Введение к работе
Актуальность проблемы. Хронический панкреатит - группа хронических заболеваний поджелудочной железы различной этиологии, воспалительной природы, с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части, атрофией ацинарной ткани и замещением их фиброзной тканью; изменениями в протоковой системе поджелудочной железы с образованием кист и конкрементов, с различной степенью нарушения как экзокринной, так и эндокринной функций [Минушкин О.Н., 2005]
В структуре заболеваний органов желудочно-кишечного тракта доля хронического панкреатита составляет от 5 до 9 % [Минушкин О.Н., 2001; Маев И.В. и соавт., 2006]. Хроническим панкреатитом страдают преимущественно лица среднего возраста (35—50 лет). В развитых странах средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, среди заболевших на 30 % увеличилась доля женщин [Калинин А. В., 1999; . et al., 2006; . et al., 2011]; первичная инвалидизация больных достигает 15% [Минушкин О.Н., 2007; Jaakkola M. et al., 1998; Shek F.W., 2002].
Летальность после первичного установления диагноза хронического панкреатита составляет до 20% в течение первых 10 и более 50% через 20 лет [Кокуева О. В., 1999; Тучина Л.М., 2001; ., 2006; Njgaard C., 2010].
Основным клиническим симптомом хронического панкреатита в 80–90% случаев является продолжительная не купируемая боль, особенно при тяжелых формах болезни. Этиология и патогенез болевого синдрома при хроническом панкреатите до сих пор остаются не ясными и являются предметом изучения многочисленных исследователей [Klppel G., 1990; Shrikhande S.V. et al., 2001; Friess H. et al., 2002; Di Sebastiano P. et al., 2003; . et al., 2007; . et al., 2010]. Болевой синдром при хроническом панкреатите связан с несколькими сочетающимися факторами, потенцирующими друг друга и составляющими единый болевой синдром [Bockman D.E., Buchler M., 1998; Fregni F. et al., 2007]. В основе болевого синдрома лежит развивающаяся нейропатия, связанная с воспалительной инфильтрацией внутрипанкреатических нервов и раздражением болевых рецепторов [Cervero F., 1994]. Важную роль в развитии болевого синдрома играют морфологические изменения нервных стволов железы в виде гипертрофии осевых цилиндров, а также деструкции, отека и набухания периневральной оболочки [Паклина О.В., 2009; Bockman D.E. et al., 1988]. Ряд авторов указывают на возможное участие в формировании болевого синдрома при хроническом панкреатите полимодальных ваниллоидных рецепторов 1 типа (Transient Receptor Potential Vanilloid - TRPV1), ответственных за мониторинг ноцицептивной информации [Esch A.A. et al., 2006; Lazarev M. et al., 2008]. На экспериментальной модели хронического панкреатита показано, что активация TRPV1 на сенсорных нейронах усугубляет панкреатическую невропатию [Esch A.A., Lamberts M.P., Morsche R.H. et al., 2009]. Однако до сих пор не проводились комплексные исследования морфологических изменений при хроническом панкреатите, включающих стадию фиброза стромы поджелудочной железы, процессы ангиогенеза, характер воспаления, активацию болевых рецепторов и изменения нервных стволов, в аспекте возникновения некупируемого болевого синдрома при тяжелых формах заболевания. Поэтому работы, в которых приводятся объективные данные, позволяющие обосновать правильную тактику лечения больных хроническим панкреатитом с болевым синдромом, являются чрезвычайно актуальными как с научной, так и практической точки зрения.
Целью настоящей работы явилось изучение морфологических изменений стромы, нервного аппарата и микроциркуляторного русла поджелудочной железы при хроническом панкреатите с болевым синдромом.
Задачи исследования:
1. Изучить зависимость болевого синдрома при хроническом панкреатите от степени выраженности фиброзных изменений в поджелудочной железе.
2. При помощи гистологического, иммуногистохимического, электронно-микроскопического методов провести исследование патоморфологических изменений нервных стволов при хроническом панкреатите.
3. Изучить особенности экспрессии белков фактора роста нервов, ваниллоидных рецепторов 1 типа, сосудистого эндотелиального фактора роста в поджелудочной железе в норме и при хроническом панкреатите.
4. При помощи гистологического, иммуногистохимического, электронно-микроскопического методов исследования изучить особенности ангиогенеза у больных хроническим панкреатитом и выявить их взаимосвязь с болевым синдромом.
5. Провести сопоставление клинических данных с морфологическими результатами исследования с целью уточнения механизмов возникновения болевого синдрома при хроническом панкреатите.
Научная новизна. В результате исследования установлено, что прогрессирование фиброза поджелудочной железы, обусловленное изменениями соотношения типов коллагена, определяет выраженность болевого синдрома при хроническом панкреатите. Выявлено увеличение размеров интра- и парапанкреатических нервных стволов, сопровождающееся повышением экспрессии фактора роста нервных волокон и эндотелиального фактора роста сосудов, наряду с необратимыми повреждениями миелиновых оболочек и аксонов.
Впервые установлено повышение экспрессии ваниллоидных рецепторов 1 типа в ацинарных клетках, эпителии протоков и нервах поджелудочной железы в зависимости от интенсивности болевого синдрома при хроническом панкреатите.
Детализирован характер стромальной и периневральной воспалительной инфильтрации при хроническом панкреатите, представленный CD4 и CD8 позитивными лимфоцитами в соотношении 2,3:1 и 1,7:1 соответственно.
Практическая значимость работы.
В результате клинико-морфологического, иммуно-гистохимического и электронно-микроскопического исследования установлено, что ключевую роль в развитии хронического панкреатита с болевым синдромом играют необратимые прогрессирующие фибропластические изменения стромы и необратимые деструктивные изменения нервных стволов поджелудочной железы, что подтверждают обоснованность хирургического лечения тяжелых форм хронического панкреатита с некупируемым болевым синдромом.
На основе полученных данных об активации ваниллоидных рецепторов 1 типа и повышения экспрессии эндотелиального фактора роста сосудов при болевых формах хронического панкреатита возможна разработка дополнительной таргетной терапии с применением ингибиторов ваниллоидных рецепторов и ангиогенеза.
Внедрение. Полученные в работе данные по морфологической диагностике хронического панкреатита используются в практической работе, ГКБ им. С.П.Боткина г. Москвы и кафедры патологической анатомии №2 педиатрического факультета ГБО ВПО Российского национального
исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.
Положения диссертации, выносимые на защиту.
Болевой синдром при хроническом панкреатите развивается по двум патогенетическим механизмам: воспалительному и нейропатическому, каждому из которых соответствуют характерные морфологические изменения.
Гипертрофия интрапанкреатических нервных стволов и увеличение доли нервной ткани в поджелудочной железе при хроническом панкреатите сопровождается повышением экспрессии фактора роста нервных волокон.
Увеличение экспрессии ваниллоидных рецепторов 1 типа, деструкция нервных волокон и прогрессирующий фиброз ткани поджелудочной железы являются патогенетическими факторами развития не купируемой боли при хроническом панкреатите.
Апробация. Основные положения диссертации представлены на IV Конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь» (Москва, 2011 г); VIII Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2010 г); XVII Российской научно-практической конференции с международным участием: «Болевые синдромы в медицинской практике» (Ростов-на-Дону, 2011 г).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Текст диссертации изложен на 101 странице машинописного текста, иллюстрирован рисунками, таблицами, схемами, гистограммами и графиками. Библиографический указатель включает 163 источника, из них 59 отечественных и 104 зарубежных.
![Патогенез функциональных и морфологических изменений при синдроме центрального лимфостаза [Электронный ресурс]](/i/i/4373/175870.png "Патогенез функциональных и морфологических изменений при синдроме центрального лимфостаза [Электронный ресурс] Попов Павел Вениаминович")
