Введение к работе
Актуальность проблемы
В Российской Федерации остаются высокими заболеваемость ВИЧ–инфекцией и смертность от СПИДа (Покровский В.В., 2008). В Санкт–Петербурге в 2010 г. зарегистрировано 803 случая летальных исходов от ВИЧ–инфекции, что в 2,25 раза больше, чем в 2009 г. (Ковальский Г.Б. и соавт., 2010; Ковальский Г.Б. и соавт., 2011; Рахманова А.Г., Яковлев А.А., 2011).
В связи с этим, актуальной является проблема СПИД–маркерных заболеваний, в частности, криптококкоза. В мире ежегодно регистрируют 1 млн. случаев криптококкоза у ВИЧ–инфицированных больных, из них более 600 000 погибают (Park B.J. et al., 2009). В последние годы отмечен рост числа зарегистрированных случаев криптококкоза в Санкт–Петербурге (Васильева Н.В. и соавт., 2010).
Несмотря на значительное число исследований, посвященных эпидемиологии, диагностике и лечению криптококкоза, многие аспекты патогенеза и течения заболевания, а также особенности биологии возбудителей (Cryptococcus neoformans и C. gattii) и криптококковых поражений органов, в том числе при ВИЧ–инфекции, остаются в настоящее время не до конца ясными.
Морфологические проявления криптококковой инфекции различны: от полного подавления воспалительного ответа до индукции гранулематозной реакции. Согласно современным представлениям, возможность инвазии тканей C. neoformans, характер течения криптококковой инфекции определяются преимущественно состоянием клеточного звена иммунитета и вирулентностью штамма (Bicanic T., Harrison T., 2005; Shibuya K. et al., 2005; Пархоменко Ю.Г. и соавт., 2008). Показано, что тип возникающего воспаления и морфология возбудителя на тканевых срезах зависят от вирулентности штамма, вызвавшего заболевание (Васильева Н.В., 2005; Майская М.Ю., 2007). В отдельных работах также установлено, что in vitro и в эксперименте in vivo на фоне антимикотической и противовирусной терапии изменяются толщина капсулы и диаметр клетки возбудителя (Nosanchuk J.D. et al., 1999; Monari C. et al., 2005; Zaragoza O. et al., 2005). Однако, на аутопсийном материале умерших от ВИЧ–инфекции этот вопрос ранее не изучался.
При восстановлении дефицита клеточного звена иммунитета после начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), нередко возникает парадоксальный или ВААРТ–ассоциированный тип криптококкового воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ). В настоящее время установлены клинические и диагностические признаки этого синдрома, однако практически нет сведений о морфологических характеристиках (Breton G., Dupont B., 2005; Lortholary O. et al., 2005; Skiest D.J. et al., 2005; Haddow L.J. et al., 2008). Данные о криптококковом ВСВИ в Российской Федерации отсутствуют.
Крайне мало данных об ассоциированных с криптококкозом инфекциях у ВИЧ–инфицированный больных.
В связи с этим, изучение СПИД–индикаторной криптококковой инфекции, морфологических особенностей криптококков и вызванных ими поражений на материале аутопсий ВИЧ–инфицированных лиц, в том числе при применении антимикотиков и антиретровирусных препаратов, а также с учетом состоятельности иммунного ответа, приобретает особую актуальность.
Цель исследования. Изучить морфологические особенности криптококковых поражений головного мозга на аутопсийном материале у лиц с ВИЧ–инфекцией в стадии СПИДа и при экспериментальном криптококкозе.
Основные задачи исследования
1. Охарактеризовать клинико–морфологические особенности течения криптококковой инфекции у умерших ВИЧ–инфицированных лиц, определить наиболее часто поражаемые органы.
2. Выявить патологические процессы, вызванные криптококками и другими возбудителями у умерших ВИЧ–инфицированных больных.
3. Оценить структурные изменения в тканях при криптококковой инфекции у умерших ВИЧ–инфицированных пациентов на фоне антимикотической и антиретровирусной терапии.
4. На аутопсийном материале ВИЧ–инфицированных лиц и при экспериментальном криптококкозе оценить морфологические свойства различных штаммов криптококков, воспалительные изменения в тканях и особенности течения инфекции.
5. Изучить морфологию криптококков (форму, диаметр клетки и толщину капсулы) в различных органах, в том числе при применении антимикотиков и антиретровирусных препаратов.
Научная новизна исследования
Впервые в России на основании комплексного анализа аутопсийных наблюдений при ВИЧ–инфекции в стадии СПИДа (клинических, лабораторных, морфологических и микологических данных) представлена характеристика криптококковой инфекции.
Впервые описано присутствие криптококков в зонах альтеративных изменений, вызванных другими возбудителями.
Впервые изучена морфология криптококков при применении антимикотиков и антиретровирусных препаратов в случаях летальных исходов от ВИЧ–инфекции.
Впервые дана характеристика криптококковых поражений на аутопсийном материале в различных органах при ВСВИ.
Теоретическая и практическая значимость работы
- Результаты комплексного анализа серии аутопсийных наблюдений поражений головного мозга (ГМ) и других органов криптококками при ВИЧ–инфекции в стадии СПИДа являются важными для танатологической оценки летальных случаев криптококкоза.
- Установленный факт о том, что различные по вирулентности штаммы криптококков не только при экспериментальном криптококкозе, но и на материале аутопсийном ВИЧ–инфицированных, вызывают разные типы воспалительных реакций в головном мозге и других органах, представляется важным для диагностики криптококкоза, прижизненного анализа течения инфекции, проведения клинико–морфологических сопоставлений, прогноза заболевания.
- Описанное присутствие криптококков в мозговых оболочках (МО) в зоне клеточного распада, вызванного вирусом простого герпеса и в зоне казеозного некроза в ткани легкого при туберкулезе, доказывает необходимость более глубокого изучения межмикробных ассоциаций.
- Показано, что применение антимикотиков и ВААРТ сопровождается изменением размера криптококков (диаметра и толщины капсулы) в легких и головном мозге.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Криптококковая инфекция у ВИЧ–инфицированных лиц без применения ВААРТ в основном носит генерализованный характер; при применении ВААРТ характерно преимущественно поражение ЦНС.
2. Существует взаимосвязь вирулентности штаммов криптококков с характером структурных изменений при криптококкозе, скоростью диссеминации заболевания и наступления летального исхода. Слабо вирулентные штаммы вызывают генерализацию инфекции на более поздних сроках, в сравнении с сильно вирулентными.
3. На фоне ВИЧ–инфекции криптококкоз развивается в ассоциации с другими инфекционными процессами (наиболее часто – с кандидозом желудочно-кишечного тракта, цитомегаловирусной и герпетической инфекциями, пневмоцистной пневмонией и туберкулезом); показано наличие криптококков в мозговых оболочках в зоне клеточного распада, вызванного вирусом простого герпеса, и в зоне казеозного некроза в ткани легкого при туберкулезе.
4. Морфология криптококков (диаметр клеток и толщина капсулы) различна в легких и головном мозге, в том числе при применении антимикотиков и антиретровирусных препаратов.
Личный вклад автора
В сборе, обобщении и анализе материала, постановке и решении конкретных задач, организации и выполнении исследований автору принадлежит ведущая роль. Автор лично осуществлял морфологические исследования с применением различных окрасок и методик.
Реализация и внедрение результатов исследования
Результаты настоящего исследования используются при обучении студентов на кафедре патологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО СПбГУ; в учебном процессе кафедры микробиологии и микологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздравсоцразвития России (быв. ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава), в практической работе Городского патологоанатомического бюро.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на 3-м Интернациональном конгрессе по патологии (г. Барселона, 2008); пленарном заседании Санкт-Петербургского общества патологоанатомов (г. Санкт-Петербург, 2008); XI и XII Всероссийской конференции "Фундаментальная наука и клиническая медицина" (г. Санкт-Петербург, 2008 и 2009); III съезде Российского общества патологоанатомов (г. Самара, 2009); XII и XIII Кашкинских чтениях (г. Санкт-Петербург, 2009 и 2010); II и III Виноградовских чтениях (г. Санкт-Петербург, 2010 и 2011); 23-м Европейском конгрессе по патологии (г. Хельсинки, 2011).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов работы и их обсуждения, выводов и списка литературы, содержащего 172 источника. Текст диссертации иллюстрирован 22 таблицами и 38 рисунками.
