза, поэтому трудно надеяться на успех интенсивной терапии ДВС-синдрома, пока будет сохраняться гипоперфузия печени [MJ. Wells et al., 1999] .
Специфическая гемостазиологическая коррекция заключается в протекции компенсаторных механизмов системы гемостаза и/или протезировании дефицитов системы гемостаза.
Протезирование дефицитов системы гемостаза. Для этого используются свежезамороженная, плазма (СЗП), криопреципитат, тромбоцитарная масса, рекомбинантный активированный фактор VII. Криопреципитат показан для больных с низким уровнем фибриногена (фибриноген менее 50 мг/дл) или при активном кровотечении и уровне фибриногена менее 100 мг/дл; при этом доза введения криопреципитата должна составлять 2 дозы на 10 кг массы тела больного (R.D: Dice, 2000). Тромбоцитарная масса показана при уровне тромбоцитов 30х109тыс/мкл [S. Gando et al., 1999], по данным других авторов 20000/мм3, при этом величина должна составлять. 1 ед на 10 кг массы тела [R.D. Dice, 2000]. СЗП показана при массивном переливании крови ( 1 объема крови в течение нескольких часов), а также при ПТВ 70 % от референтного диапазона, принтом необходимо введение больших объемов плазмы: до 6 доз за 24 часа [М.М. Levi, ten Cate Н., 1999] или введение СЗП из расчета 10-15 мл/кг [R.D. Dice, 2000]. По- данным некоторых авторов [З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2005; А.Д. Макацария и соавт., 2002], включение в состав комплексной патофизиологической терапии ДВС-синдрома СЗП в объеме 800-2000 мл в сутки для взрослого человека позволяет снизить частоту летальности при данном состоянии до 10-15%; однако, нет клинических подтверждений, поддерживающих введение тромбоцитарной массы или СЗП пациентам с ДВС без кровотечения или без высокого риска кровотечения [М.М. Levi, Н. Ten Cate, 1999]. Протекция компенсаторных механизмов системы гемостаза: применение антикоагулянтов и коррекция фибринолиза.
Гепарин. Гепарин является гликозамингликаном (мукополисахаридом), состоящим из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты. Нефракционированный гепарин (НФГ) представляет собой гетерозиготную смесь полисахаридных цепей с молекулярным весом, по данным разных авторов, от 5 до 30 кДа [И.Н. Бокарев, Л.В. Попова, 2005] или от 4 до 20 кДа [I. Hirsh, 1991], молекулярная масса низкомолекулярных гепаринов (НМГ) состовляет от 4 до 8 кДа [И.Н. Бокарев, Л.В. Попова, 2005] или от 4 до 6 кДа [J. Hirsh, 1993; J.I. Weitz, 1997]. Вопрос выбора антикоагулянта при ДВС-синдроме остается открытым. Необходимо помнитк, что НФГ, обладающий уникальными терапевтическими свойствами, в то же время имеет и существенные недостатки (трудность определения эффективной терапевтической дозы, риск развития-геморрагических осложненеий, развитие тромбоцитопении вследствие иммунологических нарушений, развитие гипертриглицеридемии и остеопороза [Г.В. Дзяк и соавт., 2005], а каждый из НМГ, как было заявлено на международном конгрессе по тромбозам и гемостазу, должен классифицироваться как отдельный, терапевтически не взаимозаменяемый, препарат [F. Mammen et al., 1999 J. Hirsh, R. Raschke, 2004].
На долю» антикоагуляционного действия НМГ, реализованного через AT III, приходится всего лишь 20-30% антитромботической активности, тогда как остальные 70% связаны с иными фармакологическими эффектами НМГ, основным из которых является модуляция сосудистого эндотелия, приводящая к выделению в кровоток ингибитора тканевого фактора, тканевого активатора плазминогена, антитромбоцитарных веществ (простациклина) [J. Fareed et al., 1985].
НФЕ катализирует инактивацию антитромбином III? тромбина (факторПа); ГХа, ХІа и, XIIafs факторов, и; обладает . незначительной способностью ингибйровать внешний пути активации: свертывания крови[Е. Gray et-ah, 1995]i Вїтоже время;. HMU преимущественно ингибиру ют фактор Ха [Л. А. Ляпина, 1987;. J.:Fareed. et al:, 2004],.к: образованию которого приводит активация как внешнего, так: и внутреннего; пути свертывания: крови; а тромбогенностьч фактора, Ха ш 20-50 разі превосходит тромбогенность тромбина: связывание 1 БД фактора Ха AT III препятствует образованию 50 ЕД тромбина [E.IILИванов; 1983].
Обнаружено, что НФГ обладает антифибринолитическим эффектом за счет ингибирования Хагеман-зависимого (внутреннего) механизма: фибринолиза: [В:П. Балуда с соавт.,.. 1995;:A.V. Bendetowicz et all, 1992]. В тоже время, HMF лишены;данных свойств, так. как имеют незначительную анти-ХПа активность. Кроме того; они способствуют секреции тканевого активатора плазминогена? (ТАП) из эндотелия1 сосудистой стенки в- кровоток [Л Fareed et al:.,..1985]- и инактивируют ингибитор активатора; плазминогена: [F. Mammen et: al., 1999];: Таким образом; НМЕ обладают профибринолитическими свойствами5 играющими важную-роль в реализации антитромботического эффекта- [G;G: Nenci,T999; D;Hoppensteadtet:al-, 2003; J- Fareed, J.M. Walenga, 2007]. Обнаружено; что активность фибринолиза для» артериального русла коррелирует с антигХа активностью; а для, венозного - с:анти-На:активностью [Т.Е. Spiro et al., 1995], FIMF активируют фибринолиз преимущественно-в. артериальном:русле;[W. Eeong, D.A. Hoppensteadt; 2003;.Fareed;J..Etal.,. 2004] тромбообразование в котором; вызывает прогрессирующую полиорганную; недостаточность.
Исследуемые параметры и явления
Для оценки состояния системы гемостаза выполняли следующие биохимические тесты по исследованию: 1. Количества тромбоцитов [G. Brecher et al., 1953] (n=12768). 2. Агрегационной активности тромбоцитов, в качестве индуктора использовали АДФ - 10-10"6 ммоль/л (степень агрегации, СА) [G.V.R. Born, 1962] (п=7894). 3. Активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) [R.B. Proctor, S.Y. Rapaport, 1961] (n=12178). 4. Протромбинового времени (ПТВ) [A.J. Qwick, 1935] (п=12178). 5. Тромбинового времени (ТВ) [R.M. Biggs, R.G. Macfartane, 1962] (n=12178). 6. Концентрации фибриногена в плазме [Р.А. Рутберг, 1961] (п=12178). 7. Содержания антитромбина III (АТ-Ш) в плазме [U. Abildgaard et al., 1970] (n=11629). 8. Протамин-сульфатного теста для определения уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) (В. Lipinski, 1968) (п=12162). 9. Продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ) [М.В. Garwey, 1972] (п=12165).
Для исследования биохимических параметров гемостаза кровь помещали в пластиковую пробирку, покрытую силиконом, с раствором 3,8% цитрата натрия, перемешивали. Соотношение кровь/раствор цитрата натрия - 9:1.
Для классификации ДВС-синдрома использовалась интегральная классификация И.Б. Заболотских и соавт. (2004), учитывающая рекомендации Международного общества по тромбозам и гемостазу [F.B. Taylor et al., 2001], согласно которым выделяют явный (клинический) и неявный (лабораторный) ДВС-синдром, и результаты исследований, проведенных Т. Matsuda (1996), выделившего два клинико-лабораторных варианта инициирования данного процесса - коагуляционный и фибрииолитический (рис. 2.3.2).
Учитывая, что ТАТ является наиболее четким критерием активации коагуляционного звена гемостаза, а ПАК - активации фибринолитического звена [Т. Matsuda, 1996; R. Bick et al., 1998], а электрокоагулографическим отображением коагуляционного варианта ДВС-синдрома является гиперкоагуляция на фоне угнетения фибринолиза и формирования плотного сгустка (рис. 2.3.3); фибринолитического варианта ДВС-синдрома - активация фибринолиза на фоне гипокоагуляции и формирования рыхлого сгустка (рис. 2.3.3), то критерии алгоритма диагностики неявного ДВС-синдрома с помощью электрокоагулографии будут выглядеть следующим образом [СВ. Синьков и соавт., 2007]: - наличие у пациента заболевания, ассоциируемого с ДВС-синдромом; + - уровень тромбоцитов меньше 100 тыс/мкл и/или - повышение уровня РФМК или ПДФ и/или - удлинение ПТВ более 3 с; + специфические критерии + - наличие по данным ЭлКоГ коагуляционного (гиперкоагуляция на фоне угнетения фибринолиза и формирования плотного сгустка) или фибринолитического варианта ДВС-синдрома (активация фибринолиза на фоне гипокоагуляции и формирования рыхлого сгустка).
Алгоритм дифференциальной диагностики ДВС-синдрома с другими наиболее часто встречаемыми при септических состояниях приобретенными коагулопатиями представлен в таблице 2.3.6 [З.С. Баркаган, 1988; В.М. Городецкий, 1996; А.И. Воробьев и соавт., 2002; И.Б. Заболотских и соавт., 2006; Ф.Д. Шиффман, 2001; Т. Baglin, 1996; Т. Matsuda, 1996; R.L. Віск, 1998; G. Muller-Berghaus, 1999; M. Yu et al., 2000; M.D. Kitchens et al., 2004].
Сравнение эффективности применения различных антикоагулянтов при коагуляционном варианте двс-синдрома
С целью сравнения эффективности применения различных антикоагулянтов при коагуляционном варианте ДВС-синдрома были исследованы пациенты I группы основной когорты. Полученные результаты представлены в таблице 5.1. Влияние различных гепаринов на величину AT III, РФМК и Ао не было достоверным.
У больных, получавших НФГ (подгруппа 1а), сохранялась повышенная агрегация тромбоцитов, при применении НМГ (подгруппы 1в и 1с) степень агрегации тромбоцитов оставалась в пределах нормы и была достоверно ниже, чем при применении НФГ. Полученные результаты соответствуют литературным данным [R.M. Hardaway et al., 2001], согласно которым НФГ обладает проагрегационным влиянием на тромбоциты, а НМГ имеют незначительное влияние на количество тромбоцитов и их агрегационную способность. Данный факт делает применение НФГ малоэффективным при коагуляционном варианте ДВС-синдрома, патогенез которого связан не только с прокоагулянтной направленностью плазменного звена гемостаза, но и повышенной активностью тромбоцитов (в том числе их проагрегационной функцией).
Один из ключевых патофизиологических моментов коагуляционного варианта синдрома ДВС - угнетение фибринолиза, следовательно, активация фибринолиза является одной из важнейших задач коррекции данного состояния. При использовании эноксапарина в подгруппе 1с фибринолитическая активность нормализовалась у всех пациентов, при использовании далтепарина натрия в подгруппе 1в - только у половины больных, а при применении НФГ в подгруппе Іа фибринолиз у всех пациентов оставался угнетенным. Согласно литературным данным [В.П. Балуда с соавт., 1995; A.V. Bendetowicz et al., 1992], антифибринолитический эффект, связанный с ингибированием ХПа-зависимого (внутреннего) фибринолиза, является, существенным недостатком НФГ. НМГ, имеющие незначительную анти-ХПа-активность, лишены данных свойств. Кроме того, они обладают профибринолитическими свойствами за счет среции активатора плазминогена тканевого типа из эндотелия сосудистой стенки в кровоток [J. Fareed et al., 1985]. Фибринолитический эффект эноксапарина в данном исследовании оказался существенно выше по сравнению с далтепарином натрия, что также не противоречит литературным данным, указывающим на наиболее выраженный профибринолитический эффект эноксапарина по сравнению с другими НМГ.
Резюме. Таким образом, наиболее эффективным и патогенетически направленным антикоагулянтом при коагуляционном варианте ДВС-синдрома является эноксапарин, обладающий профибринолитической и антиагрегационной активностью. При использовании НФГ у больных с коагуляционным вариантом ДВС-синдрома сохраняется патогенетическая основа для микротромбообразования и прогрессирования ДВС-синдрома, что обусловлено способностью НФГ угнетать фибринолиз и повышать агрегацию тромбоцитов. При фибринолитическом варианте ДВС-синдрома показан далтепарин, практически не влияющий на фибринолиз, но обладающий антиагрегационной активностью.
Клинические примеры Больная Ф., 26 г. (ист. № 144) поступил в РЦФХГ 26.01.2005 г. с диагнозом: Рецидивирующий эхинококкоз печени. Состояние после эхинококкэктомии (1998, 2002 г.). Результаты исследование системы гемостаза при поступлении: ALITB - 34,4 с, ПТИ -98,0%, РФМК- 4,0мг, фибриноген -2,0 г/л, тромбоциты -195 тыс/мкл, Ао - 0,02усл. ед., КА — 15,8 усл. ед., ФП - 0 усл. ед. - нормальная коагуляционная активность крови на фоне формирования плотного сгустка и отсутствия фибринолиза (рис. 5.1).
31.01.2005 г. выполнено оперативное вмешательство: Закрытая эхинококкэктомия с атипичной резекцией 4, 5, б сегментов печени. Холецистэктомия, холедохостомия по В. И. Оноприеву. Дренирование брюшной полости. Состояние системы гемостаза после оперативного вмешательства: А ЧТВ - 38,2 с, ПТИ - 105,7 %, ТВ - 14,9 с, фибриноген -2,8 г/л, AT III - 93,8%, РФМК - 11 мг, тромбоциты - 290,2 тыс/мкл, степень агрегации тромбоцитов - 47,2%, по данным ЭлКоГ: Ао - 0,01 усл. ед., КА - 19,56усл. ед., ФП - 0усл. ед. - гиперкоагуляция на фоне формирования плотного сгустка и отсутствия фибринолиза, т.е. развился коагуляционный вариант ДВС-синдрома (рис. 5.2).
В послеоперационном периоде больная получала инфузионную терапию в виде кристаллоидных растворов, растворов желатина, антибиотикотерапию, а также клексан в дозе 40 мг 1 раз в день с целью коррекции ДВС-синдрома и профилактики тромбогенных осложнений.
На вторые сутки после операции состояние больной стабилизировалось и она была переведена в профильное отделение. На этот момент наблюдалась коррекция основных гемостазиологических параметров: АЧТВ - 39,4 с, ПТИ - 99%, ТВ - 15,2 с, фибриноген -3,4 г/л, тромбоциты - 435 тыс/мкл, РФМК - 8,5 мг, AT III - 93,8%, тромбоциты - 274,2 тыс/мкл, степень агрегации тромбоцитов - 21,3%, по данным ЭлКоГ: Ао - 0,2 усл. ед., КА -11,92 усл. ед., ФП - 0,88 усл. ед., ГП - 2,56 усл.ед. - нормокоагуляция и нормальный фибринолиз на фоне формирования нормального сгустка (рис. 5.3).
![Ранняя диагностика, прогнозирование течения и лечения сепсиса у детей с критическими ожогами [Электронный ресурс]](/i/i/4588/195280.png "Ранняя диагностика, прогнозирование течения и лечения сепсиса у детей с критическими ожогами [Электронный ресурс] Егоров Александр Леонидович")
