Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 12
1.1. Гендер-специфические особенности течения МС у мужчин. 12
1.2. Психоэмоциональное состояние пациентов с МС 21
1.3. Анализ современных представлений о терапии МС и пути оптимизации фармакотерапии МС в ключе индивидуализированного подхода к терапии 22
1.4. Состояние эндотелия у мужчин с метаболическим синдромом 43
1.5. Антиагрегантная терапия метаболического синдрома у мужчин. 46
1.6. Риск развития остеопороза у мужчин с МС, ассоциированным с андрогенным дефицитом, и пути его снижения 47
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 49
2.1. Материалы исследования. 49
2.2. Методы исследования. 57
Результаты собственных исследований и их обсуждение 68
ГЛАВА III. Основные метаболические нарушения и анализ особенностей течения метаболического синдрома у мужчин с андрогенным дефицитом 68
3.1. Общая характеристика исследуемой популяции пациентов. 68
3.2. Антропометрические характеристики исследуемых групп пациентов. 70
3.3. Гормональный профиль мужчин с МС, включенных в исследование, в сравнении с группой контроля . 72
3.4. Анализ показателей АД, жесткости сосудистой стенки и поток-зависимой вазодилатации у пациентов с МС в сравнении с группой контроля. 77
3.6. Показатели липидного обмена и уровня мочевой кислоты у пациентов с МС 83
3.7. Показатели углеводного обмена у пациентов с МС и в группе контроля. 86
3.8. Субъективная оценка самочувствия по опросникам AMS и МИЭФ-5 в группе пациентов с МС и группе контроля. 86
Заключение 87
ГЛАВА IV. Оценка эффективности и переносимости метформина в лечении метаболического синдрома у мужчин 90
4.1 Общая характеристика исследования. 90
4.2. Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование. 91
4.3. Динамика антропометрических показателей при различных вариантах лечения 94
4.4. Динамика биохимических показателей крови при различных вариантах лечения 94
4.5. Динамика гормональных показателей при различных вариантах лечения 97
4.6. Динамика показателей АД и состояния сосудистой стенки. 99
4.7. Динамика когнитивных и психо-эмоциональных показателей при различных вариантах лечения 101
Заключение 103
ГЛАВА V. Эффективность терапии препаратами инкретинового ряда и метформином при лечении мужчин с метаболическим синдромом 105
5.1 Общая характеристика исследования. 105
5.2. Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование. 106
5.3. Динамика антропометрических показателей при различных вариантах лечения 107
5.4. Динамика биохимических показателей крови при различных вариантах лечения 110
5.5. Динамика гормональных показателей при различных вариантах лечения 114
5.6. Динамика показателей АД и состояния сосудистой стенки при различных вариантах лечения 117
5.7. Динамика психо-эмоциональных показателей при различных вариантах лечения 119
Заключение 122
ГЛАВА VI. Эффективность тестостеронзамещающей терапии в сочетании с препаратами инкретинового ряда и метформином при лечении мужчин с метаболическим синдромом 125
6.1 Общая характеристика исследования. 125
6.2. Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование. 127
6.3. Динамика антропометрических показателей при различных вариантах лечения 128
6.4. Динамика биохимических показателей крови при различных вариантах лечения 131
6.5. Динамика гормональных показателей при различных вариантах лечения 135
6.6. Динамика показателей АД и состояния сосудистой стенки при различных вариантах лечения 137
6.7. Динамика когнитивных и психо-эмоциональных показателей при различных вариантах лечения 139
6.8. Влияние на параметры безопасности андрогензаместительной терапии -состояние предстательной железы и показатели гемоцитограммы у пациентов с МС. 142
Заключение 143
ГЛАВА VII. Эффективность гипотензивной терапии артериальной гипретензии мужчин с метаболическим синдромом: сравнительный анализ применения селективного b-блокатора небиволола и блокатора рецепторов ангиотензина ii валсартана 146
7.1. Общая характеристика проведенного исследования. 146
7.2. Динамика показателей АД, ЧСС состояния сосудистой стенки при различных вариантах лечения 147
7.3. Динамика антропометрических, биохимических и психо-эмоциональных показателей ри различных вариантах лечения. 155
Заключение 162
ГЛАВА VIII. Обсуждение результатов 164
Заключение 164
Список сокращений 197
Список литературы 199
Приложение А 224
- Анализ современных представлений о терапии МС и пути оптимизации фармакотерапии МС в ключе индивидуализированного подхода к терапии
- Гормональный профиль мужчин с МС, включенных в исследование, в сравнении с группой контроля
- Динамика когнитивных и психо-эмоциональных показателей при различных вариантах лечения
- Динамика показателей АД и состояния сосудистой стенки при различных вариантах лечения
Введение к работе
Актуальность темы и степень ее разработанности
Вопросы профилактики, диагностики и лечения метаболического синдрома (МС) у мужчин представляют собой актуальную медико-социальную проблему (И. И. Дедов, 2011; М.Н.Мамедов,2012). Распространенность МС среди мужчин старше 40 лет в РФ - примерно 20% (Ю.П. Никитин, 2012; С. А. Шальнова, 2012). Особый интерес клиницистов к изучению особенностей течения и терапии МС у мужчин связан с появлением сведений о значимых тендерных различиях в патогенезе, клинических проявлениях и подходах к лечению данного заболевания (G. Ни, etal, 2013).
Ключевым моментом тендерных различий в патогенезе МС является тот факт, что у мужчин вне зависимости от возраста его развитие связано с низким уровнем андрогенов и наличием эректильной дисфункции (ЭД). (М.А. Когай, 2011). Результаты последних исследований позволяют считать заместительную гормональную терапию (ЗГТ) одним из важнейших компонентов комплексной терапии этого заболевания у мужчин (И.И. Дедов, СЮ. Калинченко, и др., 2010; А. Л. Верткин, 2013). Однако на сегодняшний день отсутствует единое мнение о времени инициации и продолжительности ЗГТ, ее совместимости с традиционными методами лечения МС. Во многих исследованиях по этой проблеме была продемонстрирована отчетливая связь между МС, факторами риска сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), андрогенным дефицитом и ЭД. (R. Stellato, et al., 2000; G.Hu et al., 2013; V. Kupelian et al, 2013; СЮ. Калинченко, 2011; А.Л. Верткин, 2013; С.И.Гамидов, 2011). Одновременно с этим доказано, что функция эндотелия и уровень андрогенов у мужчин критически взаимосвязаны (Skogastierna С, 2013; Liao С. Н. etal, 2013).
Однако роль андрогенного дефицита и эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании МС остаются малоизученными и нуждаются в исследовании. Стремительное увеличение распространённости МС, проблема поли-прагмазии в его терапии (S. Grundy, 2012; Traish А. М. et al., 2013) обусловливают
необходимость поиска эффективных современных подходов к лечению данного
заболевания.
Цель исследования
Разработать оптимальный путь фармакологической коррекции компонентов метаболического синдрома у мужчин при ЗГТ и гипотензивной терапии. Задачи исследования
-
Изучить особенности течения МС у мужчин, оценив состояние андрогенно-го статуса, упруго-эластических свойств сосудистой стенки, эндотелиальнои функции, эректильной функции (ЭФ) и психо-эмоционального состояния.
-
Оценить эффективность и безопасность различных комбинаций тестостерона ундеканоата, вилдаглиптина и метформина на компоненты МС, включая артериальное давление, антропометрические, биохимические и гормональные показатели, ЭФ, жесткость сосудов и эндотелий, качество жизни.
-
Оценить влияние различных режимов гипотензивной терапии на компоненты МС, андрогенный статус, упруго-эластические свойства сосудов, эндотелиаль-ную функцию, ЭФ и психо-эмоциональное состояние пациентов.
-
Разработать алгоритм оптимальной медикаментозной терапии метаболического синдрома у мужчин.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная сравнительная оценка особенностей течения МС у мужчин, частоты ассоциации МС и андрогенного дефицита, степени корреляции данных состояний с артериальной гипертензией (АГ), жесткостью сосудистой стенки, состоянием эндотелия, метаболическими и гормональными нарушениями, частотой выявления ЭД и психо-эмоциональных нарушений у пациентов.
Выявлено, что снижение уровня андрогенов в большей мере зависит от степени абдоминального ожирения (АО), чем от возраста. Выявлена взаимосвязь уровня тестостерона (Т) с уровнем С-пептида, степенью дислипидемии, степенью повышения АД и состоянием сосудистой стенки. Показано, что низкие уровни
липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сочетании с андрогенным дефици-
том сопровождаются повышением частоты встречаемости депрессии. Комплексная терапия тестостерона ундеканоатом, вилдаглиптином и метформином показала высокую эффективность и безопасность при лечении пациентов с МС, ЭД и андрогенным дефицитом. Применение небиволола приводит к эффективному снижению АД и положительно влияет на уровень андрогенов, ЭФ, качество жизни у данной категории пациентов. Теоретическая и практическая значимость работы
-
В результате исследования получены данные об особенностях течения МС у мужчин, включающие нарушения липидного, углеводного и пуринового обмена, гипоандрогению и ЭД, увеличение жесткости сосудов, эндотелиальную дисфункцию, психо-эмоциональные нарушения. Выявлены патогенетически обоснованные медикаментозные пути коррекции компонентов МС.
-
Показано, что назначение ЗГТ при андрогенном дефиците приводит к увеличению эффективности гипотензивной терапии у пациентов.
-
Пациентам с МС и андрогенным дефицитом при АО и выраженных нарушениях углеводного обмена (УО) рекомендовано назначение комбинированной терапии препаратами тестостерона, вилдаглиптином и метформином.
-
Пациентам с МС, ЭД и андрогенным дефицитом при отсутствии достижения целевого АД по данным суточного мониторирования АД (СМАД), в качестве гипотензивной терапии рекомендовано назначение небиволола.
-
Всем пациентам с МС в качестве базовой терапии рекомендовано назначение метформина в стандартной дозировке.
Методология исследования
Выполнение научной работы состояло из 2 этапов - теоретического и экспериментального. Теоретический этап исследования посвящен сбору и анализу литературных данных об особенностях течения МС у мужчин, а также о целях и результатах использования ЗГТ для лечения андрогенного дефицита у мужчин с МС. Эмпирический этап выполнен с применением двух базовых гносеологических методов -научного наблюдения и эксперимента. Задачей научного наблюдения стало изучение особенностей течения МС у мужчин. В ходе экспериментального этапа проведе-
на оценка антропометрических и метаболических параметров у пациентов с МС, а также сравнение эффективности различных вариантов медикаментозной терапии в изучаемых условиях. Планирование и проведение экспериментальной части было основано на принципах биоэтики и Качественной Клинической Практики. Выводы сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдений и экспериментов и обработанных методами статистики. Положения, выносимые на защиту
-
МС у мужчин характеризуется выраженными нарушениями липидного, углеводного и пуринового обмена, гипоандрогенией, значимым снижением эластичности сосудистой стенки и эндотелиальной функции, ухудшением психоэмоционального статуса.
-
Комбинированная терапия препаратами тестостерона, инкретинами и метфор-мином высокоэффективна и безопасна при лечении пациентов с МС, препараты обладают взаимопотенцирующим действием. Метформин является базисным препаратом в терапии МС. Назначение вилдаглиптина при МС рекомендовано при выявленных нарушениях пищевого поведения.
-
Коррекция андрогенного дефицита играет существенную роль в увеличении эффективности гипотензивной терапии у пациентов.
-
У мужчин с МС и ЭД для лечения АГ рекомендовано применение небиволола ввиду положительного влияния на уровень андрогенов, упруго-эластичные свойства сосудов, эндотелиальную функцию и психоэмоциональное состояние пациентов.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность полученных результатов обеспечена использованием достаточного числа наблюдений, формированием однородных по клинико-демографическим характеристикам групп наблюдения, сравнения и контроля, использованием современных методов лабораторных и инструментальных исследований, а также методов статистической обработки данных. Полученные данные полностью согласуются с опубликованными ранее результатами исследований со сходными целями и задачами. Материалы диссертации были представлены в виде
докладов и обсуждены на II областной научно-практической конференции врачей-эндокринологов в рамках XXIV специализированной выставки «Медицина и здравоохранение» (Волгоград, 2013), Дне эндокринолога «Мужское и женское бесплодие» (Волгоград, 2013).
По теме диссертации опубликовано 8 статей, отражающие основное содержание работы, в том числе 7 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных материалов диссертационных исследований.
Анализ современных представлений о терапии МС и пути оптимизации фармакотерапии МС в ключе индивидуализированного подхода к терапии
Согласно последним рекомендациям, терапевтические мероприятия при лечении пациентов с МС должны быть направлены на основные звенья патогенеза данного синдрома. Коррекция нарушений углеводного обмена при МС у мужчин Метаболический синдром патогенетически тесно связан с сахарным диабетом 2 типа, так как в их основе лежат два взаимосвязанных механизма: нарушение чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентность) и развивающийся со временем дефект биосинтеза инсулина b-клетками поджелудочной железы. Нарушения углеводного обмена являются одним из наиболее типичных и опасных компонентов МС. Их высокая распространенность среди лиц с МС закономерна и ожидаема, так как в патогенезе МС и СД 2-го типа ведущую роль играет ИР [1,68]. Характерное для МС абдоминальное ожирение ведет к прогрессированию ИР, дислипидемии, гиперурикемии, тромбофилии — гиперкоагулемическим нарушениям свертывающей системы крови, которые развиваются задолго до клинических проявлений АГ, СД и ИБС [1,197]. В настоящее время Министерство здравоохранения Российской Федерации поставило одной из приоритетных задач усиление и совершенствование профилактического направления в отношении основных хронических неинфекционных заболеваний, к которым относятся болезни системы кровообращения, травмы, онкологические заболевания, хронические обструктивные заболевания легких, СД. Попытка найти эффективные способы профилактики оправдана при любых хронических неинфекционных заболеваниях, так как предупредительные меры могут позволить избежать развития заболевания, сохранив трудоспособность пациента, предупредить прогрессирование патологического процесса, что в свою очередь позволит уменьшить затраты на лечение, сохранить качество жизни и увеличить продолжительности жизни. В поисках эффективных мер профилактики и выявления ранних маркеров СД 2 типа ученые уделяют большой интерес к состоянию ранних нарушений углеводного обмена. Это обусловлено тем, что его макрососудистые осложнения представляют угрозу для жизни, прежде всего это ИМ, доля которого в структуре смертности достигает 65% [37]. Американская Диабетологическая Ассоциация в 2012г издала алгоритм ведения пациентов с преддиабетом, включающим следующие шаги:
Направлять пациентов с НТГ, НГН, и A1C 5.7-6.4% на проведение превентивных мероприятий;
Можно выделить следующие причины, по которым преддиабет у мужчин с МС нуждается в более раннем выявлении и лечении:
повышенный риск микрососудистых осложнений в популяции пациентов с преддиабетом;
в популяции пациентов с преддиабетом наблюдается повышенный риск развития макрососудистых осложнений, эквивалентный риску ССЗ в группе пациентов с СД 2;
возможность эффективного контроля дисгликемии с помощью как модификации образа жизни, так и фармакологических агентов;
принципиальная модифицируемость факторов риска ССЗ на данном этапе развития заболевания;
возможность предотвратить апоптоз -клеток, и, как следствие, прогрессирование нарушений УВ обмена;
достижение целевых точек терапии преддиабета способствует достоверному снижению частоты возникновения конечных точек ССЗ и сердечно-сосудистой смертности, ассоциированной с диабетом. Несколько рандомизированных КИ показали, что вмешательства, такие, как модификация образа жизни и лекарственная терапия, могут уменьшить частоту возникновения новых случаев СД 2:
Изменение образа жизни значимо снизило риск развития СД 2 в исследованиях: Da Qing, Finnish Diabetes Prevention Study, Diabetes Prevention Program;
Лекарственная терапия доказала свою эффективность при изучении: Diabetes Prevention Program (метформин), The Stop-NIDDM (акарбоза), DREAM (розиглитазон), ACT-NOW (пиоглитазон).
В настоящее время препаратом первого выбора в данном случае является метформин, который не только непосредственно воздействует на ИР, но и обладает рядом благоприятных кардиоваскулярных и метаболических эффектов. Важным эффектом метформина является уменьшение или стабилизация массы тела, а также снижение отложения висцерального жира [97]. Согласно результатам экспериментальных исследований на животных моделях анорексигенный эффект метформина, по–видимому, связан с центральным действием препарата на уровне гипоталамических нейронов [91]. Модулируя экспрессию орексигенного нейропептида Y, препарат способствует снижению массы тела. В различных исследованиях установлено, что в зависимости от длительности приема метформина снижение массы тела у больных с МС составило от 0,5 до 4,5 кг [154]. Метформин обладает и рядом других метаболических эффектов, включая и влияние на жировой обмен [210]. Лечение препаратом благоприятно сказывается на метаболизме липидов плазмы в связи с гиполипидемическим и антиатерогенным действием метформина. Он обладает способностью снижать на 10–30% окисление СЖК. Снижая концентрацию СЖК (на 10–17%), метформин не только улучшает чувствительность тканей к инсулину, но и способствует коррекции нарушенной секреции инсулина [210]. В последние годы появилось много интересных данных о кардиоваскулярных эффектах метформина, которые свидетельствуют о значимой роли препарата в профилактике и замедлении прогрессирования сердечно– сосудистых заболеваний. Дополнительные кардиопротективные эффекты связаны с влиянием метформина на липидный обмен, эндотелиальную функцию, сосудистую реактивность, систему гемостаза и реологию крови и т.д. [97,98]. Следует отметить, что, подавляя повышенную адгезию моноцитов к эндотелию сосудов, липоидоз, метформин влияет на пусковые механизмы развития атеросклеротического поражения [129]. Отмечено, что метформин снижает экспрессию рецепторов, которые вовлечены в процессы внутриклеточного накопления липидов [188]. N. Ouslimani и соавторы изучали влияние метформина на экспрессию рецепторов конечных продуктов гликозилирования (RAGE) и лептинокисляемого рецептора (LOX–1) [185]. RAGE и LOX–1 – мембранные рецепторы эндотелия, вовлеченные в развитие атеросклеротического поражения. Метформин подавляет процессы дифференциации моноцитов в макрофаги, активно секретирующие проатерогенные факторы. In vitro было показано ингибирующее влияние метформина на лейкоцит – эндотелиальное взаимодействие, а также экспрессию на поверхности эндотелия таких молекул адгезии, как внутриклеточная молекула адгезии 1, сосудисто-клеточная молекула адгезии 1 и Е–селектин [153]. Ряд экспериментальных работ свидетельствует об активном вмешательстве метформина в метаболизм липидов сосудистой стенки. Так, препарат ускоряет катаболизм ЛПНП, способствуя их конверсии в ЛПВП, снижает аккумуляцию эфиров холестерина в аорте, увеличивает содержание фосфолипидов и уменьшает содержание сфингомиелина. Исследования in vivo и in vitro показали, что метформин ослабляет формирование атеросклеротических бляшек у кроликов и крыс, получавших пищу с высоким содержанием жира. Наряду с этим метформин уменьшает пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов. Следовательно, снижая отложение липидов в сосудистой стенке, уменьшая пролиферацию ГМК, нарушая адгезию, трансформацию моноцитов и способность захватывать липиды, метформин активно воздействует на ранние стадии развития атеросклероза. Следует отметить, что у больных МС метформин оказывает протективные кардиоваскулярные эффекты, связанные с влиянием на систему гемостаза, реологию крови, функцию эндотелия и сосудистую реактивность. Так, препарат обладает способностью не только тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижать риск образования тромбов [138]. Показано, что метформин снижает уровень тромбоцитарного фактора 4 и b– тромбоглобулина, являющихся известными маркерами активации тромбоцитов [170]. Антитромбическое действие метформина также включает снижение выработки молекул адгезии и фибриногена. В целом метформин уменьшает активацию тромбоцитов в местах повреждения сосудистой стенки [153]. Недавние исследования показали улучшение процессов фибринолиза под влиянием терапии препаратом. Оно обусловленно снижением уровня ИАП–1, инактивирующего тканевой активатор плазминогена [64]. Кроме того, метформин обладает и непрямым механизмом снижения уровня ИАП–1. Адипоциты висцеральной жировой ткани продуцируют значительно больше ИАП–1, чем адипоциты подкожно–жировой клетчатки, а терапия метформином способствует уменьшению массы висцерального жира.
Гормональный профиль мужчин с МС, включенных в исследование, в сравнении с группой контроля
Для решения поставленных задач нами проводилось изучение уровня половых гормонов у мужчин с метаболическим синдромом, включенных в исследование. Характеристика гормональных показателей у мужчин в исследуемой группе и группе контроля представлены в Таблице 3.3.
При исследовании андрогенного статуса пациентов с МС, включенных в исследование, выявлено, что достоверное (p 0,05) снижение уровня общего, биодоступного и свободного тестостерона по сравнению с группой контроля было обусловлено нормо- или гипогонадотропным вторичным гипогонадизмом, развившимся на фоне абдоминального ожирения (Рисунок 3.4.).
Уровень общего и биодоступного тестостерона в группе пациентов с МС в сравнении с группой контроля. Уровень СССГ хоть и был статистически достоверно (p 0,05) более высоким в группе пациентов с МС - 28,14+12,66 нмоль/л против 24,16+10,29 нмоль/л в группе контроля, однако разница была невелика.
Характеристика распределения уровня общего тестостерона у пациентов с МС представлена на Рисунке 3.5.
Уровень общего тестостерона в группе пациентов с МС. Традиционный взгляд на развитие возрастного гипогонадизма основан на физиологическом снижении уровня тестостерона у мужчин после 35-50 лет. Однако, в результате корреляционного анализа нами не было выявлено Рисунок 3.6. Корреляция между уровнем общего тестостерона и возрастом. достоверной связи между уровнем общего тестостерона и возрастом (r=,1683, р=0,533) у пациентов с МС (Рисунок 3.6.). Выявлена отрицательная корреляция между уровнем общего тестостерона и ИМТ (r=-0,45, р=0,012), ОТ (r=-0,55, р=0,023), что подтверждает большее влияние на снижение тестостерона при МС абдоминального ожирения, нежели возраста.
При изучении корреляции уровня СССГ выяснилось, что на данный показатель у мужчин с МС влияют 2 фактора – возраст и абдоминальное ожирение с инсулинорезистентностью (ИР). С возрастом происходит увеличение синтеза СССГ, а наличие ожирения и ИР, наоборот, приводит к снижению синтеза СССГ.
Это подтверждает прямая корреляция уровня СССГ с возрастом (r=0,48, р=0,023) и обратная с ИМТ (r=-0,37, р=0,025) и ОТ(r=-0,36, р=0,024) (Рисунок 3.7.).
Взаимосвязь уровня СССГ с уровнем С-пептида.
Доказательством влияния ИР на уровень СССГ является и обратная связь уровня СССГ с показателем С-пептида (r=-0,34, р=0,027). Это позволяет подтвердить ингибирующее влияние повышенного уровня инсулина на синтез СССГ в печени (Рисунок 3.7.).
Интересным фактом являлось то, что среди мужчин с метаболическим синдромом и андрогенным дефицитом обнаружена достоверная (p 0,05) корреляция между общим Т, уровнем ЛПВП и уровнем депрессии по шкале Бека, значения коэффициента корреляции представлены в Таблице 3.4. Таблица 3.4. Взаимосвязь между общим Т, ЛПВП и уровнем депрессии по шкале
Это позволяет предположить, что у мужчин с МС низкие уровни ЛПВП в сочетании с андрогенным дефицитом являются маркерами повышенного риска развития депрессии. Вероятными механизмами связи депрессии и МС могут быть нарушения вегетативной нервной системы, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой регуляции, повышение уровней маркеров воспаления и гемостаза, а также склонность к нездоровому образу жизни (курение, несбалансированная диета). Независимо от того, является ли депрессия причиной, следствием или простым маркером МС, эта связь имеет важное клиническое значение. Предполагается, что метаболический синдром может являться связующим звеном, ведущим от депрессии к сердечно-сосудистой патологии. Данная взаимосвязь между общим Т, ЛПВП и уровнем депрессии по шкале Бека представлена на диаграмме (Рисунок 3.8.).
Рисунок 3.8. Анализ корреляционных связей между общий Т, ЛПВП и уровнем депрессии по шкале Бека. При анализе уровня ПСА выявлено, что достоверных отличий между группой контроля и пациентами с МС выявлено, хотя среднее значение в группе с МС несколько выше, чем в группе контроля - 1,11+0,66 против 1,02+0,55 соответственно.
При этом достоверной корреляции между уровнем ПСА и андрогенным статусом выявлено не было. Уровень ПСА достоверно коррелировал лишь с возрастом пациентов – r= ,4248, p=,049. Для исключения гипотиреоза, который часто вызывает вторичный андрогенный дефицит, проводилась оценка тиреоидного статуса. Определяли тиреотропный гормон, его уровень в сыворотке крови находился у всех пациентов в пределах нормальных значений (1,93+1,01мкМЕ/мл). Анализ показателей АД, жесткости сосудистой стенки и поток-зависимой вазодилатации у пациентов с МС в сравнении с группой контроля При анализе показателей офисного САД и ДАД, а так же ЧСС, выявлено, что достоверно выше у мужчин с МС по сравнению с группой контроля показатели САД - 141,84+9,63 мм рт. ст. против 127,5+12,00 соответственно (p 0,05) и ЧСС - 71,87+8,28 уд в мин против 62,88+6,36 уд в мин соответственно (p 0,05). Уровень ДАД в контрольной и исследуемых группах достоверно не отличались (Таблица 3.5.). Средние показатели САД у пациентов, не достигших целевого АД, были на 14,7% выше, чем в группе контроля, и на 10,3% выше, чем у пациентов, достигших целевого АД (p 0,05). Показатели ДАД достоверно отличались на 9,3% и 8,1% соответственно (Рисунок 3.9.). Рисунок 3.9. Сравнение показателей САД, ДАД и ЧСС у пациентов с МС, достигших и не достигших целевого АД у в группе контроля. Был проведен корреляционный анализ, по результатам которого выявлено, что в прямой корреляционной связи с С-пептидом находится уровень САД (г=0,6732, р=0, 016) и ДАД (г=0,6274, p=,029), что еще раз доказывает роль ИР в патогенезе АГ при МС. Кроме того, была выявлена отрицательная корреляция уровня биодоступного тестостерона и показателей САД и ДАД (Таблица 3.7.).
Динамика когнитивных и психо-эмоциональных показателей при различных вариантах лечения
При оценке динамики когнитивных и психо-эмоциональных показателей при различных вариантах лечения следует помнить, что анкетирование всегда представляет собой субъективную оценку ситуации пациентом. В том, как пациент субъективно оценивает свое состояние, немаловажную роль играет отношение врача, количество уделенного пациенту времени, сам факт проводимого лечения. В Таблице 4.7. представлена динамика изменения психоэмоционального состочния пациентов.Динамика показателей анкеты AMS в группах метформина и контроля не показала статистически значимого изменения состояния пациентов.
При оценке выраженности нарушений половой функции в группе метформина и контроля статистически значимых изменений также получено не было. Динамика показателей эмоционального состояния пациентов показала статистически достоверное уменьшение тревожности, депрессии и астении по соответствующим щкалам в группе метформина, однако клинически оно было маловыраженным.
Для анализа результатов анкетирования по SCL-90-R нами использовался расчетный общий индекс тяжести симптомов (GSI). GSI является лучшим индикатором текущего состояния и глубины расстройства, его используют в большинстве случаев, где требуется обобщенный единичный показатель. GSI является комбинацией информации о количестве симптомов и интенсивности переживаемого дистресса.
Оценка индекса GSI шкалы SCL-90-R при различных вариантах лечения.
Из представленных данных видно, что при отсутствии достоверных изменений данного показателя в группе контроля исходно и через 30 недель, пациенты группы метформина отмечали небольшое, но достоверное снижение индекса симптоматики и уровня дистресса, снижение показателя по данным индексам достигло 13,5% и 6,5% соответственно к завершению исследования (Рисунок 4.9.).
Всего у пациентов на фоне приема метформина было отмечено нежелательных явления, ни одно из которых не соответствовало категории «серьезные». Все они были связаны с диспептическими явлениями и не требовали изменения дозы препарата.
1. При анализе воздействия терапии метформином на антропометрические показатели выявлено уменьшение соотношение ОТ/ОБ на 2,23% (p 0.05) за 30 недель терапии, в группе контроля снижение было статистически недостоверным.
2. Показано, что через 30 недель лечения в группе метформина отмечалось небольшое, но статистически достоверное снижение офисного САД – с 133 мм.рт.ст. до 125 мм.рт.ст. (p 0,05). Кроме того, на 7,4% увеличилась поток-зависимая дилатация плечевой артерии (p 0,05). В группе контроля данные показатели достоверно не изменились.
3. Выявлено достоверное воздействие метформина на уровень аминотрансфераз сыворотки крови. Показатели активности АЛТ в сыворотке крови снизились с 53,70±32,90 Е/л до 38,93±18,29 Е/л к 30 неделе терапии. На фоне терапии не зарегистрировано ни одного случая даже кратковременного повышения уровня аминотрансфераз.
4. При оценке влияния на липидный спектр отмечено незначительное, однако достоверное снижение уровня общего холестерина крови, триглицеридов и ЛПНП.
5. В группе метформина было выявлено достаточно значимое увеличение уровня ЛПВП (на 13,5%), что соответствует имеющимся данным о том, что благодаря метаболическим эффектам метформин вызывает повышение уровня ЛПВП.
6. При оценке влияния терапии метформином на углеводный обмен показано незначительное, но достоверное снижение уровня тощаковой гликемии. Снижение С-пептида на 27% после 30 недель терапии метформином было клинически выраженным и статистически достоверным, также наблюдалось снижение показателя ТГ/ЛПВП в группе метформина по сравнению с группой контроля.
7. На момент завершения исследования пациенты группы метформина отмечали небольшое, но достоверное снижение уровня дистресса, уменьшение степени тревожности и депрессии по данным унифицированных опросников.
8. Серьезных нежелательных явлений при приеме метформина за период исследования выявлено не было
Динамика показателей АД и состояния сосудистой стенки при различных вариантах лечения
При анализе полученных данных о влиянии на САД и ДАД необходимо учитывать, что, хотя не производилась смена антигипертензивных режимов у пациентов, в связи с клинической необходимостью осуществлялась коррекция доз антигипертензивных препаратов у 3 (15%) пациентов из группы Небидо/Галвус Мет, у 2 (10%) пациентов этой группы гипотензивная терапия была отменена. В группах Небидо+Метформин и Галвусмет. коррекция дозы гипотензивных препаратов потребовалась по 1 пациенту в каждой группе (5%). В группе метформина дозы препаратов не потребовали изменений (Таблица А.7.).
Таким образом, при отсутствии статистически значимых различий между группами по уровню САД и ДАД заместительная терапия тестостероном и коррекция образа жизни позволяет добиться достоверного снижения необходимости в антигипертензивной терапии, что подтверждает данные корреляционного анализа о влиянии уровня тестостерона на эффективность антигипертензивной терапии у мужчин с МС и андрогенным дефицитом. У всех больных из группы наблюдения отмечены низкие показатели посткомпрессионных изменений диаметра плечевой артерии по сравнению с группой контроля (p 0,05), что указывало на более тяжелые нарушения системной эндотелиальной функции. В Таблице А.7. представлена динамика изменений СПВ на различных вариантах лечения. Общей закономерностью, выявленной на всех режимах лечения, оказалось то, что комбинированная терапия с применением препаратов тестостерона, в большей степени, чем традиционная терапия и терапия комбинацией инкретин с метформином способствовала улучшению эластичности сосудов, что проявилось снижением каротидно-феморальной СПВ на соответствующих режимах терапии (Рисунок 6.12.). Показатели эластичности амортизирующих сосудов (индекс аугментации) и ТИМ достоверно улучшились только при терапии, включающей применение препаратов тестостерона. Коррекция неблагоприятных факторов образа жизни и патогенетическая терапия обменных нарушений способствовали улучшению показателей эндотелиальной функции у больных с МС и андрогенным дефицитом. Степень увеличения диаметра плечевой артерии на фоне терапии Галвус Мет имела тенденцию к постоянному росту, но статистически значимое улучшение отмечалось только с третьего месяца лечения, а к концу 30 недели увеличилось на (31,2%, (р 0,05). У больных из группы Небидо/Галвус Мет процентное увеличение диаметра плечевой артерии достоверно улучшалось уже через месяц проводимой терапии и показывало постоянную положительную динамику (54,2% через 30 недель, р 0,05). Пациенты, находившиеся на терапии Небидо+Метформин, показывали сходную динамику, увеличение ПЗВД составило 39,7%. Пациенты на монотерапии метформином также имели статистически достоверное улучшение эндотелиальной функции на плечевой артерии через 30 недель от начала лечения 7,4% (р 0,05), однако степень улучшения была клинически мало выражена.
При оценке динамики когнитивных и психо-эмоциональных показателей при различных вариантах лечения следует помнить, что анкетирование всегда представляет собой субъективную оценку ситуации пациентом. В том, как пациент субъективно оценивает свое состояние, немаловажную роль играет отношение врача, количество уделенного пациенту времени, сам факт проводимого лечения.
При оценке динамики показателей анкеты AMS пациенты, получавщие препараты тестостерона, закономерно отмечали значительное улучшение соматического, сексуального и психо-эмоционального состояния, при этом эффект проявлялся уже к концу 1 месяца лечения, а к 30 неделе терапии показатели анкеты у данных пациентов приблизились к нормальным значениям (28,13±6,69 баллов и 27,05±7,19 баллов, соответственно, p 0,05) (Таблица А.8.).
Динамика показателей анкеты AMS в группах метформина и контроля не показала статистически значимого изменения состояния пациентов, однако в группе Галвус Мет снижение количества баллов составило к концу 30 недели 14,86% (p 0,05), что предположительно связано с более выраженным влиянием комбинации инкретинов и сенситайзеров на метаболический профиль и гормональные параметры пациентов (Рисунок 6.13.).
Рисунок 6.13. Оценка симптомов андрогенного дефицита по шкале AMS при различных вариантах лечения.
Оценка выраженности нарушений половой функции показала выраженное статистически достоверное увеличение суммы баллов оценки шкалы МИЭФ-5 в обеих группах, находящихся на заместительной терапии, процент увеличения был сопоставимым. Следует отметить, что у значительной части пациентов субъективная оценка половой функции пришла в норму.
В группе Галвус мет отмечалось небольшое увеличение суммы баллов по шкале МИЭФ-5, по-видимому, объясняемое теми же причинами, что и в случае со шкалой AMS. В группе метформина и контроля статистически значимых изменений получено не было (Рисунок 6.14.).
Полученные результаты в очередной раз подтверждают важную роль нормализации уровня тестостерона в лечении пациентов с МС и андрогенным дефицитом. Нормализация половой функции у таких больных имеет важное значение в комплексном лечении МС, поскольку обусловливает улучшение качества жизни, и, как следствие — повышение мотивации к дальнейшему снижению веса и осуществлению направленных на это мероприятий.
Динамика показателей эмоционального состояния пациентов различных групп показала выраженное снижение уровня тревоги,депрессии и астении по всем шкалам в группе терапии Небидо/Галвус Мет и Небидо+Метформин. Кроме того, в группах терапии Галвус Мет и метформин также отмечено статистически достоверное уменьшение тревожности,депрессии и астении, приблизительно равнозначное в обеих группах.
Для анализа результатов анкетирования по SCL-90-R использовался расчетный общий индекс тяжести симптомов (GSI). Полученные результаты вносят свой вклад в концепцию о том, что тестостерон является неким подобием «эндогенного антидепрессанта». В целом, полученные результаты можно прокомментировать так же, как и предыдущие. Длительность терапии не позволяет оценить степень влияния режимов лечения на когнитивную функцию, однако наблюдающаяся тенденция свидетельствует о положительном влиянии терапии препаратами тестостерона на когнитивный потенциал у больных с МС (прирост по субтесту Векслера 7 был максимальным в группе Небидо+Галвусмет и составил 35,9%). В связи с существующими данными о взаимосвязи снижения когнитивного потенциала, частотой развития болезни Альцгеймера у пациентов с андрогенным дефицитом и МС, полученные данные требуют дальнейшего изучения. 6.8. Влияние на параметры безопасности андрогензаместительной терапии - состояние предстательной железы и показатели гемоцитограммы у пациентов с МС В группах, получавших терапию тестостероном, было отмечено статистически достоверное, однако клинически мало значимое повышение уровней эритроцитов, гемоглобина и гематокрита (Таблица А.9.). В остальных группах статистически значимых изменений получено не было. Известно, что терапия тестостероном сопровождается стимуляцией красного кровяного ростка. Данный эффект реализуется через стимуляцию синтеза эритропоэтина, а также посредством воздействия на чувствительные к андрогенам рецепторы к эритропоэтину в красном ростке костного мозга. Также нельзя исключить эффект конверсии тестостерона в эстрогены, имеющие самостоятельное стимулирующее влияние на красный росток костного мозга, Вероятнее всего, повышение показателей красной крови связано с гиперстимуляцией эритропоэза во время - вызываемых спустя несколько недель, после введения препарата «пиков» концентрации. Считается, что в тех случаях, когда терапия тестостероном проводится по показаниям и доза препарата подбирается правильно, в физиологических дозах, повышение производных красного кровяного ростка в целом происходит в пределах нормальных значений, что подтверждают полученные нами результаты. Во всех группах наблюдения было получено статистически достоверное, однако, клинически невыраженное изменение уровня ПСА общего в среднем на 143 0,3 нг/мл за 30-недельный период наблюдения. Изменение уровня ПСА в группе контроля не отличается от такового происходящего в среднем в течение данного периода времени в популяции мужчин аналогичного возраста, следовательно, различные режимы терапии МС не отличаются по влиянию на данный параметр. Таким образом, в заключение можно отметить, что, в целом терапия андрогенный дефицита тестостерона ундеканоатом у пациентов с МС и андрогенным дефицитом показала свою эффективность в сравнении с плацебо. Полученные данные свидетельствуют о том, что при применении тестостерона ундеканоата необходим систематический контроль параметров красной крови с целью своевременной коррекции интервала между инъекциями. Правильно подобранные интервалы введения препарата снизят риск отрицательного влияния пиковой гиперстимуляции эритропоэза на показатели гемоцитограммы.
