Введение к работе
Актуальность проблемы. Профилактика гнойных осложнений и стимуляция заживления в хирургической практике и смежных специальностях всегда актуальны, поскольку гнойная инфекция относиться к числу самых распространенных и опасных осложнений, развивающихся после хирургических вмешательств (В.К.Гостищев, 2002; П.И. Толстых и соавт., 2002). В неотложной хирургии, по данным отечественных и зарубежных авторов, число гнойно-воспалительных осложнений колеблется между 2,8 и 23,5% (В.И. Стручков, 1985; М.И. Кузин, 1986; П.И. Толстых, 2004; Mazuski J.E. et al., 2002; Finch R.G. et al., 2003).Так нагноение послеоперационных ран после аппендэктомии встречается от 2,5% до 60,7% случаев (Н.И. Крук, 1979; В.М. Шостак, 1980; В.Г. Шепелев, 1988), при операциях на толстой кишке 11,1-60% (В.Д. Федоров и соавт., 1994; Э.А. Хачатурова и соавт., 1996; Wittman D.H., Condon R.E., 1991; Peiper C et al., 1997; Rutten H.J., 1997).
В последнее десятилетие в патогенезе раневого процесса большая роль отводится свободнорадикальным реакциям (преимущественно активным формам кислорода и ионам металлов переменной валентности, катализирующих СРР). В наибольшей степени их влияние проявляется в первую стадию заживления ран, что задерживает физиологический процесс заживления. При этом наступает снижение эндогенной системы антиоксидантной защиты от поражающего действия СРР. В связи с чем обоснование коррекции местного и общего гомеостаза свободнорадикальных процессов при лечении ран и профилактике нарушения их заживления может послужить основой патогенетического обоснования применения различных экзогенных ингибиторов СРР в отдельности или в сочетании с другими биологически активными веществами или физическими методами, например, NO-содержащими газовыми потоками.
Современные достижения науки в области молекулярно-клеточной теории заживления ран открывают новые перспективы в борьбе с нарушениями раневого процесса в раннем послеоперационном периоде. В этой связи разработка и апробация новых средств и методов лечения, новых лечебных технологий, совмещающих антибактериальный эффект, воздействие на микроциркуляцию, повышающих фонд антиоксидантной защиты, стимулирующих пролиферацию фибробластов и коллагенонеогез, и, в конечном итоге, ускоряющих заживление ран, до сих пор остаются весьма актуальными (А.Б. Шехтер и соавт., 2003).
В последние годы все большее внимание исследователей, работающих над проблемой стимуляции заживления ран и профилактике их нагноений, привлекают такие биологически активные средства, как мексидол и серотонин. И если мексидол, обладающий известной антиоксидантной активностью, снимающей окислительный стресс в поврежденных тканях и уменьшающей воспалительные проявления, в том числе нарушения микроциркуляции, благодаря работам отечественных ученых уже достаточно широко используется для лечения ран и профилактики нагноений (Л.П.Лапшихин, 2001, М.П.Толстых и соавт., 2005), то серотонин – биогенный амин, принимающий участие в осуществлении ряда важных физиологических функций: передачи нервных импульсов, регуляции моторики желудочно-кишечного тракта, гемостаза и сосудистых реакций, – еще недостаточно изучен в рамках интересующей нас проблемы. Лишь в последние годы серотонин стали рассматривать как модулятор регенерации. Появились работы, в которых показано, что серотонин ускоряет заживление хронических ран у животных (M.Engelen et al., 2004) и гнойных нейротрофических язв нижних конечностей при диабете у людей (А.П.Симоненко и соавт., 1997, 2004, С.А.Оруджева с соавт., 2005). Появляются сообщения о том, что серотонин обладает антиоксидантным действием и при этом усиливает антиоксидантный эффект мексидола (М.П. Толстых, К.Э. Миронов, 2006). Однако, эти данные единичны и весьма противоречивы, отсутствуют исследования о влиянии серотонина на неинфицированные линейные и лапаротомные раны, а также возможности его использования для профилактики нарушений заживления, нет работ о сочетанном воздействии серотонина с другими лекарственными средствами, в том числе и с мексидолом.
В последние годы в клиническую практику все более широко внедряется новое направление отечественной медицины – NO-терапия, основанное на использовании экзогенного оксида азота (NO), генерируемого из атмосферного воздуха плазматронным аппаратом «Плазон». NO-терапия ран по данным А.Б.Шехтера с соавт.(1998, 2001), С.В.Грачёва (2001), A.B.Shekhter et al. (2005) является мощным стимулятором раневого процесса, особенно в осложненных ранах (гнойные, огнестрельные, трофические и диабетические язвы, длительно незаживающие раны в онкологии и др.). В то же время почти нет исследований, посвященных профилактике нагноений и стимуляции заживления послеоперационных ран в абдоминальной хирургии. Отсутствуют также работы по сочетанию NO-терапии с мексидолом и серотонином, хотя патогенетическое значение такого сочетания патогенетически оправдано. Многие из этих вопросов составили основу настоящей работы.
Цель исследования
Разработать методы стимуляции заживления, быстрого и оптимального рубцевания послеоперационных ран брюшной стенки и профилактики гнойных осложнений послеоперационных ран передней брюшной стенки в неотложной абдоминальной хирургии.
Задачи исследования
-
В эксперименте на животных провести скрининговые исследования по изучение заживления и качества рубцевания ушитых полнослойных линейных ран кожи под воздействием препаратов мексидол и серотонин адипинат, NO-содержащих газовых потоков (NO-СГП), генерируемых аппаратом «Плазон», а также их комбинаций, используя клинические наблюдения и тензиометрические исследования рубцов.
-
Выполнить сравнительное гистологическое и гистохимическое изучение раневого процесса в ушитых полнослойных линейных ранах и особенности сформировавшихся рубцов при воздействии всех вышеуказанных средств, их сочетаний и разных способов введения, используя количественную морфометрическую и полуколичественную балльную оценку.
-
Изучить в эксперименте особенности заживление и качество рубцевания лапаротомных ран передней брюшной стенки при внутрибрюшном введении серотонин-адипината, а также газовых потоков (NO-СГП) отдельно и в сочетании с парентеральным введением мексидола или серотонина, используя количественную морфометрическую и полуколичественную балльную оценку.
-
В эксперименте in vitro провести сравнительное изучение антиоксидантных свойств серотонина адипината, пролонгина, мексидола и их комбинаций
-
На основании полученных экспериментальных данных разработать оптимальные способы стимуляции заживления и профилактики гнойных осложнений послеоперационных ран передней брюшной стенки.
-
Изучить эффективность разработанных методов профилактики гнойных осложнений в неотложной абдоминальной хирургии с помощью клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования: общеклинических и биохимических анализов крови, бактериологических исследований по определению качественного и количественного состава раневой микрофлоры в динамике, определения продукции АФК с помощью люминол-зависимой хемилюминисценции, концентрации оксида азота в фагоцитах периферической крови, радиотермометрического исследования ран, лазерной допплеровскуой флоуметрии
-
Разработать и внедрить в клиническую практику эффективную программу стимуляции заживления и профилактики гнойных осложнений послеоперационных ран у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости.
Научная новизна
Впервые выявлена высокая антиоксидантная активность серотонина, изучено наличие аддитивного антиоксидантного влияния на свободно-радикальные реакции при использовании серотонина в сочетании с мексидолом.
Впервые в эксперименте на животных с использованием моделей ушитой полнослойной линейной раны кожи и лапаротомной раны передней брюшной стенки на основании объективного статистического анализа тензиометрических, морфологических и морфометрических данных выявлена выраженная ранозаживляющая активность серотонина адипината при его внутрибрюшинном введении и особенно при его сочетании с NO-терапией раны, показан высокие структурные и механические свойства образовавшихся рубцов.
Проведен анализ лечения 763 пациентов с послеоперационными ранами передней брюшной стенки различными методами, включающими антибиотики, мексидол, серотонин и NO-содержащие газовые потоки. Впервые установлено, что парентеральное введение ингибиторов свободнорадикальных процессов и местное воздействие на рану NO-СГП способствует профилактике и уменьшению гнойно-септических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости.
Доказано, что коррекция местного и общего гомеостаза свободнорадикальных процессов при использовании сочетаний мексидола и серотонина с NO-терапией ран, проводимая по разработанной схеме в раннем послеоперацинном периоде, оказывает противовоспалительное и прорегенеративное действие, способствует оптимизации продукции АФК и оксида азота фагоцитами крови, активации микроциркуляции, ускорению заживления асептических ран.
Приоритет полученных результатов по стимуляции заживления и профилактике нагноений асептических послеоперационных ран в неотложной абдоминальной хирургии защищен Патентом РФ №2296577 и положительным решением о выдаче патента по заявке №2006121110/14, полученном 28 мая 2007 г.
Практическая значимость. Полученные в работе данные позволят обосновать практическое применение новых лечебных технологий: сочетания NO-терапии с серотонином адипинатом, серотонина адипината с антиоксидантом мексидолом, – и открывают новую перспективу их дальнейшего клинического изучения в качестве средств стимулирующих заживление, а также в качестве средств профилактики гнойных осложнений послеоперационных ран передней стенки живота. На основании выявленных закономерностей подобраны режимы и схемы клинического применения изученных новых эффективных лекарственных и биологически активных факторов и их сочетаний.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Впервые выявленная in vitro высокая антиоксидантная активность серотонина адипината и наличие аддитивного антиоксидантного влияния на свободно-радикальные реакции при использовании серотонина в сочетании с мексидолом.
-
Серотонин адипинат при его внутрибрюшинном введении и особенно при его сочетании с NO-терапией раны обладает выраженной ранозаживляющей активностью и способствует формированию рубцов с высокими структурными и биомеханические свойствами
-
Парентеральное введение ингибиторов свободно-радикальных процессов (мексидола, серотонина адипината) и местное воздействие на рану NO-содержащими газовыми потоками способствует профилактике и уменьшению развития гнойно-септических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости.
-
Коррекция местного и общего гомеостаза свободнорадикальных процессов при использовании сочетаний мексидола и серотонина с NO-терапией ран, проводимая по разработанной схеме в раннем послеоперационном периоде, оказывает противовоспалительное и прорегенеративное действие, способствует оптимизации продукции АФК и оксида азота фагоцитами крови, активации микроциркуляции, ускорению заживления и профилактике нагноения послеоперационных ран.
Апробация работы
Основные положения доложены на:
II конгрессе ассоциации хирургов им.Н.И.Пирогова (23-25 сентября, 1998 г,Санкт-петербург);
Областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы экстренной хирургии» (май 2006 г., г.Видное);
IWA “International wound Association” (the 5th International Congress (1-5 марта 1990 г, Телль-Авив);
V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарства» (21-25 апреля 1998 г., Москва);
VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарства» (19-23 апреля 1999 г., Москва);
Научно-практической конференции «Актуальные проблемы неотложной помощи в практическом здравоохранении» (май 2006 г., г.Мытищи);
I Дальневосточной школе-семинаре «Острая почечная недостаточность» (6 июля 2006 г., Хабаровск);
V Международной конференции «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» (25-26 мая 2006 г., Москва);
Совместной научной конференции кафедр Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Московского государственного медико-стоматологического университета (27 июня, 2007г., Москва).
Внедрение результатов исследования
Полученные в результате проведённой работы данные нашли широкое применение в хирургических отделениях Городской клинической больницы №52 г. Москвы, Городских больниц №1 и №6 г.Рыбинска, Клинической больницы скорой помощи г.Владикавказ, Областной клинической больницы г.Караганда (Казахстан), Югры Сургутская Окружная клиническая больница – Учреждение Ханты-Мансийского Автономного Округа.
Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий для студентов 4-6 курсов на кафедре факультетской хирургии №1 лечебного факультета.
Публикации по материалам диссертации
Опубликованы 18 научных работ по материалам, представляемой к защите диссертации, из них – 4 публикации в ведущих рецензируемых научных журналах из перечня ВАК РФ. Помимо выше названного выпущено 3 монографии и 1 клиническое руководство; оформлены 2 патента РФ.
Объём и структура диссертации.
Диссертация изложена на 260 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 241 источник, из них 131 на русском языке и 110 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 72 рисунками, 20 таблицами и дополнена «Приложением», содержащим 40 таблиц с данными статистического анализа количественных данных и результатов полуколичественной балльной оценки морфологических признаков.
