Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы
Глава II. Материал и методы исследования
Глава III. Результаты собственных исследований
3.1. Итоги общеклинического исследования
3.2. Итоги кардиологического обследования
Глава IV. Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список использованной литературы
- Обзор литературы
- Материал и методы исследования
- Итоги общеклинического исследования
- Итоги кардиологического обследования
Введение к работе
Актуальность проблемы. Генерализованная дисплазия
соединительной ткани, характеризующаяся преобладанием длинных размеров тела над поперечными (долихостеномелия), нередко встречается в общей популяции. Классическим её проявлением является синдром Марфана (СМ). 50 лет тому назад Victor McKusick [85] описал клиническую картину синдрома Марфана в том виде, в каком мы её сейчас и воспринимаем.
СМ воспринимается большинством специалистов как редкое состояние и ассоциируется с арахнодактилией, подвывихом хрусталика и аневризмой аорты. Однако синдром (болезнь) Марфана встречается в популяции с-частотой от 1:10 000 - 1:20 000 населения до - 1:5 000 [32А, 38], что свидетельствует о большом числе стёртых форм, не имеющих классической триады признаков (арахнодактилия, подвывих хрусталика, аневризма аорты). Стёртые формы синдрома Марфана объясняются множественностью молекулярных механизмов патогенеза и гетерозиготностью [106, 108, 109].
Синдром обусловлен изменением гена на 15 хромосоме (15ql5-21), ответственного за синтез фибриллина, важнейшей составной части микрофибрилл эластических волокон. В одном гене описано уже более 500 мутаций, что делает понятным вариабельность симптомов [25, 38]. Возможен синдром Марфана (СМ) без астенического сложения (маскулинный тип взрослых), который встречается значительно чаще и оставляет много случаев не диагностированными [125]. Генетическая диагностика генерализованной
4 дисплазии соединительной ткани, в том числе синдрома Марфана, возможна
не во всех случаях, сложна, достаточно дорого стоит [161]. До сих пор одним
из первых методов диагностики является т.н. «омнибусный»: диагностика
синдрома по внешнему виду пациента, по результатам морфометрии [19]. Но
морфометрические характеристики тела, используемые в качестве критериев
диагноза, могут существенно разниться в разных этнических группах, что
приведёт либо к гиподиагностике, либо к гипердиагностике синдрома
дисплазии. Такая работа была проведена в США по отношению к белым и
неграм [86]. В нашей стране, где «генетико-популяционная палитра»
нисколько не беднее, аналогичных исследований явно недостаточно. Более
того, существует возрастная динамика симптомов. Манифестные случаи в
раннем детском возрасте редки, обычно клиническая картина формируется в
препубертатный и в ранний пубертатный период [154]. Требуется
дальнейшее уточнение диагностических признаков и возраста, с которого
они становятся значимыми [15].
У людей с генерализованной дисплазией соединительной ткани в той или иной степени могут изменяться все системы. При описании кардиальных изменений внимание исследователей сосредоточивается на расширении аорты, пролабировании клапанов, показателях насосной функции и т.д. Диастолические характеристики, которые изменяются раньше систолических [21], изучены меньше.
Среди детей и подростков с генерализованной дисплазией соединительной ткани, особенно с «классическим» синдромом Марфана как
5 наиболее ярким состоянием, нередко встречаются пациенты с
«миопатическими» чертами: малая масса мышечной ткани, гипотония,
сколиоз, контрактуры суставов. В редких случаях описана центролокулярная
миопатия [76]. Свойственные генерализованной дисплазии соединительной
ткани неблагоприятные изменения сердца (расширение аорты, нарушения
ритма, неревматическая недостаточность митрального клапана),
гипермобильность и/или контрактуры суставов приводят к существенному
снижению двигательной активности и ещё больше усугубляют изменения
мышц. В ряде сообщений приводятся сведения о плейотропной
манифестации мышечного синдрома при наследственной патологии
соединительной ткани [60, 144], но адекватных исследований мышц с
привлечением современных методик не выполнялось.
Сведения об умственных способностях людей с синдромом Марфана и их эмоциональном статусе не всегда однозначны. Принято считать, что индекс интеллектуальности (IQ), определяемый по стандартным методикам, адаптированных к возрасту обследованных, не отличается от популяции [71], хотя в других публикациях синдром Марфана связывают с затруднениями в учёбе даже при нормальном IQ, склонности к психозам [89, 150].
Таким образом, внимание исследователей концентрировалось преимущественно на проявлениях «классического» синдрома Марфана: аневризме аорты, подвывихе хрусталика, арахнодактилии и т.д. Ряд других признаков изучен недостаточно.
Цель исследования: Усовершенствовать раннюю диагностику синдрома Марфана и выявить субклинические признаки изменения сердца и мышц у этих детей.
Задачи исследования:
Усовершенствовать диагностику долихостеномелии как одного из основных признаков синдрома Марфана, в том числе и на примере разных популяций.
По данным ультразвуковых исследований описать основные морфометрические характеристики левых отделов сердца и аорты и выделить диагностически значимые.
Изучить показатели диастолы левого желудочка у детей и подростков с синдромом Марфана.
По результатам эхографических, электрофункциональных методов и гистологических исследований представить состояние мышц при синдроме Марфана.
Научная новизна. Выявлены особенности индекса соотношения нижнего сегмента тела к верхнему как одному из наиболее существенных признаков долихостеномелии в разных популяциях: у азиатов (на примере казахов) и европеоидов. Отмечено, что нижний сегмент тела у европеоидов преобладает на верхним, у азиатов это преобладание выражено меньше. Арпобирован новый признак долихостеномелии: преобладание длинного размера ногтя над его поперечным. По данным ультразвуковых исследований для диагноза синдрома Марфана наиболее значимым являются не диаметры
7 камер сердца, а стандартизованный относительно площади тела диаметр
аорты. Как диагностически значимый признак он появляется у детей и
подростков с площадью тела 1,3 м~ и более. Выявлено увеличение массы
миокарда у детей и подростков с синдромом Марфана. При сохранных
систолических и некоторых диастолических интервалах сердечного цикла
выявлено удлинение фазы изоволюмного расслабления и снижение скорости
увеличения диаметра левого желудочка в диастолу. Уточнено состояние
мышц, их изменение по миопатическому типу, что может рассматриваться
как одно из проявлений синдрома Марфана. В нервных волокнах
визуализированы очаги отёка, дистрофии и склероза. Отмечено, что в ответ
на эмоциональные нагрузки дети с синдромом Марфана реагируют общей
симпатической гиперактивацией, что проявляется усиленной экскрецией
норадреналина с мочой.
Практическая ценность. Выявленные особенности
антропометрических характеристик различных популяционных групп могут
быть использованы не только с целью совершенствования диагностики
синдромов дисплазии соединительной ткани, но и для оценки гармоничности
развития детей и подростков. Представленные особенности размеров ногтей
у людей с синдромом долихостеномелии могут служить для целей скрининга
и основанием для проведения более трудоёмких обследований.
Отмеченные нами эхокардиографические проявления данного варианта
дисплазии соединительной ткани могут рассматриваться как ранние
8 признаками изменения миокарда. Выявленные особенности мышечной
системы должны учитываться при наблюдении за ребёнком.
Апробация работы. Материалы исследования представлены на X конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), VII Всероссийском научном форуме «Радиология-2006» (Москва, 2006), Первом объединённом научно-практическом форуме детских врачей (Орёл, 2008), Всероссийской научной конференции с международным участием «Демографическая ситуация в современной России: состояние и перспективы 27-28 ноября 2008 г.» (Тверь, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в Российскую детскую клиническую больницу, Тульскую областную детскую больницу, используются для занятий со студентами, клиническими ординаторами, аспирантами, слушателями курсов ФУВ РГМУ.
Работа выполнена в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава (директор центра член-корреспондент РАМН, профессор А.Г. Румянцев) на базе Российской детской клинической больницы (главный врач - профессор Н.Н. Ваганов), Автор выражает благодарность сотрудникам отделений поликлинического (зав. -д.м.н. Н.С. Сметанина), торакальной хирургии (зав. — Т.А. Горицкая), офтальмологии (зав. — к.м.н. И.М. Чинёнов), патоморфологии (зав. — к.м.н. В.П. Нажимов).
Обзор литературы
История проблемы. Симптомокомплекс «синдром Марфана» уже давно находится в центре внимания многих педиатров, терапевтов, кардиологов, офтальмологов, генетиков и других специалистов. Первое описание синдрома, представленное французским педиатром Антуаном Марфаном (1858 - 1942) на примере 5-летней девочки Габриеллы, не содержало полную триаду признаков [100]. Автор обратил внимание на тонкие длинные пальцы, обозначенные им как «partes d araignee» (крючковатая лапка, «паучьи пальцы» по современной терминологии). Её мышцы были тонкими и слабыми, но несмотря на многочисленные исследования, в том числе и электромиографию, доказать наличие миопатии было невозможно. В межфаланговых и коленных суставах обнаружены фиброзные контрактуры. Глаза, сердце и умственные способности были не изменены. В клинической картине доминировали удлинённые тонкие конечности. А. Марфан ввёл термин «долихостеномелия», обращая тем самым внимание на самый яркий признак. Девочка была пятым и самым младшим ребёнком в семье, но ни у одного из членов семьи не зарегистрировано ничего подобного. Этого же ребёнка обследовали в возрасте 12 лет и обнаружили изменение позвоночника: торако-люмбальный кифосколиоз. Но девочка через несколько лет умерла от туберкулёза и осталось не ясным, была ли эта деформация результатом дисплазии соединительной ткани или результатом туберкулёза позвоночника, о чём и говорили специалисты, обследовавшие её в тот период.
В 1902 г. аналогичную пациентку обследовал Ашар и ввёл до сих пор принятый термин: арахнодактилия [16]. Позднее к марфаноидному статусу стали относить эктопию хрусталика, расширение и расслоение аорты, эктазию твёрдой оболочки спинного мозга, стрии, эмфизему и др. [94, 98, 99, 144].
Ещё в 70-90-ые годы 20 столетия прогноз манифестных форм синдрома Марфана был серьёзным. В настоящее время предложены схемы медикаментозной терапии, уменьшающие риск формирования аневризмы аорты [139, 141, 147, 148], что ещё раз возвращает нас к проблеме ранней диагностики.
Генетика и патогенез. Аутосомно-доминантый характер наследования СМ впервые был доказан в 1931 г., а в 1955 г. McKusik представил СМ как один из вариантов системной дисплазии соединительной ткани. Частота СМ среди европейцев и североамериканцев составляет 1-3:10 000 населения [116]. Частота синдрома в нашей стране и на территории бывшего Советского Союза не известна. Тем более, что диагноз СМ во многом строится на фенотипических проявлениях [59], которые могут сильно варьировать в разных этнических и возрастных группах [93].
Синдром Марфана обусловлен изменением гена на длинном плече 15 хромосомы (15ql5-23). Описаны уже более 500 мутаций во всех 65 экзонах гена фибриллина FBN1 [38, 114]. Дальнейшие генетические исследования позволили сделать вывод, что синдром Марфана — одно из проявлений большой группы- генетических заболеваний с большим1 спектром, висцеральной патологии [130];
Ген ответственен за синтез фибриллина-1, важнейшей составной части микрофибрилл эластических волокон, которые образуют опорные соединительно-тканный каркас органов и тканей. Кроме того, эластин входит в состав нейроглии. Мономеры фибриллина-1, образованные аномальным геном, нарушают полимеризацию фибриллина-1 и препятствуют образованию микрофибрилл. Этот- механизм патогенеза получил название доминантно-негативного, т.к. мутантный фибриллин-1 нарушает образование микрофибриллL из нормального фибриллина, образованного немутантным геном [49, 95, 134] : Механизм: блокирования образования микрофибрилл различен при различных мутациях [162]. Это и объясняет фенотипический. полиморфизм СМ. Для большинства мутаций не существует корреляций; между генотипом и фенотипом [117] то есть по внешнему, виду пациента практически невозможно сказать о степени изменений внутренних органов. Хотя максимально выраженные кардиальные изменения и аневризмы: аорты наблюдаются у людей с выраженной долихостеномелией и офтальмологической симптоматикой [121].
Подавляющее большинство мутаций происходят в экзоне 59-65, благоприятны, обуславливают минимальные фенотипические проявления синдрома. При неонатальном варианте синдрома Марфана мутация происходит, как правило, в экзоне 24-27. Известны мутации в гене FBN1, не приводящие к состояниям, полностью отвечающим Гентским критериям синдрома Марфана, клиническая картина у этих пациентов плейотропна. Применительно к таким пациентам употребляют термин «марфаноидный статус» [69, 134]. Есть и другие патофизиологические механизмы [6, 11]. 1. Низкий порог протеолиза фибриллина, нарушение гомеостаза эластических волокон. 2. Сниженная репаративная способность ДНК. 3. Выраженная дисрегуляция активации и сигнализации трансформирующего фактора роста р (ТФР-р), приводящая к апоптозу. Выявлена мутация гена рецептора типа II ТФР-{3, обуславливающая указанную дисрегуляцию. Идентификация нарушения гена рецептора ТФР-Р с локусом Зр24.2-р25 послужило основанием для выделения СМ типа II в отличие от СМ типа I, обусловленного мутацией гена фибриллина. Заключение о нарушении сигнализации ТФР-Р радикально изменило представления о патогенезе СМ.
Материал и методы исследования
Диагноз СМ основывается на клинической картине [70] и устанавливаливается по Гентским критериям [125]. 1. Общая характеристика. А. Лицо треугольной формы с маленьким подбородком, переносица высокая (птичье лицо), глаза посажены близко друг к другу, глубоко, выражение грустное. Пациент напоминает картины Эль-Греко (рис. 1). зо Рисунок 1. Характерное выражение лица при синдроме Марфана. Глаза посажены близко, нос прямой, удлинён. Подбородок острый. Уши большие, оттопыренные. Рисунок 2. Внешний вид подростка с синдромом Марфана. Длина нижнего сегмента тела превышает половину роста. Мышцы гипотрофичны, ягодицы плоские. Б. Нёбо высокое (готическое). Неправильный рост зубов, мальоклюзия, прогнатия. Голос высокий.
В. Долихостеномелия (длинные тонкие конечности), астеничность сложения. Большой палец укладывается поперёк ладони и выступает за её ульнарный край (признак Штейнберга). Мизинцем и большим пальцем пациент свободно охватывает своё запястье (признак Мардоха). Нижний сегмент тела больше верхнего, размах рук превышает рост (рис. 2). Г. Рост высокий, т.е. превышает средний рост здоровых родственников 1-ой степени родства (не ориентироваться на популяцию!). Д. "Куриная грудь" или "грудь сапожника" , часто асимметрично. Е. Плоская спина, кифосколиоз . Ж. Гиперподвижность суставов. Лёгкое переразгибание, способность привести большой палец к предплечью (рис. 3, 4). 3. Гипотрофия мышц. И. Грыжи, часто рецидивирующие. К. Бархатистая мягкая кожа со скудной подкожной жировой клетчаткой, стрии растяжения (20%), не связанные с ожирением. Л. Кисты верхушек лёгких, рецидивирующий пневмоторакс. М. Эктазии твёрдой мозговой оболочки в люмбосакральном отделе, артериовенозные аневризмы в головном и спинном мозге. Расширение Cysterna magna. Н. Protrusio acetabuli. 32 Рисунок 3. Признак Мардоха. Способность пациента обхватить своё запястье мизинцем и большим пальцем. Рисунок 4. Гипермобильность суставов. Девочка-подросток способна буквально в косички заплетать пальцы. 2. Изменения глаз. А. Вывих/подвывих хрусталиков , чаще двухсторонний по направлению вверх и кнаружи [102], в 60% развивается в возрасте до 4 лет (рис. 5). Для своевременной диагностики важно исследование с помощью щелевой лампы на фоне мидриаза. Клинический признак дислокации хрусталиков дрожание внутреннего края радужки. Рисунок 5. Подвывих хрусталика вверх (показан стрелкой). Б. Миопия, обусловленная как растяжением капсулы глаза, так и шаровидным хрусталиком (реже), мегалокорнеа, плоской роговицей. В. Колобома радужки, глаукома, отслойка сетчатки. Г. Узкие зрачки (недоразвитие М. dilatator pupillae), Arcus senilis. Д. Мембрана зрачка. 3. Сердечно-сосудистые изменения (99%). A. Прогрессирующее расширение аорты и/или синуса Вальсальвы . Б. Расслаивающая аневризма аорты и/или её разрыв. B. Недостаточность аортальных клапанов. Г. Пролапс митрального клапана, его недостаточность, миксоматозная дегенерация створок, Обызвествление митрального кольца. Д. Нарушения ритма сердца.
Семейный анамнез . Частота встречи у родственников 1-ой степени одства - 75%, спорадические случаи — 25%. иагноз СМ основывается на клинической картине. Необходимо наличие минимум 2 основных признаков, отмеченных звёздочкой, (хотя бы по одному из любых четырёх вышеперечисленных групп) и несколько дополнительных.
Дифференциальную диагностику синдрома Марфана с другими вариантами генерализованных дисплазии соединительной ткани проводили по рекомендациям В. Leiber u.a. [88].
Наиболее важным для ДД является исключение гомоцистинурии, поскольку имеется возможность её частичной терапевтической коррекции. Тип поражения опорно-двигательного аппарата, дислокация хрусталика сближают оба заболевания, однако для гомоцистинурии характерен аутосомно-рецессивный (а/р) тип наследования. Подвывих хрусталика чаще происходит не вверх, как при СМ, а вниз. В 30% случаев снижен интеллект, тромбозы и тромбэмболии, остеопороз с переломами костей. В моче обнаруживается большое количество гомоцистина. Различают пиридоксин- , чувствительную и пиридоксин-резистентную формы. Ограничение метионина и назначение витамина Вб при пиридоксин-зависимой форме нормализуют уровень серосодержащих аминокислот. Синдром Элерса-Данлоса (СЭД) имеет много общего с СМ. Одним из кардинальных признаков СЭД является гиперэластичность кожи. Она, бархатистая, нежная, мягкая, с поверхностно расположенными сосудами, тёплая очень легко вытягивается и сразу возвращается в прежнее положение. Отмечается гипермобильность суставов вплоть до симптома "телескопа", геморрагический синдром и повышенная ранимость кожи. Иногда образуются характерные рубцы типа "папиросной бумаги". Различают 11 типов СЭД в,зависимости от клинической картины и типа наследования. По нашим данным у больных с СЭД реже, чем при синдроме Марфана встречается аневризма аорты. Общим для синдромов Стиклера и Марфана являются долихоморфное телосложение, гипопластическаяі мускулатура, поражение глаз (табл. 2), доминантный тип наследования. Но в отличие от СМ суставы при синдроме Стиклера увеличены в объёме, иногда болезненны при движениях, бывает покраснение кожи и местное повышение температуры над ними. Рентгенологически отмечается нарушение структуры диафизов и эпифизов, а при СМ - остеопороз и истончение кортикального слоя.
Итоги общеклинического исследования
В специальной литературе по биологии человека [N. Willy, 1997] описываются морфомєтрические варианты размеров тела, формы некоторых органов, свойственные различным этническим группам. В связи с этим мы посчитали, что в различных популяциях определение морфометрических характеристик тела, на которых строится диагностика синдрома Марфана, может потребовать отдельных исследований. В качестве первого этапа мы определили соотношение длины верхнего сегмента тела к длине нижнего (табл. 2, рис. 6).
Как видно из табл. 3 и рис. 6, практически во всех возрастных группах у европейцев, в противоположность обследованной группе азиатов, это соотношение сдвинуто в пользу нижнего сегмента, который у них оказывается длиннее, чем в обсуждаемой группе азиатов. Максимальное превалирование нижнего сегмента тела отмечено в 14-15 лет. Нельзя сключить, что это происходит за счет возрастной динамики секреции различных гормонов. До пубертата в ранний пубертатный период рост ребёнка определяется гормонами коры надпочечников, формирующих осевой скелет, а с развёртыванием пубертатного периода рост определяется гормоном роста, наиболее активно влияющим на рост конечностей [23, 79]. Превалирование длинных размеров тела над поперечными — генеральный признак синдрома долихостеномелии, этот признак является универсальным. Мы поставили своей целью найти внешнее выражение этого признака, достаточно хорошо заметное, которое бы могло послужить основанием для более трудоёмких обследований (определение размаха рук, соотношение сегментов тела и т.д.).
Эктазии твёрдой оболочки спинного мозга зарегистрированы у 8 пациентов. Общая манифестная клиническая картина позволила установить у них диагноз СМ до 7-летнего возраста. Пациенты с эктазией твёрдой оболочки спинного мозга жаловались на головные боли (7/8). Головные боли усиливались в вертикальном положении и уменьшались в положении лёжа, что могло свидетельствовать о понижении внутричерепного давления при перераспределении ликвора в вертикальном положении [105, 138]. Кроме того, отмечались боли в спине (5/8), обычно в нижнем грудном - верхнем поясничном отделах, боли в нижней части живота (4/8) без признаков цистита, радикулопатии (1/8).
У всех детей отмечались нарушение осанки и плоскостопие. 70 детей (73,7%) отмечали боли в различных группах мышц. У 17 детей на первом году жизни регистрировали снижение мышечного тонуса. Далее отмечались гипотрофия мышц, что вообще свойственно синдрому Марфана [12], снижение силы мышц (14 детей), затруднения при подъёме по лестнице. У 9 етей зарегистрировано нарушение тонкой моторики.
При дальнейшем изучении состояния мышц у всех детей и подростков с признаками гипотрофии мышц, слабостью, затруднением подъёма по лестнице отмечались изменения электромиограмм и эхограмм мышц. Из 15 больных без клинических признаков миопатического синдрома миогенный уровень поражения по данным электромиографии зарегистрирован у 10, что проявлялось количественным снижением электрической активности. В литературе миопатический синдром при болезни Марфана связывают с патологией фибриллина [25]. При изучении соматосенсорных вызванных потенциалов с N. tibialis задержка сигнала зарегистрирована у 6 пациентов с эктазией твёрдой оболочки спинного мозга и у 3 — без эктазии. Связи между выраженностью эктазии и изменениями соматосенсорных потенциалов в данной группе пациентов не обнаружено.
Эхографически у пациентов с синдромом Марфана выявлено умеренное повышение акустической плотности мышц, визуализировалось множество прослоек соединительной ткани, что напоминало рисунок птичьего пера (рис. 9).
Гистологически наряду с полигональными волокнами, встречались разнокалиберные круглые волокна размером от 10 до 65 мкм в диаметре. В ряде пучков количество волокон уменьшалось. Наряду с этим редко встречались небольшие пучки тонких волокон (5 мкм в диаметре).
В единичных волокнах отмечалась миграция ядер внутрь волокна, увеличение соединительной ткани в эндо- и перимизии различной ширины, плотности, степени зрелости, отёк межуточной ткани и перимизиальный. В перимизиуме обнаруживались небольшие лимфоцитарные инфильтраты вокруг распадающихся волокон. Зафиксировано уменьшение и неравномерное расположение гранул гликогена, в единичных волокнах -грубые гранулы гликогена на периферии волокна и между фибриллами, базофилия, местами некоторая метахроматичность цитоплазмы миоцитов. В нервных волокнах отмечены выраженный отёк, дистрофические и склеротические изменения. Гистологические изменения подтверждают эхографические находки, отклонения на электромиограммах (рис. 10А, 10Б). Изменения нервных волокон могут быть одной из возможных причин обнаруженной нами нарушения проводимости.
По итогам специализированного обследования у психологов 37 детей средний индекс IQ на момент обследования составлял 110,2±12,7 (пределы колебаний 75-133). Пограничные показатели IQ (75, 77 и 79)гбыли у 3 детей.
Эти три ребёнка был левшами. В группе детей с достаточно высоким IQ леворуким был 1 ребёнок и ещё 1 был скрытым левшой. Нейропсихологические проблемы зарегистрированы у 24 детей (64,9%), в том числе у 7 (41%о) девочек и 17 (85%). У 12 (32,4%) пациентов были затруднения в учёбе (из них 3-е пограничным IQ). Дети с низким IQ происходили из материально неблагополучных семей. У 10 детей из 12 со школьной неуспешностью зарегистрирован синдром суставной гипермобильности, в том числе у 5 — тяжёлый. Суставная гипермобильность у детей без нейропсихологических проблем зарегистрирована только в 2 случаях, в обоих случаях - умеренная (р 0,01). Дети с СМ характеризовались высокой тревожностью, школьными страхами. Общая тревожность усугублялась низкой самооценкой, особенно свойственной детям с нарушениями зрения, деформацией грудной клетки. Много беспокойства вызывал внешний вид, отличающийся от сверстников.
Для оценки возможных факторов, влияющих на эмоциональные реакции детей с синдромом Марфана, дисплазией соединительной ткани, мы определили экскрецию норадреналина с мочой у детей без генерализованной дисплазии соединительной ткани и у детей с дисплазией.
Выделение норадреналина с мочой у детей с дисплазией соединительной ткани (СМ) и без неё в состоянии покоя и после эмоциональной нагрузки. Норма покой-нагрузка Wilcoxon Matched Pairs Test p = 0,000089. Дисплазия покой-нагрузка Wilcoxon Matched Pairs Test/? = 0,000022. Норма покой - дисплазия покой Mann-Whitney р = 0,165340. Норма нагрузка - дисплазия нагрузка Mann-Whitney р = 0,000000 Как видно из табл. 5 и рис. 11, в покое выделение норадреналина у детей с СМ, дисплазией соединительной ткани, и без дисплазии практически одинаково. Усиление выделения норадреналина при эмоциональной нагрузке свойственно всем детям, что отражает общую реакцию на стресс. Но особенно резко выделение норадреналина повышается у детей с синдромом Марфана, что может объяснять их тревожность, затруднения при восприятии учебного материала, гиперподвижность. Полученные нами дополнительные сведения о склонности детей с СМ к гиперсимапатикотонии, тревожности объясняют успех применения фенибута в качестве симптоматической терапии (И.А. Нарычева и соавт., 1991).
Итоги кардиологического обследования
Поражение сердца (пролабирование клапанов, их миксоматозная дегенерация) и аорты с её расширением вплоть до формирования аневризмы, считаются одними из кардинальных признаков синдрома Марфана. Но предстоит выяснить, какие морфометрические характеристики левого желудочка могут считаться диагностически значимыми для детей с дисплазией соединительной ткани. Мы оценили диаметры левого желудочка и левого предсердия, стандартизовав их по отношению к площади тела. Как видно из таблиц 7 и 8, рисунков 11 и 12 конечно-систолический размер левого желудочка как показатель насосной функции сердца не изменялся, точно так же, как и диаметр левого предсердия, даже несмотря на наличие регургитации. Графическое изображение динамики стандартизованного показателя аорты у детей с дисплазией соединительной ткани (Д) и в контрольной группе Как видно из табл. 9 и рис. 13 по мере роста ребёнка происходит увеличение стандартизованного диаметра аорты, который в итоге начинает превышать аналогичные размеры у здорового ребёнка. Таким образом, именно этот показатель может быть выбран как диагностически значимый, но отсутствие расширения аорты при площади тела ребёнка менее 1,3 м2 ещё не свидетельствует об отсутствии синдрома долихостеномелии. Учитывая наличие гемодинамических сдвигов у детей с синдромом Марфана (пролабирование митрального клапана, регургитация, наличие у некоторых из них двухстворчатого клапана аорты, симпатикотония) мы пределили стандартизованную массу миокарда (на площадь тела).
Как видно из представленных таблицы и графика, у детей с синдромом Марфана масса миокарда увеличена. И в группе детей с синдромом Марфана, и в контрольной группе дети не занимались спортом. Можно предположить, что увеличение массы миокарда вызвано не только вероятной объёмной перегрузкой левого желудочка на фоне регургитации, симпатикотонии, которая считается одним из условий возникновения феномена пролабирования митрального клапана, но и изменением самого миокарда того же характера, что и изменения в скелетных мышцах: развитие соединительной ткани. Но эта гипотеза ещё требует проверки. Изменение массы миокарда влечёт за собой изменение диастолы. По нашим данным длительность фазы быстрого наполнения была не изменена.
В качестве показателя эластичности миокарда мы определили скорость величения диаметра левого желудочка в диастолу, т.е. разницы между онечно-диастолическим диаметром и конечно-систолическим в течение диастолы. Эта величина свидетельствует о комплайенсе мышцы сердца, её способности достаточно быстро реагировать на требуемое изменение объёма (табл. 12, рис. 16).
Исследования последних лет, представившие новые данные по патогенезу синдрома Марфана, позволили внедрить достаточно эффективные медикаментозные методы лечения, усовершенствовалась и хирургическая тактика, что изменило прогноз даже тяжёлых форм этого вида дисплазии соединительной ткани [66, 72]. Всё это делает проблему ранней диагностики синдрома Марфана и органной патологии при этом состоянии вполне актуальной.
Сложности диагностики синдрома Марфана обусловлены большой вариабельностью признаков этой болезни, их возрастной динамикой, зависимостью от общих генетико-фенотипических особенностей популяции [73].
По итогам нашей работы получены сведения о морфометрических особенностях некоторых групп азиатов и европеоидов, что проявлялось превалированием нижнего сегмента тела у европеоидов в противоположность обследованной группе азиатов. Эти находки, как нам кажется могут быть использованы не только для коррекции диагностики генерализованной дисплазии соединительной ткани, но и для общепедиатрических целей: оценки гармоничности развития ребёнка [13, 14]. Синдром Марфана как яркий представитель генерализованной дисплазии соединительной ткани по типу долихостеномелии характеризуется аналогичными изменениями морфометрических характеристик многих структур организма. В качестве внешнего быстро опознаваемого признака можно назвать превалирование длинного размера ногтя над его поперечным размером.
Выявлено, что одним из наиболее информативных эхографических признаков дисплазии соединительной ткани является изменение диаметра аорты.
Высокая частота пролабирования клапанов сердца у людей с синдромом Марфана требует своего объяснения. Возникает вопрос, почему при благоприятном варианте дисплазии соединительной ткани мы регистрируем позднесистолический пролапс передней створки1 митрального клапан, реже регистрируется пролапс двух створок. Как наиболее неблагоприятный вариант отмечается пансистолическое пролабирование. Как выяснилось, створки митрального клапана построены не одинаково. Передняя створка по площади больше задней. Т.е на неё приходится максимальное давление. Кроме того, передняя створка построена из трёх лепестков, слившихся между собой, а её длина у людей с синдромом Марфана больше, чем у людей с нормальным строением соединительной ткани и, соответственно, в период систолы она не умещается в атриовентрикулярном кольце и вынуждена изгибаться. При общности строения соединительной ткани у одного и того же индивидуума наибольшая частота пролабирования приходится на митральный клапана, на 2-ом месте - аортальный, затем - трикуспидальный клапан, крайне редко пролабирует клапана лёгочной артерии. Хотя полулунные створки аортального клапана обладают более мощными и лучше выраженными слоями, чем створки пульмонального клапана [5]. Безусловно, особенности строения соединительной ткани клапана и хорд имеют значение. И по данным литературы [47, 132], и в нашей группе пациентов отмечена миксоматозная дегенерация створок пролабирующего клапана. Одновременно аналогичные процессы обнаружены и в створках аортального и трикуспидального клапанов [41], но их пролабирование регистрируется реже. Но как указывал патолог и философ И.В. Давыдовский, для реализации каждой причины требуется несколько сопричин [2]. Важнейшей из них является градиент давления, которое должен выдерживать клапан [3, 4]. Были сопоставлены цифры давления в полостях сердца и крупных сосудах [27]. При сопоставлении давления в сообщающихся камерах оказалось, что наибольший градиент адвления направлен на митральный клапан, несколько меньший - на створки аортального клапана. Умеренный перепад давления выдерживает трёхстворчатый клапан.
![Значение определения биоэлектрической активности желудочно-кишечного тракта для диагностики и выбора лекарственной терапии нарушений моторно-эвакуаторной функции у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4388/198414.png "Значение определения биоэлектрической активности желудочно-кишечного тракта для диагностики и выбора лекарственной терапии нарушений моторно-эвакуаторной функции у детей [Электронный ресурс] Пономарева Анна Петровна")
