Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Хронический панкреатит с сопутствующим метаболическим синдромом: современное состояние проблемы и нерешенные вопросы 10
1.2. Современные подходы в терапии хронического панкреатита с сопутствующим метаболическим синдромом 23
Глава 2. Материал и методы исследования 34
2.1. Расчет объема выборки 34
2.2. Общие сведения о больных 34
2.3. Специальные методы исследования 46
2.3.1. Исследование функционального состояния поджелудочной железы
2.3.2. Диагностика метаболического синдрома
2.3.3. Изучение специфического динамического действия пищи о действия пищи
2.3.4. Исследование гормонов 52
2.3.5. Исследование функционального состояния печени 54
2.3.6. Исследование желудочно-кишечного тракта 51
2.3.7. Изучение качества жизни
2.4. Методы статистической обработки результатов исследования
Глава 3. Функциональная и метаболическая характеристика хронического панкреатита с сопутствующим метаболическим синдромом
3.1. Изучение показателей общеклинических исследований крови 56
3.2 Исследование функционального состояния поджелудочной железы 58
3.3. Проведение корреляционного анализа между индексом инсулинорезистентности (НОМА) и антропометрическими данными
3.4. Изучение состояния поджелудочной железы по данным ультразвукового исследования 66
3.5. Исследование метаболических процессов 69
3.6. Изучение функционального состояния гепатобилиарной системы 73
3.7. Специфическое динамическое действие пищи у больных хроническим панкреатитом с сопутствующим метаболическим синдромом
3.8. Изучение качества жизни у больных хроническим панкреатитом с сопутствующим метаболическим синдромом 93
Глава 4. Исследование гормонов при хроническом панкреатите с сопутствующим метаболическим синдромом и изучение их роли в нарушении функционального состояния поджелудочной железы и развитии метаболического синдрома 89
4.1. Исследование базального уровня гормонов 89
4.1.1. Инсулин и С-пептид 89
4.1.2. Кортизол
4.1.3. Тиреотропный гормон (ТТГ) и свободный тироксин (сТ4) 93
4.2. Изучение роли гормонов в нарушении функционального состояния поджелудочной железы
4.3. Изучение роли гормонов в развитии метаболического синдрома 97
Глава 5. Оценка терапевтической эффективности сочетанного применения креона и трайкора при хроническом панкреатите с сопутствующим метаболическим синдромом
5.1. Обоснование сочетанного применения креона и трайкора при хроническом панкреатите с сопутствующим метаболическим синдромом 107
5.2. Терапевтическая эффективность лечения по данным общеклинических наблюдений 111
5.3. Влияние проводимой терапии на функциональное состояние поджелудочной железы 114
5.4. Влияние проводимой терапии на метаболические процессы 120
5.5. Влияние проводимой терапии на специфическое динамическое действие пищи при хроническом панкреатите с сопутствующим метаболическим синдромом 126
5.6. Изучение влияния проводимой терапии на качество жизни больных хроническим панкреатитом с сопутствующим метаболическим синдромом 128
5.7. Оценка эффективности сочетанного применения креона и трайкора по данным отдаленных наблюдений 131
Заключение 141
Выводы 157
Практические рекомендации 159
Список литературы 160
- Современные подходы в терапии хронического панкреатита с сопутствующим метаболическим синдромом
- Изучение состояния поджелудочной железы по данным ультразвукового исследования
- Изучение роли гормонов в нарушении функционального состояния поджелудочной железы
- Влияние проводимой терапии на функциональное состояние поджелудочной железы
Современные подходы в терапии хронического панкреатита с сопутствующим метаболическим синдромом
В течении ХП принято выделять 3 основных периода. Первый период характеризуется преобладанием болевого синдрома в периоды обострений, которые сменяются ремиссиями. Второй период манифестирует появлением внешнесекреторной недостаточности ПЖ, при этом выраженность болевого синдрома уменьшается, в клинической картине ХП начинают преобладать синдромы желудочной и кишечной диспепсии. Третий период заболевания является периодом осложнений, которые могут развиться на любом этапе течения ХП. В клинической картине, соответственно, на первый план выходят симптомы присоединившихся осложнений - фиброзных, кистозных, инфекционных изменений органа, прогрессирование внешне- и внутрисекреторной недостаточности.
Исходя из этапов развития ХП, неизбежным и очевидным является нарушение углеводного обмена, что подтверждается статистическими данными. Так, наблюдение за больными ХП в течение 10 лет выявило увеличение числа пациентов с нарушением углеводного обмена почти в 2 раза, при этом вероятность развития сахарного диабета выявляется у 50% больных, а через 25 лет - у 83% [40, 41, 147, 247]. Учитывая это, становятся понятными важность профилактики осложнений ХП, своевременность и адекватность лечения данного заболевания.
В соответствии с современными взглядами на этиологию и патогенез ХП Научным обществом гастроэнтерологов России в 2011 году были усовершенствованы рекомендации по его лечению [129]. Основным лечебным мероприятием является купирование болевого синдрома с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов, неселективных и селективных спазмолитиков, анальгетических веществ. Блокирование внешнесекреторной функции ПЖ осуществляется с помощью антисекреторных препаратов - блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторов протоновой помпы, антацидов, тем самым достигается функциональный покой органа.
Другим приоритетным направлением в лечении ХП является заместительная ферментная терапия. Целесообразность ее оправдана при наличии признаков внешнесекреторной недостаточности ПЖ - стеаторее, мальабсорбции, сохранении прежней массы тела, несмотря на преобладание калорийной пищи в рационе. Препаратом выбора здесь является креон. Применение именно этого препарата обосновано многочисленными исследованиями. Так, С.Н. Мехтиев и соавт. (2009) указывают на угнетение выработки инсулина, учащение случаев гипергликемий и затруднение метаболического контроля при применении таблетированных панкреатинов [105]. Выявленные нарушения способствовали повышению риска панкреатогенного сахарного диабета у обследованных больных с ХП. Наиболее оптимальными для больных ХП и развившейся на его фоне НТГ являются минимикросферический панкреатин в энтеросолюбильной оболочке (креон), так как он максимально полно моделирует физиологические ритмы процессов пищеварения, при этом исключается возможность их негативного воздействия на секрецию инсулина и углеводный обмен в целом. Таким образом, было подтверждено положительное влияние креона на экзокринную и эндокринную функции ПЖ, что имеет важное значение при наличии сопутствующего МС.
Наличие сопутствующих заболеваний при ХП определяет применение дополнительных лекарственных средств. Безусловно, сопутствующий МС требует медикаментозной коррекции, исходя из его отягощающего влияния на течение ХП. Экспертами Всероссийского научного общества кардиологов были созданы рекомендации по лечению МС, где указаны основные группы лекарственных средств. Значительное внимание уделяется группе гиполипидемических препаратов. Применение данной группы препаратов оправдано достоверным снижением числа случаев сердечно-сосудистых событий: инфарктов миокарда, инсультов, операций реваскуляризации сердца. Интересно, что наибольшая степень снижения указанных рисков отмечалась в группе больных с наличием ИР [175]. Эффективность гиполипидемической терапии в качестве первичной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы у пациентов с дислипидемией была доказана в международном многоцентровом исследовании Heart Protection Study [179]. Доказанная необходимость гиполипидемической терапии определяет существование множества современных лекарственных средств с различными механизмами действия, целью применения которых является достижение нормального липидного спектра.
В настоящее время выделяют несколько основных групп гиполипидемических препаратов: статины, фибраты, эзетимиб, секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота и ее производные, пробукол и препараты рыбьего жира [209].
Статины представляют собой одну из самых изученных и наиболее часто применяемую группу гиполипидемических средств. Безусловно, применение их оправданно с позиции снижения риска осложнений ишемической болезни сердца и смертности у пациентов с сердечнососудистой патологией, что убедительно подтверждается результатами крупного многоцентрового исследования Scandinavian Simvaststin Survival Study [279]. Механизм действия статинов реализуется через конкурентное ингибирование ключевого фермента синтеза ХС - З-гидрокси-3-метилглютарил-коА-редуктазы (ГМК Ко-А редуктазы), который катализирует лимитирующую стадию синтеза ХС. В результате угнетается синтез эндогенного холестерина и уменьшается содержание его в печени, что в свою очередь приводит к компенсаторной активации ЛПНП-рецепторов гепатоцитов. Активация указанных рецепторов способствует усилению захвата из крови циркулирующих ЛПНП, а также ЛПОНП, но в меньшей степени. Таким путем достигаются необходимые эффекты - снижается содержание в крови ХС, ЛПНП, дополнительно происходит умеренное снижение уровней ТГ и ЛПОНП.
Из положительных эффектов статинов также следует отметить антитромбогенное действие, влияние на некоторые механизмы развития атеросклероза - эндотелиальную дисфункцию, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, определенное противовоспалительное, антиоксидантное действие.
Изучение состояния поджелудочной железы по данным ультразвукового исследования
Некоторые исследователи отмечают низкий или нормальный уровень амилазы и липазы в крови даже при обострении ХП, так как подъем активности фермента происходит на фоне исходно низкого уровня, связанного с фиброзом паренхимы ПЖ [3, 4, 62, 100, 174]. Представляют интерес исследования О.В. Карчина (2008), посвященные изучению особенностей течения ХП с МС. Автор выявил более низкие уровни амилазы и липазы крови в группе больных ХП с МС [65]. Этот феномен объясняется наличием некоторой «метаболической компенсации» в условиях сочетания двух заболеваний.
В.Т. Ивашкин и О.С. Шифрин в своей книге «Хронический панкреатит и стеатоз поджелудочной железы» (2012) приводят доказательства того, что стеатоз (липоматоз) ПЖ является характерным признаком ожирения и может явиться одним из критериев МС по аналогии с НАЖБП [59]. Стеатоз ПЖ представляет собой жировую дистрофию паренхимы ПЖ. Имеется информация о том, что фибротические изменения ПЖ, приводящие к изменению содержания ферментов ПЖ в крови и моче при ХП, обусловлены жировой дистрофией органа. В литературе имеются также сообщения о том, что гиперинсулинемия (ГИ) ингибирует внешнесекреторную функцию ПЖ [82, 201]. В организме здоровых людей инсулин оказывает трофическое действие на ацинусы ПЖ, а также тормозит базальную выработку ферментов ПЖ. Гипергликемия ингибирует экзокринную функцию ПЖ. Поскольку ГИ и гипергликемия являются составляющими МС, понятными становятся причины отсутствия гиперферментемии при ХП с сопутствующим МС. Резюмируя вышесказанное, можно утверждать, что в литературе нет единого мнения о взаимосвязи степени фиброза ПЖ, как результата ее длительного хронического воспаления, с уровнем ферментемии. Проблема липоматоза ПЖ изучена мало, в литературе пока нет данных о связи липоматоза ПЖ с развитием МС.
До сих пор не существует простых и достоверных методов выявления нарушений пищеварения, особенно слабо выраженных [73]. Следует признать, что копрологическое исследование до настоящего времени не потеряло своей актуальности и является самым доступным методом, способным подтвердить наличие внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Копрологическое исследование не всегда информативно при легких нарушениях внешнесекреторной функции поджелудочной железы. По мнению Н.А. Коровиной и И.Н. Захаровой (2006), наиболее ранним признаком экзокринной панкреатической недостаточности является стеаторея, а креаторея и амилорея появляется несколько позже [79].
Результаты копрологических исследований представлены в таблице 3.4. Стеаторея одинаково часто наблюдалась у больных обеих групп, креаторея в отдельности или в сочетании со стеатореей или амилореей чаще выявлялась у больных группы сравнения. Существует мнение, что внешнесекреторная недостаточность ПЖ при СД 2 типа встречается реже, чем при ХП [213, 270].
Мы получили доказательства, что при ХП с сопутствующим МС болевой период протекает «стерто», внешнесекреторная недостаточность не всегда связана со степенью фиброза органа, и предполагаем, что внутрисекреторная недостаточность развиваются раньше. Наши предположения подтверждаются исследованием внутрисекреторной функции ПЖ при ХП и ХП с сопутствующим МС с помощью глюкозо-толерантного теста (табл. 3.5).
Существуют прямые и непрямые (косвенные) методы выявления ИР. Общепризнано, что «золотым стандартом» для определения чувствительности тканей к инсулину является эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, разработанный R.Andres в 1966 г. и усовершенствованный DeFronzo [188]. Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) - самый простой способ определения нарушения чувствительности тканей к инсулину, является косвенным методом выявления ИР [200, 218, 282]. Первый метод определения чувствительности к инсулину in vivo был предложен в 1930 г. Himsworth. Хотя этот метод уже во многом не отвечает всем современным требованиям, но, являясь наиболее простым и дешевым, сохраняет свою актуальность при проведении эпидемиологических исследований [1]. Согласно Рекомендациям ВНОК (2009), ПГТТ рекомендуется для выявления инсулинорезистентности (ИР) в условиях стационаров и специализированных клиник [130].
Капиллярная гипергликемия при ПГТТ была выявлена у 22 пациентов группы наблюдения (59,5%) и у 10 пациентов группы сравнения (45,5%). НТГ по результатам ПГТТ определилось у 20 больных ХП с сопутствующим МС (51,4%) и у 3 больных ХП (13,6%). НТГ и гипергликемия натощак являются диагностическими критериями МС [64, 130].
Изучение роли гормонов в нарушении функционального состояния поджелудочной железы
Впервые об ожирении ПЖ у тучных людей сообщил R.F. Ogilvie в 1933 году [256]. Современные методы диагностики (компьютерная и магнитно-резонансная томография) позволяют выявить определенную корреляцию между весом пациентов и липоматозом ПЖ [228, 237, 251]. По данным О.С. Шифрина (2012) МС выявлен у 52,9% больных со стеатозом ПЖ [59]. Сонологическими признаками стеатоза ПЖ является неравномерное повышение эхогенности ПЖ, сочетающееся с некоторой неотчетливостью внутренней структуры органа (уменьшение зернистости) и смазанностью контуров. Можно предположить, что именно по причине наличия стеатоза ПЖ отмечалось более частое повышение эхогенности ПЖ у больных ХП с сопутствующим МС.
Нами проведено изучение зависимости уровней амилазы и липазы крови от выявленных ультразвуковым методом морфологических изменений ткани ПЖ. Наличие изменений в ткани ПЖ оценивалось в баллах. Неоднородная структура (паренхима) ПЖ оценивалась в 1 балл, однородная структура ПЖ - 0 баллов; повышение эхогенности - 1 балл, отсутствие изменений эхогенности - 0 баллов; неровный контур - 1 балл, ровный контур - 0 баллов. Количество баллов суммировалось для каждого из пациентов, как в группе сравнения, так и в группе наблюдения.
Не имели ультразвуковых признаков поражения ПЖ (сумма баллов равна нулю) 4 пациента в группе наблюдения (6,90%) и 21 пациент в группе сравнения (35,6%). Сумма баллов была равна единице у 21 пациента в группе наблюдения (36,2%) и у 25 пациентов в группе сравнения (42,4%). Один балл за неоднородную структуру был присужден одному пациенту (4,8%), за повышение эхогенности - 20 пациентам группы наблюдения (95,2%). В группе сравнения один балл получили один пациент за неоднородную структуру (4,0%) и 24 пациента за повышение эхогенности ткани ПЖ (96,0%о). Сумма равнялась двум баллам у 13 пациентов группы наблюдения (22,4% ) и 4 пациентов группы сравнения (6,8%). При этом баллы присуждались за неровные контуры и повышение эхогенности в 30,8% (4 человека) в группе наблюдения и в 25,0%) (1 человек) в группе сравнения; за неоднородную структуру и повышение эхогенности в 69,2% (9 человек) в группе наблюдения и в 75,0% (3 человека) в группе сравнения. Все три ультразвуковых признака поражения ПЖ имели 20 пациентов в группе наблюдения (34,5%) и 9 пациентов в группе сравнения (15,2%). Характеристика уровней амилазы и липазы с изменениями ПЖ по данным УЗИ представлена в таблице 3.8.
Таким образом, при ХП с сопутствующим МС чаще определялись следующие сонологические признаки - расширение ГПП более 2 мм, неоднородность парехимы, нечеткость контуров ПЖ, тогда как при ХП чаще выявлялись мелкие кисты и панкреатическая кальцификация. Нами установлено снижение уровня амилазы в крови больных ХП с сопутствующим МС соответственно приросту качественных изменений паренхимы ПЖ (в среднем на 16%), уровень липазы не зависел от количества сонологических признаков поражения ПЖ. У больных ХП уровень амилазы снижался в среднем на 10% при наличии двух признаков, а затем увеличивался в среднем на 30% при наличии трех сонологических признаков, уровень липазы не зависел от прироста качественных изменений ПЖ.
Содержание общего белка в плазме крови является важнейшим показателем обмена веществ в организме. Как известно, белки представлены альбуминами и фракциями глобулинов. Основными компонентами а-1-фракции являются а-1-антитрипсин, а-1-липопротеид, кислый а-1-гликопротеид. Фракция а-2-глобулинов содержит а-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеиды А, В и С, церулоплазмин. Фракция (3- глобулинов содержит трансферрин, гемопексин и компоненты комплимента и липопротеиды. В состав фракции у-глобулинов входят иммуноглобулины М, G, A, D, Е. Содержание общего белка в крови имело тенденцию к снижению у пациентов обеих групп в сравнении с контролем. Уровень альбуминов был понижен в группе сравнения по отношению к контролю. Более низкое содержание общего белка у больных ХП с сопутствующим МС можно объясняется как нарушением белковосинтетический функции печени при НАЖБ, так и внешнесекреторной недостаточностью ПЖ при ХП, что проявилось также и снижением уровня альбуминов в группе сравнения. Повышение уровня а-1-глобулинов при ХП связано непосредственно с воспалением. Выявленное нами повышение содержания а-2- и Р-глобулинов в группе больных ХП с сопутствующим МС объясняется гиперлипидемией, дислипидемией и повышением содержания фибриногена при МС (табл.3.9), так как аполипопротеиды а-2-фракции входят в состав оболочки основных групп липопротеидов, а р-липопротеиды и фибриноген представляют собой Р-глобулины.
При изучении липидного спектра крови гиперхолестеринемия наблюдалась у 55 больных группы наблюдения (91,7%) и у 26 больных в группе сравнения (46,4%). Гипер-Р-липопротеидемия встречалась у 52 пациентов группы наблюдения (89,7%) и у 5 пациентов группы сравнения (10,6%). Гипертриглицеридемия выявлялась у 60 пациентов группы наблюдения (100%) сравнения и у 2 пациентов группы сравнения (4,1%). Наиболее часто определялась дислипидемия ИЬ, IV и V типов согласно классификации Фредриксона (1967), утвержденной ВОЗ в качестве международной в 1970 году. Исходные уровни липидов крови в изучаемых группах представлены на рисунке 3.4. и в таблице 3.10. Установлено, что атерогенными являются следующие дислипидемии - гиперхолестеринемия или повышенный уровень общего холестерина, сочетание гиперхолестеринемии и гипертгиглицеридемии (комбинированная гиперлипидемия), гипертриглицеридемия, а также гипо-а-холестеринемия [64, 130].
Влияние проводимой терапии на функциональное состояние поджелудочной железы
В группе наблюдения базальный уровень кортизола был выше контрольного на 42%. В группе больных ХП уровень кортизола был достоверно повышен в сравнении со здоровыми лицами (на 126%) и с больными ХП с сопутствующим МС (на 60%) (табл. 4.1).
Кортизол является важнейшим кортикостероидом в организме. Эффект кортизола осуществляется через цитозольный механизм действия в тканях мишенях (жировая ткань, печень, мышцы, лимфоидная ткань). Под воздействием кортизола в печени усиливается гликогенез и глюконеогенез из аминокислот. Интенсификация синтеза белков в печени в результате изменений углеводного обмена приводит к торможению синтеза белка в других тканях. В метаболизме липидов кортизол проявляет себя активатором липогенеза в печени, в жировой ткани оказывает липидмобилизующее действие, что вызывает гипертриглицеридемию [19, 68]. Кортизол стимулирует кортизол-зависимую липропротеиновую липазу в капиллярах жировой ткани верхней половины туловища, брюшной стенки и висцерального жира (кортизолзависимая жировая ткань). В результате увеличивается отложение жира, развивается гипертрофия жировых клеток и столь характерное АО [9]. Базальная гиперкортизолемия у больных ХП может быть обусловлена развитием стрессовой реакции, в том числе и болевой, на повреждение ГТЖ [17]. У обследованных пациентов болевой синдром был выражен сильнее при ХП. В определенной степени гиперкортизолемия также объясняется повышением активности гипоталамуса с возрастом, в частности системы «АКТГ - кортизол». В результате снижается чувствительность АКТГ к действию кортизола, развивается хроническая гиперсекреция кортизола [148]. Базальный уровень ТТГ был повышен относительно контроля как в группе наблюдения (на 42%), так и в группе сравнения (на 46%). Достоверных различий базальных уровней сТ4 в исследуемых группах не было отмечено, хотя в группе наблюдения имелась тенденция к снижению сТ4.
С одной стороны, щитовидная железа имеет большое значение в регуляции функции органов пищеварения, с другой, в регуляции секреции и циркуляции тиреоидных гормонов известна роль пищеварительной системы. Во-первых, синтез тироксин-связывающего белка и других белков-транспортеров для гормонов щитовидной железы осуществляется в печени. Во-вторых, в печени происходит аккумуляция тиреоидных гормонов, конъюгирование их с глюкуроновой кислотой, дейодирование и последующая их экскреция в желчь. В этом заключается энтерогепатическая циркуляция тиреоидных гормонов, впервые описанная Albert Keating в 1952 году. В-третьих, в ПЖ синтезируется тиреотропин-релизинг фактор [33], регулирующий функцию щитовидной железы. Эффект тиреоидных гормонов достигается путем мембранно-внутриклеточного и цитозольного механизмов, они играют значительную роль в обмене белков, жиров и углеводов [168, 171]. Снижение концентрации тиреоидных гормонов в крови приводит к ослаблению их активирующего действия на липопротеидлипазу, замедлению процесса окисления жирных кислот и синтеза липолитических ферментов (В.Г. Любецкая, А.А. Пашкова, 1979), что может явиться одним из звеньев патогенеза гиперлипидемии при ХП [98, ПО]. Имеются исследования, где выявлена обратная корреляция между тиреоидными гормонами и триглицеридами (Ю.В. Шевердин, 1997), тироксином и триглицеридами, р-липопротеидами и холестерином (О.А. Корнева, 2006, Е.Ю. Кобылина, 2008) [69,77,154]. Гормональная регуляция внешнесекреторной и внутрисекреторной функций ПЖ была дополнительно изучена нами путем исследования корреляционных связей между содержанием гормонов и уровнями амилазы, липазы и глюкозы в крови.
Взаимосвязь экзокринной и эндокринной функций ПЖ в настоящее время не вызывает сомнений. Прежде всего, это свзязано с открытием портального капиллярного круга кровообращения ПЖ, наличие которого обеспечивает попадание гормонов непосредственно из островков Лангерганса в соседние ацинусы [81, 211].
В литературе имеются сведения о том, что инсулин по-разному влияет на базальную и стимулируемую секрецию ферментов ПЖ. В эксперименте инсулин усиливал высвобождение амилазы, стимулируемое секретином и холецистокиноном в ацинусах ПЖ крысы [283]. Изучение влияния инсулина на базальную секрецию ПЖ выявило уменьшение продукции липазы на претрансляционном этапе синтеза белка в ткани ПЖ крыс [201]. Экспериментальная ГИ у здоровых людей тормозила базальную, но не стимулируемую холецистокинином секрецию ферментов ПЖ при наличии эугликемии. Независимо от этого, гипергликемия оказывает угнетающее действие на внешнюю секрецию ПЖ [82]. По мнению Н.Б. Губергриц (2006) у больных инсулинзависимым СД с уровнем амилазы коррелирует С-пептид, так как стимулирующее влияние инсулина на внешнесекреторную функцию ПЖ зависит от уровня его продукции [40].
В группе больных ХП с сопутствующим МС между уровнями амилазы, С-пептида (г=-0,51) и ТТГ (г=-0,65) были выявлены обратные связи средней силы, а между амилазой и сТ4 - умеренная прямая связь (г=0,67). В группе больных ХП между амилазой и гормонами наблюдалась обратная корреляция различной степени - умеренная с инсулином (г=-0,58), ТТГ (г=-0,65) и сТ4 (г=-0,32), достоверная сильная с С-пептидом (г=-0,80; р 0,05) (рис.4.1).
