Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 12
1.1. Современная концепция сепсиса 12
1.2. Патоморфология иммунной системы при сепсисе 18
1.3. Эволюция иммунотерапии в комплексном лечении хирургического сепсиса 30
Глава II. Материал и методы исследования 40
2.1. Общая характеристика наблюдений 40
2.2. Методы исследования 46
Глава III Современные критерии оценки тяжести септического процесса 52
3.1. Показатели шкал АРАСНЕ-П и SOFA у больных хирургическим сепсисом с выздоровлением и неблагоприятным исходом 52
3.2. Клинико-прогностическое значение оценки тяжести состояния по шкалам АРАСНЕ-П и SOFA на разных стадиях течения сепсиса 60
3.3. Оценка иммунного статуса больных в динамике заболевания 61
Глава IV Эффективность иммунотерапии хирургического сепсиса 67
4.1. Лечение с использованием донорской плазмы крови 67
4.2. Поликлональные иммуноглобулины в комплексном лечении хирургического сепсиса
Патоморфология иммунокомпетентньех органов и тканей при декомпенсированном течении сепсиса 78
5.1. Изменения в селезёнке 79
5.2. Изменения в лимфоузлах 85
5.3. Изменения в ткани костного мозга 88
Глава VI Обсуждение полученных результатов и общее заключение 95
Выводы по
Практические рекомендации 111
Список литературы
- Патоморфология иммунной системы при сепсисе
- Методы исследования
- Клинико-прогностическое значение оценки тяжести состояния по шкалам АРАСНЕ-П и SOFA на разных стадиях течения сепсиса
- Поликлональные иммуноглобулины в комплексном лечении хирургического сепсиса
Введение к работе
Актуальность исследования
Актуальность проблемы сепсиса определяется многообразием этиологических причин, особенностями клинических проявлений, высокой летальностью, отсутствием единой точки зрения на понимание пато- и танатогенеза сепсиса у клиницистов и патоморфологов, отсутствием универсальных лечебных препаратов с высокой клинической эффективностью среди многофакторных лечебных мероприятий (Мишнёв О.Д.с соавт., 2006; Гринберг Л.М., Руднов В.А., 2007; Луцевич О.Э. с соавт., 2010, Савельев В.С. с соавт., 2011).
В основе современных представлений о патогенезе хирургического сепсиса рассматривается реакция иммунной системы на инфекцию различной природы, проявляющуюся «системным воспалением» (Bone R.C.,1996, Docke W.D. et al.,1997).
Среди лечебных мероприятий с конкретной патогенетической направленностью важное значение имеет иммунокоррекция (Шляпников С.А., 2002,; Ронко К. с соавт., 2012).
Достижение адекватной функции иммунной системы на всех стадиях септического процесса является проблемой, решение которой может привести к значимому положительному результату лечения (Козлов В.К., 2006).
Состояние иммуннодефицита при сепсисе и методы его коррекции после хирургического устранения очагов инфекции побуждает исследователей к изучению вопросов реактивности иммунной системы в целом и её основных звеньев, костного мозга, селезёнки, лимфатических узлов (Eremin O., Sewell H., 2011).
Применение поликлональных иммуноглобулинов в комплексном лечении хирургического сепсиса с точки зрения их воздействия на морфо-функциональное состояние иммунокомпетентных органов и тканей является малоизученным.
Обзор литературы даёт основание констатировать, что реакции иммунокомпетентных органов при инфекционном воспалении, в том числе при сепсисе, следует оценивать в качестве критерия эффективности проводимого лечения (Выренков Ю.Е., Вторенко В.И., 1996; Выренков Ю.Е., Шевхужев З.А., 2003; Ярема И.В., Бабаев Р.С., 2003; Кодина Т.В., 2005; Eremin O., Sewell H., 2011). Изучение влияния поликлональных иммуноглобулинов на основные иммунокомпетентные структуры, оценка динамики иммунного статуса в совокупности с объективной оценкой общефизиологического состояния на фоне заместительной иммунотерапии позволит установить рациональность применения поликлональных иммуноглобулинов в комплексном лечении хирургического сепсиса.
Цель исследования
Цель исследования – улучшение результатов лечения больных хирургическим сепсисом на основании изучения патогенетических механизмов при сепсисе и использования поликлональных иммуноглобулинов на различных стадиях септического процесса.
Задачи исследования
1. Оценить клинико-лабораторные критерии тяжести течения сепсиса в зависимости от стадии септического процесса у больных хирургического профиля;
2.Определить патоморфологические особенности и признаки декомпенсации иммунной системы при сепсисе;
3. Изучить возможное влияние поликлональных иммуноглобулинов, применённых в комплексном лечении больных хирургическим сепсисом, на морфофункциональную структуру иммунокомпетентных органов и тканей (костный мозг, селезёнка, лимфоузел);
4. На основании клинико-лабораторных данных изучить эффективность применения поликлональных иммуноглобулинов на разных стадиях течения сепсиса и установить рациональность иммунотерапии.
Научная новизна
1. Установлена динамика показателей иммунного статуса до- и после применения поликлональных иммуноглобулинов в комплексном лечении больных хирургическим сепсисом.
2. Проведена сравнительная оценка показателей интегральных шкал APACHE II и SOFA в динамике 2-х недельного срока лечения больных сепсисом при использовании в комплексном лечении иммунотерапии поликлональными иммунноглобулинами и больших объемов донорской плазмы.
3. Установлены патоморфологические закономерности изменений в изученных иммунокомпетентных органах и тканях в зависимости от фазы септического процесса и проводимой иммунотерапии.
4. По результатам исследования патогенетически определена рацио-нальность иммунотерапии поликлональными иммуноглобулинами.
Практическое значение
Определены морфологические признаки функциональной недоста-точности иммунокомпетентных органов и тканей, которые могут быть использованы при патоморфологической диагностике тяжести септического процесса.
Для повышения эффективности лечения требуется применение совокупности средств медикаментозного воздействия, включая препараты заместительной иммунотерапии в качестве необходимого компонента комплексного лечения.
В результате патогенетического подхода к лечению, включающему им-мунокомпенсирующую терапию поликлональными иммуноглобулинами, снижена летальность у больных хирургическим сепсисом.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Генерализация инфекционного процесса при сепсисе вызывает функцио-нальное напряжение центральных и периферических иммуннокомпетентных орга-нов и тканей. При этом наблюдается микроскопически плазматизация селезёнки, лимфоузлов, повышение макрофагальной активности синусных клеток лимфо-узлов, значительная гиперплазия миелоидного ростка костного мозга с ускоренным созреванием клеток.
2. Для снижения функционального напряжения этих органов и тканей и предотвращения развития необратимой декомпенсации их функции необходимы своевременные иммунокомпенсирующие лечебные мероприятия.
3. При сепсисе наряду со своевременной адекватной хирургической санацией гнойных очагов и использованием методов экстракорпоральной детоксикации основным иммунокомпенсирующим воздействием является рациональное приме-нение поликлональных иммуноглобулинов.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику хирургических отделений и отделений реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ, в программу обучения клинических ординаторов кафедры хирургии с курсом эндоскопии и урологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, студентов на кафедре патологической анатомии медицинского факультета ГБОУ ВПО «РУДН».
Апробация работы и публикации
Основные положения, изложенные в диссертации, доложены и обсуждены: 1) На IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием «Раны и раневая инфекция», Ярославль, 2007.
2) На научно-практической конференции, посвящённой 50-летию хирурги-ческой службы ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ, Москва, 2011. 3) На расширенном заседании кафедры хирургии ГУНУ ФФМ МГУ имени М.В. Ломоносова, хирургической службы ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ, кафедры хирургии с курсами эндоскопии и урологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ, кафедры патологической анатомии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «РУДН» 27 декабря 2011 года. 4) На научно-практической конференции «Сепсис: Особенности диагностики, клиники и лечения», Москва, 2012.
По материалам исследования опубликовано 11 работ, в том числе 4 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объём диссертации Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов исследования (5 разделов), их обсуждения, заключения и выводов. Список использованной литературы состоит из 167 источников, из них 95 отечественных, 72 иностранных. Работа содержит 47 рисунков и 18 таблиц.
Патоморфология иммунной системы при сепсисе
Таким образом, к рубежу 80 - 90-х годов XX века по проблеме этиопатогенеза сепсиса существовали такие понятия как хрониосепсис, септицемия, септикопиемия, бактериальный шок, бактериемия, гнойно-резорбтивная лихорадка, «септическое состояние», «общая гнойная инфекция», «хирургический сепсис», которые объясняли состояние больного и его реакцию на инфекцию, но применительно к каждому конкретному случаю. При этом чётко не формулировалось целостной патогенетической картины сепсиса, т.е. заболевания как такового. Подтверждением такого положения дел явилась последняя большая дискуссия среди патологоанатомов по проблеме сепсиса в конце 80-х - начале 90-х годов в СССР. В 1992 году Н.К Пермяков в своей программной статье на страницах «Архива патологии» предлагал в качестве облигатного критерия сепсиса считать метастатический гнойный очаг, при этом в рамках сепсиса как нозологической формы, оставляя только септикопиемию, а септицемию отождествляя с гнойно-резорбтивной лихорадкой, либо с бактериальным шоком.
Полное единство взглядов, несмотря на непрекращающиеся дискуссии на протяжении более последних 50 лет на этиопатогенез сепсиса, его классификацию по градации тяжести, а также на главные направления комплексного лечебного воздействия, не достигнуто и сегодня (Рудное В.А., 2000, Ерюхин И.А., Светухин А.М, Шляпников С.А., 2002, Белянин В.Л., Рыбакова М.Г., 2004; Савельев В.А., Гельфанд Б.Р., 2004).
Интерес к проблеме среди представителей западных медицинских школ обострился в период с 1979 по 1987 г. после неоднократных публикаций, согласно которым смертность от сепсиса в США выдвинулась на 13-е место, а среди пациентов отделений интенсивной терапии некардиологического профиля сепсис как причина летальных исходов занял ведущее место (Angus D.C., 2001; Ерюхин И.А., Светухин А.М, Шляпников С.А., 2002). Результатом этого стало проведение Согласительной международной конференции пульмонологов и специалистов по интенсивной терапии в 1991 г. (Bone R.S. et ah, 1992), на которой были сформулированы базовые критерии клинической диагностики и классификации сепсиса на основе теории системной воспалительной реакции, но без учёта соответствующих морфологических эквивалентов, так как патологи в разработке данного документа не участвовали (Bone R.C.et ai, 1992; Гринберг Л.М., Рудное В.А., 2007).
Теория синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) по Bone R.C. (1992) на сегодняшний день явилась фундаментальной базой для понимания основных патологических процессов, развивающихся при сепсисе, принятой большинством клиницистов во всём мире. На её основе, предложены базовые критерии клинической диагностики и классификации сепсиса. Понятие инфекционный очаг - это микробиологический феномен, характеризующийся развитием классических признаков воспаления. Бактериемия - наличие живых бактерий в крови. Синдром системного воспалительного ответа - системная воспалительная реакция организма на один из сильнодействующих и значимых факторов (инфекция, травма или иное повреждение тканей, ишемия). Сепсис - наличие инфекционного очага с развитием синдрома системной воспалительной реакции. Тяжёлый сепсис -сепсис, сочетающийся с органной (или полиорганной) дисфункцией. Септический шок - тяжёлый сепсис с тканевой и органной гипоперфузией, а также с артериальной гипотонией, которая не устраняется посредством проведения адекватной инфузионной терапии (Bone R. С, Sprung C.L., Sibbald W.J., 1992, Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B., 1992). Бактериемия при этом признана необлигатным критерием сепсиса. Предложенные критерии, несмотря на вроде бы чёткое разграничение степеней тяжести патологического процесса, не были приняты сразу в мире (в том числе и в нашей стране) и трактовались неоднозначно. Так, например, феномен бактериемии: при сепсисе диссеминация микробных тел, экзо- и эндотоксинов может вообще отсутствовать или быть кратковременной. Однако и это способно запускать выброс провоспалительных цитокинов на дистанции от очага, обусловливая развитие системного воспалительного ответа (Parillo I.E., 1993; Bernard G.R..et al, 2001 ). С другой стороны, в исследованиях Pierro (1996), Aldazabel (1998), Terra (2000) строго документировано, что при резекции тонкой кишки до 50 см. бактериальная транслокация выявляется в 92-96% случаев. A Moore (1998) у подобных больных в первые сутки после операции в образцах крови, взятой из системного и портального венозных коллекторов, не только получил гемокультуру, но и выявил наличие эндотоксина, фактора некроза опухоли, фрагменты комплемента. В то же время эти изменения в крови не сопровождались, какими бы то ни было клиническими проявлениями и не имели никакого отношения к сепсису. Учитывая это, Buisson (1997) из госпиталя Henri Mondor France предложил уточнённую классификацию, согласно которой сепсис - сочетание клинического симптомокомплекса воспаления (неспецифический синдром системной реакции на воспаление) с микробиологически установленной бактериемией.
Или, например, септический шок. Септический шок по Чикагскому соглашению является конечной фазой сепсиса. Но В.П.Петров (1994) указывал, что септический шок может развиться в любом периоде течения сепсиса, в том числе и в начальной фазе.
В настоящее время считается, что в основе сепсиса лежит формирование реакции генерализованного воспаления, инициированной инфекционным агентом (Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., 2006). Именно неконтролируемый выброс медиаторов воспаления и недостаточность механизмов, ограничивающих их эффект, являются причинами органно-системных повреждений на дистанции от первичного очага (Bone R.S, Godzin C.J. Balk R.A., 1997; Шляпников C.A., 2002; Цыбулькин Э.К., 2007), что позволило образно называть это как «злокачественное внутрисосудистое воспаление» или «медиаторный хаос», имеющее тенденцию стать автономным, неконтролируемым и независимым от действия инициирующего фактора (СавельевB.C., 2003, 2007).
Методы исследования
Для интегральной оценки тяжести септического процесса с использованием шкал APACHE II, SOFA исследуемые больные (п=71) были разделены на две группы. Первую группу с летальным исходом составили 30 человек, из них было 14 женщин ( 56-85 лет) и 16 мужчин в возрасте от 46 до 83 лет. Вторую группу (выздоровление) составили 41 пациент (19 женщин в возрасте от 39 до 75 лет и 22 мужчин в возрасте от 28 до 92 лет).
В I группе больных учитывались показатели физиологических параметров организма с использованием шкал APACHE II и SOFA в первые 24 часа от момента диагностики септического процесса и за 3-10 часов до летального исхода. Во II группе учитывались показатели физиологических параметров организма в первые 24 часа от момента диагностики патологического процесса.
Для оценки иммунного статуса больных в динамике септического процесса были сформированы две группы больных. В группу А вошли 26 пациентов, в лечении которых были применены современные поликлональные иммуноглобулины. Группу Б составили 45 пациентов, не получавших в комплексном лечении иммуноглобулинов.
Для определения эффективности и критериев рационального применения поликлональных иммуноглобулинов были сформированы две группы: В - 15 больных, в лечении которых не применялись поликлональные иммуноглобулины, а оценивались результаты внутривенного введения донорской плазмы в количестве более 2-х объёмов циркулирующей крови. Применение плазмы расценивалось, в том числе, и как проведение заместительной иммунотерапии. Эти наблюдения были взяты из общего числа больных сепсисом (п=45), не получавших в комплексном лечении поликлональные иммуноглобулины.
Группу Г составили 26 больных, в комплексном лечении которых в качестве заместительной иммунотерапии были применены поликлональные иммуноглобулины. У 18 из 26 больных был применён препарат Пентаглобин, содержащий практически все классы иммуноглобулинов, - 12% Ig М и 75% Ig G. Согласно существующим требованиям каждая серия иммуноглобулинов должна быть получена из плазмы не менее, чем 1000 доноров, что позволяет значительно расширить многообразие содержащихся в них антител. Препараты вводили из расчёта 100-500мг./кг. веса через день, используя двух трёхкратное их введение. Введение иммуноглобулинов проводилось после детоксикационных мероприятий (дискретного плазмафереза, гемодиафильтрации).
Углублённое комплексное обследование больных сепсисом включало в себя: клинический осмотр больного по органам и системам, общеклинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови (общий холестерин, общий белок и его фракции, билирубин, аланиновая аминотрансфераза, аспарагиновая аминотрансфераза, щелочная фосфатаза, мочевина, креатинин, электролиты), коагулограмма, иммунный статус, посевы крови.
Забор крови для микробиологического исследования осуществлялся в следующем порядке. Проводилась венопункция периферической вены. Кожу перед пункцией обрабатывали спиртовой настойкой йода, а затем спиртом. В шприц набирали 5мл. крови, посев осуществляли во флаконы со средой для гемокультуры. Для этого снимали защитную крышку с флакона для гемокультуры (при этом не снимали резиновую пробку у флакона), протирали резиновую пробку тампоном, смоченным спиртом, сменяли на шприце иглу. Проколов иглой резиновую пробку, засеивали во флакон 5-7 мл. крови. Затем вновь протирали резиновую пробку тампоном, смоченным спиртом и надевали защитную крышку. Эффективность исследования повышалась при 3-4 - кратном посеве крови в течение суток.
Из инструментальных методов обследования применялись ультразвуковое исследование, в том числе эхокардиографическое исследование, рентгенологическое исследование, в том числе компьютерная томография, эндоскопические методы обследования (бронхоскопия, эзофагогастрдуоденоскопия, колоносокпия, лапароскопия), магнитнорезонансная томография.
Эффективность лечения оценивали по динамике показателей шкал APACHE II, SOFA, иммунного статуса в течение 14 дней с момента установки диагноза. Двухнедельный период лабораторного мониторинга определялся фармакологическими рекомендациями по введению поликлональных иммуноглобулинов и средней длительностью лечения больного с сепсисом в отделении реанимации и интенсивной терапии.
По данным Б.Р. Гельфанда, В.А. Гологорского, Е.Б. Гельфанда (2001) при сравнении с SAPS шкала APACHE II отличается более высокой информативностью, а шкала оценки тяжести органо-системных нарушений SOFA клинически значима и более проста для использования, чем шкала MODS. По мнению других авторов все системы оценки тяжести состояния больного (APACHE II, III, SAPS, SAPS II, MPM I, II) независимо от количества входящих в них параметров по таким критериям, как чувствительность, специфичность, общая корректность находятся приблизительно на одном уровне и могут быть использованы в клинических условиях с одинаковой эффективностью (Светухин A.M., Звягин А.А., Слепнев С.Ю., 2002). Поэтому, как наиболее оптимальные в практическом использовании по количеству оцениваемых параметров были выбраны шкалы APACHE II и SOFA. Данный выбор согласуется и с рекомендациями РАСХИ (2004).
Клинико-прогностическое значение оценки тяжести состояния по шкалам АРАСНЕ-П и SOFA на разных стадиях течения сепсиса
Основными показаниями к трансфузии плазмы у рассматриваемых 15 больных были нарушения в системе гемостаза, когда отмечались низкие уровни антитромбина III и тенденция к тромбоцитопении ( п =7 ), развитие развёрнутой клиники ДВС-синдрома ( п = 6 ). В 3-х случаях назначение свежезамороженной плазмы было обусловлено развитием желудочно кишечного кровотечения, при этом у одного больного кровотечение из язвы 12-перстной кишки было на фоне клиники ДВС-синдрома. Летальность в данной группе больных составила 53,3% (п=8 ).
Применение в данных случаях больших объёмов донорской плазмы одновременно рассматривалось и как проведение заместительной иммунотерапии. При оценке степени тяжести пациентов все больные находились на стадии тяжёлого сепсиса со средним значением по шкале АРАСНЕ-И 18,9± 0,94 баллов и 8± 0,4 баллов по шкале SOFA. В иммунном статусе больных в этой группе (табл.14) характерными особенностями являлись сохраняющиеся низкие показатели Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD3+CD4+) как в начале лечения, так и в течении последующих двух недель интенсивного лечения. Также обращает на себя внимание постоянно сохраняющийся высокий показатель индекса фагоцитоза и практически близкие к норме или нормальные уровни IgG. Постепенное снижение показателей шкал APACHE II и SOFA свидетельствует об эффективности лечения сепсиса, включающего хирургическую санацию гнойных очагов и применение методов экстракорпоральной детоксикации.
Увеличение абсолютного количества В-лимфоцитов (CD19+) у выздоровевших больных наблюдается к концу 2-ой недели, а повышение уровня ЦИК с IgG лишь на третьей-четвёртой неделе интенсивного лечения. Последний показатель расценивали как благоприятный признак, свидетельствующий о компенсации функции иммунной системы и об эффективности лечения.
Динамика показателей иммунного статуса, шкал APACHE II и SOFA у больных на стадии тяжёлого сепсиса с последующим выздоровлением, получавших в комплексном лечении большие объёмы донорской плазмы (п=7)
Динамика показателей иммунного статуса, шкал APACHE II и SOFA у больных на стадии тяжёлого сепсиса с последующим летальным исходом, получавших в комплексном лечении большие объёмы донорской плазмы (п=8) Сроки исследования Низкий уровень иммунорегуляторного индекса в начале лечения косвенно может характеризовать смещение баланса цитокиновой сети в сторону преобладания функции провоспалительных цитокинов.
У больных группы В с летальным исходом (п=8) показатели абсолютного количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов были ниже нормы с последующей тенденцией к угнетению. Отмечено последующее снижение уровня В-лимфоцитов с повышением ИРИ № 1 при сохраняющемся высоком индексе фагоцитоза и нормальном количестве ЦИКс IgG. Сохранялись также и высокие показатели шкал АРАСНЕ-П и SOFA (табл. 15).
Современные поликлональные иммуноглобулины, близкие по составу, применялись в комплексном лечении хирургического сепсиса у 26 больных (Пентаглобин у 18, Интраглобин, Хумаглобин у 8 пациентов), которые составили наблюдения группы Г (таблица 16).
По степени тяжести системного патологического процесса в этой группе сепсис констатирован у 10 больных, тяжёлый сепсис - у 16, в том числе у 2 больных на стадии тяжёлого сепсиса бьшо отмечено развитие септического шока.
Показанием к включению поликлональных иммуноглобулинов в комплексное лечение больных сепсисом явилась недостаточность иммунокомпе-тентных клеток CD 3+(Т-лимфоцитов), CD3+CD4+(Т-хелперов), CD 19+ (В-лимфоцитов) в периферической крови при отсутствии признаков ДВС-синдрома и септического шока.
Оценка динамики показателей иммунного статуса, интегральных шкал среди этих больных была произведена для пациентов с системным патологическим процессом на стадии тяжёлого сепсиса.
Характерным для больных с последующим выздоровлением бьшо то, что уже на 3 - 4 день после применения поликлональных иммуноглобулинов в комплексном лечении отмечалась положительная динамика, выражающаяся в снижении показателей шкал APACHE II и SOFA. При этом в иммунном статусе этих больных на 7 день (табл. 17) после применения препаратов иммуноглобулинов было отмечено значительное повышение уровня Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD3+CD4+) с резким увеличением ЦИК с IgG. При этом в периферической крови выявлен нормальный или повышенный уровень В-лимфоцитов с последующим его снижением. Отмечено постепенное снижение индекса фагоцитоза.
У больных тяжёлым сепсисом с последующим неблагоприятным исходом (п=9) после введения поликлональных иммуноглобулинов была отмечена лишь тенденция к кратковременному повышению абсолютного количества CD3+ до 0,98± 0,03х109/л, CD3+CD4+ до 0,84±0,07х109/л, Ig G до 16,2 ± 2,4 г/л, ЦИК с IgG до 0,31 ± 0,03 ед. опт. плотности с последующим угнетением этих показателей (табл. 18). Таблица 17
Динамика показателей иммунного статуса, шкал APACHE II и SOFA у больных на стадии тяжёлого сепсиса с последующим выздоровлением, получавших в комплексном лечении поликлональные иммуноглобулины (п=7)
Динамика показателей иммунного статуса, шкал APACHE II и SOFA у больных на стадии тяжёлого сепсиса с последующим летальным исходом, получавших в комплексном лечении поликлональные иммуноглобулины (п=9)
Недостоверный и временный эффект иммунного ответа у этих больных после введения препаратов поликлональных иммуноглобулинов свидетельствовал, на наш взгляд, о необратимой декомпенсации функций иммунной системы, а интегральная балльная оценка по шкале SOFA показывала прогностически премортальные значения.
Таким образом, при анализе динамики показателей иммунного статуса больных с тяжёлым сепсисом достоверно реагируют на применение поликлональных иммуноглобулинов CD 3+ (Т - лимфоциты), CD3+CD4+ (Т-хелпе-ры), уровень фагоцитоза, количество Ig G и ЦИК с Ig G в периферической крови.
Сравнение динамики этих показателей при проведении иммунотерапии донорской плазмой и иммунотерапии поликлональным иммуноглобулинами (рис.6) показывает, что при применении поликлональных иммунолобулинов отмечается более широкий спектр показателей иммунного статуса больных, достоверно реагирующих на введение иммуноглобулинов. При оценке динамики была выявлена тенденция к нормализации и абсолютного количества Т-лимфоцитов в крови (CD 3+), и Т-хелперов (CD3+CD4+), и уровня фагоцитоза. При этом отмечается достаточно выраженное количественное нарастание IgG в крови и циркулирующих иммунных комплексов с Ig G. Подобные изменения в иммунном статусе отмечались и у больных с последующим летальным исходом.
Применение же больших объёмов донорской плазмы при наблюдении в те же сроки не способствовало нормализации иммунного статуса пациентов.
Результаты лечения сепсиса среди исследованных больных (рис.7) показали высокую общую летальность, которая составила 42,2% (п = 30). На разных стадиях септического процесса летальность различалась. На стадии сепсиса летальный исход был в 21,2 % (п=7), при тяжёлом сепсисе летальность составила 60,5% (п =23). Анализ исходов лечения на разных
Поликлональные иммуноглобулины в комплексном лечении хирургического сепсиса
При этом отмечено достаточно выраженное количественное нарастание по сравнению с началом лечения Ig G в крови с 12,2 ± 0,18 г/л до 21,2 ± 1,8 г/л, р 0,05 (норма 9,2-19,2 г/л) и циркулирующих иммунных комплексов с Ig G с 0,04 ± 0,07 ед.опт.пл. до 0,25 ± 0,9 ед. опт.пл., р 0,05 (норма 0,02 - 0,14 ед.опт.пл.). Через 14 суток дальнейшее улучшение общефизиологического состояния больных, зарегистрированное шкалами APACHE II и SOFA, сопровождалось сохранением нормальных значений вышеуказанных показателей клеточного и гуморального иммунитета с продолжающимся снижением уровня фагоцитоза до 305 ± 72 мВ (р 0,05). Подобные изменения в иммунном статусе больных трактовались как проявление снижения интенсивности межклеточных взаимодействий, гиперергических реакций в иммуннокомпетентных зонах, что, вероятно, соответствовало уменьшению синтеза цитокинов и достижению компенсации иммунного ответа.
В случаях же с последующим летальным исходом к 7 суткам от начала лечения, после применения поликлональных иммуноглобулинов, отмечены кратковременные положительные изменения показателей CD 3+ с 0,73 ± 0,08 х 109/лдо 0,98 ± 0,03 х 109/л, р 0,05 (норма 0,95-2 х 109/л), CD3+CD4+ с 0,51 ± 0,05 х 10% до 0,84 ± 0,07 х 109/л, р 0,05 (норма 0,57-1,3x10%), уровня фагоцитоза, его снижения с 630 ± 108 мВ до 530 ± 86 мВ, р 0,05 (норма 100 - 300 мВ) с последующей тенденцией к их угнетению к 14 суткам лечения до 0,84 ± 0,05 х 10% CD 3+, до 0,62 ± 0,05 х 10% CD3+CD4+, фагоцитоза до 575 ± 82 мВ. Подобные колебания в течение двухнедельного срока наблюдения демонстрировали и показатели уровня ЦИК с Ig G. Так к 7 суткам после применения поликлональных иммуноглобулинов отмечено достоверное нарастание их количества с 0,08 ± 0,04 ед.опт. пл. до 0,31 ± 0,03, р 0,05 (норма 0,02 - 0,14 ед.опт.пл.). На 14 сутки зарегистрированы нормальные значения ЦИК, которые составили 0,23 ± 0,02 ед.опт.пл. (р 0,05). Изменения же количества Ig G в крови у больных с последующим летальным исходом при наблюдении в течение двух недель от начала лечения были недостоверными и соответствовали нормальным значениям. Кратковременность положительных изменений показателей иммунного статуса у больных с последующим летальным исходом рассматривалась как критерий декомпенсации функции иммунокомпетентных органов и тканей.
Применение больших объёмов донорской плазмы на стадии тяжёлого сепсиса не способствовало нормализации иммунного статуса пациентов при комплексном их лечении и наблюдении в те же сроки. Так, на всём периоде наблюдения как в случаях с последующим выздоровлением, так и с последующим летальным исходом, оставались низкими показатели абсолютного количества CD 3+ в периферической крови, CD3+CD4+, чьи значения не превышали 0,73 ± 0,15 х 10 9/л (норма 0,95-2 х 109/л), р 0,05 и 0,56 ± 0,06 х109/л (норма 0,57-1,Зх109/л). Оставался высоким уровень фагоци-тоза, колебания которого были в пределах 650 ± 76 мВ, р 0,05 - 437 ± 68 мВ, р 0,05 (норма 100-300 мВ), что рассматривалось нами как преобладание катаболических процессов. Изменения же показателей Ig G, ЦИК с IgG, В-лимфоцитов (CD19+), иммунорегуляторного индекса № 1 (CD 3+CD4+/CD 3+CD 8+) были недостоверными.
Для того, чтобы патоморфологически обосновать свои действия и доказать возможные механизмы положительного эффекта лечения, были исследованы иммунокомпетентные органы и ткани на разных стадиях септического процесса с применением поликлональных иммуноглобулинов и без них. Были сформированы 4 серии постмортальных исследований. Все серии были практически равномерными. В первую серию вошли постморталь-ные исследования 10 случаев, когда заболевания и смерть не были связаны с инфекционным процессом. Больные этой серии страдали следующими основными заболеваниями: диффузный, постинфарктный кардиосклероз, инфаркт миокарда, цереброваскулярная болезнь. Данная серия была принята за норму.
Во второй серии был изучен материал от 10 умерших, имевших хронический неспецифический инфекционный процесс (ХОБЛ в стадии обострения с полисегментарной пневмонией, хронический пиелонефрит, распространённые про 102 лежни при выраженной церебральной патологии).
В третьей серии были исследованы ткани 10 умерших пациентов, у которых основным патологическим процессом или осложнением был верифицированный сепсис.
В четвёртую серию вошли исследования иммуннокомпетентных органов и тканей 9 умерших, получавших в комплексном лечении сепсиса поликлональные иммуноглобулины.
При изучении иммунокомпетентных органов и тканей основной упор был сделан на их клеточный состав. Влияние инфекционного процесса на особенности клеточного состава изучаемых органов по сравнению с нормой (1 серия) можно было уже отметить во второй серии наблюдений в виде умеренно выраженной гиперплазии в селезёнке, лимфоузлах, костном мозге (рис. 9, 10, 25, 37, 38). В селезёнке она выражалась в гиперплазии лимфоидной ткани с увеличением количества и размеров фолликулов. В лимфоузлах различной локализации - в реактивной гиперплазии различной степени выраженности с морфологической картиной, характерной для иммунного ответа по В-клеточному типу, что было связано с поступлением в организм антител, в превалировании синусгис-тиоцитоза с различной степенью выраженности макрофагальной реакции. В костном же мозге гиперплазия характеризовалась наличием выраженных процессов пролиферации клеток миелоидного ряда. Было характерно увеличение числа плазматических клеток в виде отдельных рассеянных клеток или в виде мелких скоплений, по 2-4 клетки. В части наблюдений были отмечены умеренно выраженные признаки задержки созревания клеток с преобладанием промежуточных форм клеток над зрелыми формами. Эритроидный росток при этом был непостоянен, наиболее чутко реагировал на проводимые трансфузии крови и кровезаменителей, в основном, был расширен с увеличением количества эритробластов, единичных мегалобластов. Вызревание клеток не было нарушено, в петлях стромы было отмечено характерное мелкоочагово-рассеянное распределение нормобластов. Мегакариоцитарный росток был сохранён, но часть клеток его были с дистрофическими изменениями.
