Введение к работе
Актуальность проблемы
Нефротический синдром с минимальными изменениями (НСМИ) – липоидный нефроз – своеобразная патология, преобладающая в структуре нефротического синдрома у детей раннего и дошкольного возраста. Одним из тяжелых осложнений этого заболевания является тромбоз. Тромботические осложнения у детей с нефротическим синдромом возникают в 3-11% случаев (Loirat С., 1992; Савенкова Н.Д., Папаян А.В., 1995). Выявлена зависимость развития тромботических осложнений от степени гипоальбуминемии у детей с НСМИ. Показано, что при уровне альбумина менее 15 г/л тромботические осложнения встречаются в 12,5% случаев (Савенкова Н.Д, Папаян А.В., 1995). Развитие тромботических осложнений у детей с данной патологией связывают также со степенью выраженности протеинурии, гипоальбуминемии, гиповолемии, гиперлипидемии, активации факторов свертывания крови, дефицита естественных антикоагулянтов, гиперфибриногенемии, повышения адгезивно-агрегационной функции форменных элементов (Накабанда А.Р., Папаян А.В., 1983; Loirat С., 1992; Sagripanti A., 1995; Saxena R., 2000).
Известно, что дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеина С и его ко-фактора протеина S) является одной из основных причин тяжелых тромботических осложнений (Иванов Е.П., 1991; Зубаиров Д.М., 1994; Лабинская Т.А., 1997). Поскольку молекулярная масса основных антикоагулянтов сопоставима с молекулярной массой альбумина, предполагают, что при нефротическом синдроме эти протеины теряются с мочой (Sapripanti A., Barsotti G., 1995), а их уровень в крови может понизиться. Антитромбинурия и дефицит антитромбина в крови отмечены у пациентов в активный период НСМИ (Папаян А.В., Накабанда А.Р., 1983). Согласно данным T. Yermiahu, H. Shalev (1996) уровень протеина С в моче у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями повышается. Результаты исследований уровня естественных антикоагулянтов в крови крайне противоречивы: одни не подтверждают их изменений, другие – свидетельствуют о повышении уровня протеина С (Сitak A. Emre S., 2000; Anand N.K., Chand G., 1996; Saxena R., 2000; Wygledowska G., 2001). В гематологической практике для диагностики тромбоза используется определение в крови уровня Д-димера (Баркаган З.С., 1988; Папаян Л.П., Князева Е.С., 2003). Сведения о результатах таких измерений у детей с НСМИ практически отсутствуют (Huang J., 2000). Для профилактики тромбозов при НСМИ рекомендовано применение антикоагулянтной терапии (Loirat C., 1992; Папаян А.В., Савенкова Н.Д., 1996; Чупрова А.В., Лоскутова С.А., 2002). В практике вопрос, касающийся показаний и продолжительности лечения антикоагулянтами решается неоднозначно.
Цель работы
Изучить особенности нарушения гемокоагуляционного звена гемостаза у
детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями и обосновать принципы антитромботической терапии при данной патологии.
Задачи исследования
1. Оценить состояние гемокоагуляционного звена гемостаза у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями в активный период и ремиссию.
2. Определить особенности гемокоагуляционных нарушений у детей в активном периоде НСМИ в зависимости от варианта течения.
3. Выявить характер нарушений в системе естественных антикоагулянтов и оценить их прогностическое значение в развитии тромботических осложнений у детей с НСМИ.
4. Обосновать стратегию антикоагулянтной терапии у больных в активном периоде НСМИ.
Новизна работы
Впервые получены данные об особенностях нарушений в системе естественных антикоагулянтов в зависимости от периода и течения НСМИ у детей.
Впервые установлено, что имеет место снижение активности антитромбина с одновременным повышением активности протеина С и гиперфибриногнемией в активный период НСМИ.
При исчезновении протеинурии (период неполной ремиссии, гипоальбуминемия менее 35 г/л) происходит повышение активности антитромбина, снижение уровня фибриногена и активности протеина С.
Установлено, что снижение активности антитромбина ассоциировано с тяжестью протеинурии, гипоальбуминемии и выраженностью нарушений факторов, определяющих реологические свойства крови (уровень фибриногена, холестерина, -липопротеидов, СОЭ).
Разработан и предложен новый информативный показатель для оценки антикоагулянтного потенциала крови - отношение активности протеина С к активности антитромбина. Доказана достоверная зависимость величины этого показателя от периода и течения НСМИ. Для оценки риска тромбообразования у больных НСМИ при снижении альбумина менее 20 г/л предложено определять уровень Д-димера в крови.
Практическая значимость
Показаны особенности изменений гемокоагуляционного звена в активный период НСМИ при различных вариантах течения.
С целью диагностики тромбозов и риска их развития у детей с НСМИ в дебюте и при рецидивах предложено определять активность антитромбина и протеина С, уровень Д-димера в крови. Введен новый коэффициент (отношение активности протеина С к активности антитромбина) для оценки антикоагулянтного потенциала крови.
Обоснована терапия антикоагулянтами при нарушениях гемокоагуляционного звена гемостаза в активный период НСМИ у детей.
Внедрение в практику
Результаты работы используются в клинической практике отделения нефрологии клинической больницы Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии. Основные положения исследования применены в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии и на курсе педиатрии ФПК и ПП с курсом кардиологии и нефрологии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии.
Апробация работы
Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на Российских конференциях и конгрессе: Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию клинической больницы Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии, 80-летию Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии (Санкт-Петербург, 2005); Конференции педиатров-нефрологов, урологов СЗФО, посвященной 70-летию А.В. Папаяна (Санкт-Петербург, 2006); V Российском конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 2006).
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проведены: аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, аналитическое исследование амбулаторных карт и историй болезни обследуемых больных, клиническое обследование пациентов с НСМИ, забор крови и определение активности естественных антикоагулянтов на коагулометре, математико-статистическая обработка и анализ результатов исследования.
Положения, выносимые на защиту
Характер и степень нарушения гемокоагуляционного звена гемостаза у детей с нефротическим синдромом с минимальными изменениями зависят от периода и варианта течения. Каждому варианту присущи специфические корреляционные связи нарушений гемокоагуляционного звена гемостаза с показателями биохимии и реологии крови (протеинограмма, липидограмма, фибриноген).
Для оценки нарушений гемокоагуляционного звена гемостаза наиболее информативным методом является определение активности естественных антикоагулянтов (антитромбина и протеина С) в крови. Коэффициент антикоагулянтной активности (отношение активности протеина С к активности антитромбина) – может использоваться как диагностический критерий, который отражает степень нарушения антикоагулянтного потенциала крови при НСМИ у детей.
Повышение уровня Д-димера определяет риск тромбообразования у больных НСМИ.
Нарушения гемокоагуляционного звена гемостаза у детей в активный период НСМИ, проявляющиеся снижением антитромбина, повышением концентрации фибриногена требуют проведения противотромботической терапии.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, пяти глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, три главы с описанием результатов собственного исследования), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель содержит 124 источника, в том числе 42 отечественных и 82 зарубежных. Текст диссертации изложен на __страницах машинописного текста, иллюстрирован 21 таблицей и 24 рисунками.
