Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Ранняя диагностика и лечение рака щитовидной железы (РЩЖ) (обзор литературы) 9
1.1 Эпидемиология РЩЖ 9
1.2 Рак и доброкачественные заболевания щитовидной железы 14
1.3 Ценность, преимущества и недостатки различных методов исследования 16
1.4. Микрокарциномы и множественность РЩЖ 24
1.5. Выбор объёма операции при раках Ті и Т2 27
1.6. Осложнения после операций на щитовидной железе 32
1.7. Факторы, влияющие на выживаемость пациентов 33
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Характеристика исследуемого контингента больных 39
2.2. Методы исследования 44
Глава 3. Клиника и диагностика РЩЖ Т.2 N0 М0 49
3.1. Тип выявления РЩЖ 49
3.2. Клинические признаки PILPKTi.2N0Mo 52
3.3. Методы диагностики РЩЖ Ti.2N0 М0 на дооперационном и послеоперационном этапах 3.3.1. Пальпация 57
3.3.2. Лабораторные исследования 59
3.3.3. Инструментальные исследования 60
3.3.4. Тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия 65
3.3.5. Гистологическое исследование 67
Глава 4. Хирургическое лечение РЩЖ Ть2 N0 М0 75
4.1. Объём операции на щитовидной железе и группы сравнения 75
4.2. Послеоперационное ведение оперированных больных 77
4.3. Ближайшие результаты хирургического лечения РЩЖ Ti.2N0Mo 80
4.3.1. Гипотиреоз 80
4.3.2. Тиреоидэктомия—фактор риска развития гипопаратиреоза 83
4.3.3. Частота повреждения возвратного нерва 85
4.4. Отдалённые результаты лечения РЩЖ Т N0 М0 88
4.5. Прогнозирование ближайших и отдалённых результатов хирургического лечения рака щитовидной железы Ti 2NoM0 95
Обсуждение результатов исследования 101
Выводы 113
Практические рекомендации 114
Библиографический указатель 115
- Эпидемиология РЩЖ
- Факторы, влияющие на выживаемость пациентов
- Гистологическое исследование
- Прогнозирование ближайших и отдалённых результатов хирургического лечения рака щитовидной железы Ti 2NoM0
Эпидемиология РЩЖ
Среда проживания человека вследствие стремительной урбанизации человеческого общества за последние десятилетия подвергается значительным изменениям, которые в большинстве случаев отрицательно сказываются на здоровье людей. Особенно непредсказуемым в отношении непосредственных и отдалённых последствий для здоровья является влияние радиоактивных изотопов различных элементов, попадающих в окружающую среду либо в результате нарушения техники безопасности их эксплуатации, либо преднамеренно после испытаний и использования атомного оружия. Наиболее трагичными примерами такого вредоносного влияния стали бомбардировки Хиросимы и Нагасаки в 1945 г. и авария на ЧАЭС в 1986 г.
Огромнейшие территории России, Беларуси и Украины подверглись радиоактивному загрязнению изотопами йода, цезия, калия, полония и др. элементов в результате осадков из радиоактивного облака, вырвавшегося из разрушенного реактора четвертого энергоблока ЧАЭС.
Воздействие радиоактивных элементов на человеческий организм проявилось, помимо лучевой болезни у ликвидаторов, увеличением количества лейкозов у детей в 2 раза, иммунодепрессией [50]. Однако, согласно отчёту Всемирной Организации Здравоохранения от 1996 года, отчёту НКДАР от 2001 года, всё отчётливее становится заметным, что основным медицинским последствием (по своим масштабам), является резкое увеличение патологии щитовидной железы, особенно злокачественной, что также отмечают многие исследователи [13, 15, 28, 30, 38, 53, 58, 71, 85, 92, 118, 160].
Резкий подъём заболеваемости раком щитовидной железы начался через 3-4 года после аварии [54, 85]; и далее число вновь выявленных раков прогрессивно увеличивалось без всякой тенденции к снижению. Колебания количественных показателей раков щитовидной железы носят волнообразный характер с постепенным повышением амплитуды последующих волн, причём пик заболеваемости РЩЖ после облучения наблюдается через 15-25 лет [13].
Это увеличение заболеваемости РЩЖ привело к тому, что в онкологической статистике РЩЖ был выведен из раздела «прочие нозологии» и стал самостоятельной статистической единицей. РЩЖ является причиной смерти 1% больных, умирающих ежегодно от злокачественных опухолей [13].
Наиболее ярким примером является резкое возрастание злокачественных новообразований щитовидной железы у жителей Брянской области, наиболее пострадавшей в результате аварии на ЧАЭС, практически полностью подвергшейся воздействию радиоактивного йода [50].
Так, если в 1985 году общая заболеваемость раком щитовидной железы в Брянской области составляла 1,5 на 100000 населения, у женщин—3,2, у мужчин—0,5, то в 1995 году эти показатели увеличились в 4,5-6 раз и составили, соответственно, 9,2; 14,5 и 3,1 на 100000 населения.
Риск повреждения ткани щитовидной железы радионуклидами йода наибольший в периоды интенсивного функционирования щитовидной железы — у новорожденных, детей, в препубертатном и пубертатном возрасте, во время лактации [15, 28, 63, 64].
О том, что щитовидная железа наиболее подвержена воздействию радиоактивных изотопов у детей и подростков, свидетельствуют данные, полученные при осуществлении проекта ВОЗ «Щитовидная железа». Сведения, приводимые в отчёте ВОЗ от 1996 года, указывают на значительное возрастание количества раков щитовидной железы у пациентов в возрасте 0-14 лет на момент аварии. Так, в Беларуси заболеваемость раком щитовидной железы среди детей превысила таковую в доаварийный период в 70 раз (в Гомельской области—в 200), а в Брянской и Калужской областях РФ—в 45 раз [49].
Обнаружена линейная зависимость между уровнем облучения щитовидной железы J и заболеваемостью раком щитовидной железы. Такая же зависимость выявлена и для уровня загрязнения l37Cs. Так при уровне загрязнения 3,7-37 кБк/м заболеваемость раком щитовидной железы у детей и подростков, живущих в загрязнённых районах, составила 11,9 на 100000 детей, при уровне 37-185 кБк/м —18,0; более 185 кБк/м —29,4. Подобные зависимости уровня заболеваемости получены и для взрослых (табл.1). Для РЩЖ пороговая доза очень мала [65]. Даже небольшие дозы внешнего облучения ЩЖ канцерогенны с латентным периодом в 10, 20 лет и более, при этом нет пороговой дозы, даже доза облучения в 7 рад увеличивает возможность возникновения рака. Зависимость линейна при дозе примерно 1000 рад. Приблизительно 5 случаев рака в год может развиться у лиц, подвергшихся облучению в 1 рад. При дозах 200-500 рад у 5 % облучённых развивается РЩЖ через 20 лет [13]. По данным Streffer С. (1999), в ряде случаев выявляется генетическая предрасположенность к высокой радиочувствительности, при этом риск развития рака может повышаться в 5-Ю раз [184].
В последние годы появились сведения о том, что лечебные дозы облучения (40-50 Гр) также обладают канцерогенным эффектом в отношении эпителия щитовидной железы [13, 17, 29, 130]. Повторные радионуклидные исследования с использованием йода-131 также представляют реальную опасность для пациентов [13].
Сроки развития рака щитовидной железы достаточно значительны и достигают 30-50 лет [49], причём риск развития рака спустя латентный период в 5 лет примерно равен на протяжении всей предстоящей жизни, что требует постоянного наблюдения за пациентами, подвергшимися радиационному воздействию.
Однако увеличение числа случаев рака щитовидной железы началось постепенно, начиная с 1986 года, и лишь спустя 3-4 года после аварии заболеваемость РЩЖ резко пошла вверх. Это связано не столько с увеличением риска заболеть, который составил 98,9% [63-65], сколько с акцентированием внимания на диагностике патологии щитовидной железы в послеаварийный период, что привело к лучшей выявляемое «латентного» рака и микрокарцином, в частности [54, 87, 97].
Отмечено значительное увеличение удельного веса папиллярной микрокарциномы, как среди папиллярного рака, так и в общем объёме прооперированных раков у населения загрязнённых территорий. В 1993 г. па 13 пиллярная микрокарцинома ЩЖ составила более половины диагностированного папиллярного рака ЩЖ, увеличившись с 6,5 в 1986 г до 46,4% в 1993г. Выявленная динамика роста папиллярной микрокарциномы является неблагоприятной тенденцией к дальнейшему учащению клинически выраженных форм папиллярного рака у людей, подвергшихся облучению. [54]. Такая же динамика отмечается и на радиационно «чистых» территориях, на что указывают Баженов А.А. и соавт. (2002) [9]. При исследовании динамики РЩЖ за 40 лет авторы отметили, что до- и интраоперационная выявляе-мость РЩЖ при размере опухоли ТІ в 1994 году возросла в 53 раза по сравнению с 1970 г.
Микрокарциномы в довольно большом проценте случаев встречаются и у людей, не подвергшихся не подвергшихся облучению, и в течение всей жизни могут клинически ничем не проявляться [93]. Так, при вскрытии людей, не предъявлявших никаких жалоб, характерных для патологии щитовидной железы, микрокарциномы обнаруживаются в 9-35% случаев [25, 84, 131].
В регионах зобной эндемии, к которым относится и Брянская область, подвергшихся загрязнению радиоактивным йодом, население может иметь более высокий риск возникновения рака щитовидной железы в послеаварий-ный период [65].
Длительное повышение продукции ТТГ в условиях йодного дефицита может приводить к возникновению рака и усиливать скорость его инвазии. В. тиреоидных фолликулах существуют клетки с высоким ростовым потенциалом, которые формируют локально-доминантные очаги, что и является прелюдией к формированию узлов [160]. Факторами, вызывающими их рост и трансформацию, могут быть йодный дефицит, радиационное облучение [93].
Факторы, влияющие на выживаемость пациентов
Определяющим моментом в выборе объёма операции остаётся также и опасность развития послеоперационных осложнений, что статистически подтвердили Robie D.K. et al. (1998) [171]. В литературе приводятся различные сведения о частоте развития осложнений после вмешательств на ЩЖ по поводу её злокачественного поражения.
McHenry C.R., Slusarczyk S.J. (2000) выяснили, что гипотиреоз после ге-митиреоидэктомий развивается в 35% случаев, из которых в 22,5% он субклинический и лишь в 12,5%-клинически выражен со средним уровнем ТТГ 8,51 мкЕд/л [159].
Гипопаратиреоз после тиреоидэктомий наблюдается в 6-17% случаев [12, 15, 139, 140, 171, 173].
Glinoer D. et al. (2000) провели тщательный анализ изменения уровня кальция после операций различного объёма на щитовидной железе. После ге-митиреоидэктомий уровень кальция снижался на 10% и средний показатель был 2,10 ммоль/л. В то же время после тиреоидэктомий уровень снижался в среднем на 15% и у 61% пациентов он был ниже 2,00 ммоль/л, а у 6%-ниже 1,75 ммоль/л. Клинически это проявлялось тяжёлым гипопаратиреозом, несмотря на применение препаратов кальция. Через год после операции снижение уровня кальция и паратгормона ниже нормы определялось у 8,6% больных, а клинически выраженный гипопаратиреоз наблюдался в 1,2% случаев [126].
Sasson A.R. et al. (2001) статистически подтвердили, что тиреоидэктомия является фактором риска развития послеоперационной гипокальциемии, что редко связано со случайным удалением паращитовидных желез, находящихся экстракапсулярно. Авторы в 50% случаев обнаружили ткань паращитовидной железы внутри щитовидной железы. Дополнение же операции модифицированной шейной лимфодиссекцией увеличивает риск случайной паратиреои-дэктомии [178].
Kato A. et al. (2000) провели исследование функции паращитовидных желез после тотальных (24 пациента) и субтотальных (8 пациентов) тиреоидэк-томий путём измерения уровня паратирина в крови. У 23 пациентов, перенёсших тотальную тиреоидэктомию (95,8%), и у 7 пациентов (87,5%) после субтотальных тиреоидьктомий был обнаружен гипопаратиреоз. И хотя у половины из этих пациентов состояние не требовало проведения заместительной терапии, авторы рекомендуют оставлять более чем 2 паращитовидные железы, а в случае их удаления—трансплантировать. Эти меры предотвратят развитие гипопаратиреоза [144].
В то же время Kihara М. et al. (2000) на основании собственных исследований утверждают, что аутотрансплантация паращитовидных желез не может предотвратить гипопаратиреоза. Так, у 83% пациентов с одной и более пара-щитовидными железами, оставленными в ложе щитовидной железы, спустя год после операции уровень паратирина восстановился до прежних цифр, у 17% больных—до 70% дооперационного уровня. В группе пациентов, перенёсших аутотрансплантацию, уровень паратирина за период наблюдения после операции не превысил 43% дооперационного. Поэтому авторы рекомендуют, насколько это возможно, оставлять паращитовидные железы на месте [146]. Кроме того, аутотрансплантация паращитовидных желез может привести к гиперпаратиреозу после транзиторного послеоперационного гипопарати-реоза.
Различны оценки исследователей в частоте развития послеоперационных парезов и параличей возвратного нерва. В литературе приводятся сведения, что парезы и параличи возвратного нерва развиваются в 1,3-12,3% случаев после тиреоидэктомий [12, 15, 137, 140, 142, 173]. Тиреоидэктомия опасна ещё и тем, что парезы и параличи возвратного нерва могут в 2% случаев развиваться с обеих сторон, что может потребовать хирургических вмешательств, зачастую экстренных в объёме трахеостомии [15, 123].
Jensovsky J. et al. (2000) сообщили о ещё одном редком осложнении тире-одэктомии—артериовенозной фистуле, потребовавшей артериоэмболизации [141].
Kebebew Е. et al. (2000) создали математические модели для прогнозирования послеоперационных осложнений и рецидивов РЩЖ. По их данным, выполнение тиреоидэктомий до 33 раз увеличивает вероятность развития осложнений. Авторы приводят данные, что 61,5% пациентов считают, что лучше подвергать себя риску развития послеоперационных осложнений, чем риску рецидива РЩЖ. Поэтому исследователи рекомендуют проводить гемити-реоидэктомию в случаях, если нет разницы в рассчитанном риске рецидиви-рования после гемитиреоидэктомий и тиреоидэктомий, риск развития осложнений после операций с тотальным удалением ЩЖ в 33 раза выше, чем после органосохраняющих, если соотношение рисков развития осложнений и реци-дивирования для гемитиреоидэктомий менее 0,8 [145].
Гистологическое исследование
Из гистологических типов преобладал папиллярный, который был выявлен у 279 пациентов (84,5%), фолликулярный наблюдался у 49 пациентов (14,8%), у 2 пациенток из 330 (0,7%) было обнаружено сочетание папиллярного и фолликулярного раков (табл.19).
Как следует из данных таблицы, соотношение между папиллярным и фолликулярным типами РЩЖ у мужчин составило 5,3:1» У женщин—5,5:1. Статистических отличий соотношения различных гистотипических форм в зависимости от пола пациента нет (р=0,973), что указывает на ровный характер распределения этих форм РЩЖ среди мужчин и женщин.
Немаловажным фактором является то, при каких размерах опухоли выявляются различные гистотипы РЩЖ. Данные распределения папиллярного и фолликулярного рака в зависимости от размеров представлены в таблице 20.
Папиллярный рак на момент установления диагноза в 159 случаях (56,6% к общему числу папиллярных раков) имел размер рТь а в 122 (43,4% )—рТ2. В то же время большинство фолликулярных раков (38 из 51 или 74,5%) имели размер от 1 до 4 см (рТ2), а в 16 случаях (25,5%)—менее 1 см (pTi). Статистически достоверно отличались и средние размеры очагов папиллярного и фолликулярного раков. Средний размер очагов для папиллярного рака составил 12,1+/-1,3 мм, для фолликулярного—18,8+/-4,7 мм (р=0,0066). Эти данные подтверждают сложности ранней диагностики фолликулярного рака, связанные с большими трудностями цитологического выявления этого гистотипа РЩЖ, в связи с чем больные более длительный срок наблюдаются и опухоль за этот период достигает больших размеров.
Рак из В-клеток встречался в 17 клинических наблюдениях (5,2%). При этом на папиллярный и фолликулярный гистотипы приходилось примерно поровну случаев: папиллярный—9 (3,3% к общему числу папиллярных раков), фолликулярный—8 (14,8%о всех фолликулярных раков). Таким образом, раки из В-клеток чаще встречаются среди фолликулярных, чем среди папиллярных раков (р=0,004).
По своей структуре папиллярный гистотип был гетерогенным. Наиболее часто встречался типичный вариант—в 225 случаях из 281 (80,1%), фолликулярный наблюдался значительно реже—в 33 (11,7%). Склерозирующая микрокарцинома была выявлена у 18 пациентов (6,4%), у 3 больных (1,1%) был кистозный вариант, а у 2 (0,7%)—диффузно-склеротический вариант папиллярного рака.
В правой доле очаг локализовался в 165 клинических наблюдениях из 330 (50,0%), в левой доле—в 143 (43,4%), в перешейке—в 10 (3,0%), в обеих долях—в 11 (3,3% ), ещё в одном случае (0,3%) рак был выявлен в пирамидальной доле ЩЖ (рис.8).
Множественным рак был в 33 случаях (10%), при этом количество фокусов колебалось от 2 до 6 (табл.21).
В одной доле фокусы локализовались у 22 пациентов (66,7%), в обеих долях—у 11 (33,3%). Примечателен тот факт, что чаще фокусы опухоли не превышали 1 см—в 20 из 33 случаев (60,6%), в то время как один из фокусов злокачественного поражения имел размер более 1 см в 13 клинических наблюдениях (39,4%). Статистически достоверной корреляции между размерами опухоли и частотой двустороннего поражения не получено (р=0,489).
Следует отметить, что множественность рака статистически достоверно не зависела от возраста и пола пациентов (р=0,836).
Из гистотипов РЩЖ среди множественных раков преобладал папиллярный, который наблюдался у 31 пациента (93,9% или 11,1% к общему числу папиллярных раков). Ещё в 2 клинических наблюдениях имелось наличие фокусов папиллярного и фолликулярного раков.
Поскольку одним из самых важных условий ранней диагностики РЩЖ является точность цитологического исследования, то необходимо привести таблицу соответствия дооперационного цитологического и послеоперационного гистологического исследования опухолевых очагов (табл.22). Из представленной таблицы видно, что папиллярный рак значительно чаще (в 65,9% случаев) диагностируется на дооперационном этапе с помощью ТАПБ, в то время как лишь в 34,6% случаев цитологическое исследование до операции позволило поставить диагноз «фолликулярный рак» (р=0,004).
В таблице 22 приведены данные о соответствии дооперационных цитологических и послеоперационных гистологических заключений.
Прогнозирование ближайших и отдалённых результатов хирургического лечения рака щитовидной железы Ti 2NoM0
Одним из приводимых в литературе аргументов в пользу проведения тиреоидэктомии является частая множественность рака щитовидной железы. Оставленные в неудалённой ткани щитовидной железы при проведении органосохраняющих операций очаги злокачественной опухоли могут в дальнейшем послужить источником развития локальных рецидивов, регионарных и отдалённых метастазов. Таким образом, выполнение тиреоидэктомии показано у больных с высоким риском рецидивирования с целью проведения радиойодабляции. Между тем, установить множественность поражения щитовидной железы до операции, и тем более, спрогнозировать развитие локорегионаркых рецидивов и отдалённых метастазов крайне сложно.
В связи с этим выбор объёма оперативного вмешательства на щитовидной железе, в основном, базируется на интуиции и клиническом мышлении доктора. Поскольку интуиция и клиническое мышление — субъёктивные факторы в принятии решений, то не всегда принимаемые решения в хирургической тактике являются истинными.
Разработанные стандарты лечения больных раком щитовидной железы не позволяют индивидуализировать тактику лечения, поскольку неоправданное расширение объёма операции, согласно стандартам, может значительным образом сказаться на качестве жизни больных, не влияя на отдалённые результаты лечения.
В таких случаях на помощь доктору могут прийти математические модели, которые с математической точностью позволяют рассчитать вероятность многофокусного поражения ткани щитовидной железы, вероятность развития различных послеоперационных осложнений, риск рецидивирова-ния. Все эти модели используют в своей работе ретроспективные данные о ранее леченых больных (т.н. «опыт»). В дальнейшем при введении сведений о новом клиническом случае нейронная сеть прогоняет их по заранее созданным на «опыте» алгоритмам, выдавая в итоге заключение о вероятности развития того или иного исхода.
Главным преимуществом нейронных сетей перед методами линейной регрессии является их способность находить связи, зачастую скрытые, между тремя и более признаками, вычисляя необходимый показатель из взаимосвязи этих признаков между собой, в то время как методы линейной регрессии оценивают влияние исходных данных на выходную величину каждого в отдельности.
Для определения вероятности многофокусного поражения щитовидной железы, оценки ближайших и отдалённых результатов лечения больных РЩЖ (как и во всей клинической медицине) наиболее подходящей является вероятностная нейронная сеть (PNN), поддерживаемая пакетом программ STATISTICA 5.5, STATISTICA Neural Networks компании Microsoft (версия Trajan Software, 1998). Нами на основании ретроспективных данных были разработаны вероятностные нейронные сети для решения следующих задач:
- расчёта вероятности многофокусного поражения щитовидной железы;
- определения в зависимости от объёма операции риска развития таких послеоперационных осложнений, как гипопаратиреоз, парезы и параличи возвратных нервов;
- прогнозирования развития локорегионарных рецидивов и отдалённых метастазов.
На основании полученных при этом данных в каждом конкретном клиническом случае можно индивидуализировать хирургическую тактику лечения РЩЖ.
Для разработки этих сетей использовались ретроспективные сведения о ближайших и отдалённых результатах хирургического лечения 330 больных РЩЖ Ti.2NoMo из вышеописанной выборки. Все сведения были внесены в базу данных (all patients.sta), универсальную для всех созданных сетей (рис.19).
В эту базу вошли следующие данные:
- возраст и пол пациента,
- возраст на момент облучения,
- уровень радиационного загрязнения и степень йоддефицита территории, на которой проживает пациент,
- наличие и длительность т.н. «зобного» анамнеза,
- гистотип, размер и мультицентричность опухоли,
- наличие других доброкачественных заболеваний щитовидной железы, аутоиммунного компонента,
- объёмы проведённых операций,
- сведения о развитии послеоперационных осложнений и рецидивов у исследуемой выборки больных.
![Сравнительная оценка реконструктивно-пластических операций при раке молочной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4228/208795.png "Сравнительная оценка реконструктивно-пластических операций при раке молочной железы [Электронный ресурс] Оганесян Каринэ Рафиковна")
