Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 3
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1. Эпидемиология и этиологические факторы развития
колоректального рака 7
1.2 Клинико-морфологические факторы прогноза течения
колоректального рака 19
1.3. Иммуногистохимические исследования колоректального рака и прогностическое значение опухолевых маркеров .... 32
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 43
2.1. Общая клиническая характеристика больных 43
2.2 Методы исследований 54
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ . 63
3.1 Результаты изучения прогностического значения
клинических и морфологических параметров рака толстой
кишки 63
3.2 Данные исследования иммуногистохимических
характеристик колоректального рака 72
3.3 Результаты исследования биомаркеров колоректального
рака в зависимости от клинико-морфологических параметров
опухолевого роста 74
3.4 Результаты изучения прогностического значения
биомаркеров колоректального рака 80
3.5 Математическая модель индивидуального прогноза
отдаленных результатов лечения больных колоректальным
раком 94
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 100
ВЫВОДЫ 113
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 114
СПИСОК ОСНОВНОЙ ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ . 115
Введение к работе
Актуальность темы. Каждый год в последние десятилетия в мире регистрируется 600-800 тыс. вновь выявленных пациентов с колоректальным раком и 440 тыс. смертельных исходов от данного заболевания (Вашакмадзе Л.А., Хомяков В.Н., Сидоров Д.В., 1999; Мартынюк В.В., 2000; Гарин A.M., Базин И.С, 2003; Parkin D., 1999). При этом накопленный контингент больных равен 3.5 млн. человек.
Несмотря на современный уровень организации и оснащенность медицинской помощи ранняя диагностика колоректального рака остается на низком уровне. Основная масса больных с впервые установленным раком толстой кишки приходится на 3-4 стадии заболевания (Гатауллин И.Г., 1996; Гарин A.M., 2000; Аксель Е.М., Ушакова Т.И., 2001, Яицкий Н.А., Седов В.М., Васильев СВ., 2004).
Основным и единственно радикальным методом лечения колоректального рака является хирургический, но высокий процент локорегионарных и отдаленных рецидивов послужили основанием для поиска и разработки дополнительных методов лечения, которые могли бы существенно улучшить отдаленные результаты. Комбинированный подход к лечению распространенных форм рака толстой кишки позволяет улучшить прогноз заболевания за счет снижения числа рецидивов и отдалением срока их появления (Федоров В.Д., 1987; Кныш В.И., 1997; Гарин A.M., 1998; Барсуков Ю.А., Николаев А.В., Тамразов Р.И., Ткачев СИ., 2002; Faivre J., Milan С, Meny В., 1994). В России в 1990 г. пятилетняя выживаемость больных раком ободочной кишки составляла 40.8% и у пациентов с раком прямой кишки 39.2%, а 1999 г. 45.3% и 46.1% соответственно (по данным популяционного регистра).
Современные концепции в лечении больных с колоректальным раком должны основываться на использовании молекулярно-генетических данных о развитии злокачественных опухолей у человека. В настоящее время
4 проводятся исследования в области прикладной молекулярной онкобиологии направленные на определение структурных и функциональных изменений онкогенов, генов-супрессоров и модуляторов, которые могут служить специфическими тканевыми маркерами опухолевого роста (Петров СВ., Киясов А.П., 1998; Переводчикова Н.И., 2001; Петров СВ., Райхлин Н.Т., 2004). Считается неоспоримой роль онкогенов и генов-супрессоров в контроле за скоростью роста, способностью к метастазированию, неоангиогенезу злокачественных опухолей (Levine A.J., Monand J., Finlay С.A., 1991; WynterC.V., Simss L.A., Buttenahaw R.L., 1999). Данные маркеры могут быть использованы в качестве диагностических методов для выявления досимптоматичеких и ранних форм злокачественного процесса, прогнозирования течения заболевания, и выявления рецидивов рака (Ponz de Leon М., 2002). Современные разработки с привлечением иммуноморфологического анализа тканевых биомаркеров позволяют спрогнозировать эффективность проводимого лечения и своевременно его коррегировать, изменяя лечебную тактику (Барышкинов А.Ю., Шишкин Ю.В., 1996).
Цель исследования: прогнозирование результатов лечения путем изучения клинико-иммуноморфологических параметров опухоли у больных колоректальным раком.
Задачи исследования:
Оценить иммуногистохимические особенности колоректального рака.
Изучить иммуноморфологический фенотип колоректального рака в зависимости от параметров опухолевого роста.
Выявить неблагоприятные прогностические критерии у больных колоректальным раком на основании анализа отдаленных результатов лечения с учетом клинико-иммуноморфологических особенностей опухоли.
Обосновать математическую модель индивидуального прогноза отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком.
Научная новизна. Впервые произведена комплексная оценка широкого спектра иммуногистохимических маркеров колоректалыюго рака на основе значительного клинического материала.
Проведен анализ отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком с учетом иммуноморфологических особенностей опухоли.
Впервые разработана индивидуальная прогностическая модель для больных колоректальным раком включающая клинические и иммуноморфологические факторы.
Практическая значимость. Данная работа является системным исследованием пациентов с колоректальным раком для определения прогностических факторов и создания математической модели индивидуального прогноза результатов лечения, что будет способствовать оптимизации лечебной тактики и улучшению отдаленных результатов.
Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность абдоминального и химиотерапевтического отделений Клинического онкологического диспансера МЗ РТ, а также используются в учебном процессе на ..кафедре онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии МЗ и СР РФ.
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: Всероссийском конкурсе молодых ученых по онкологии при VIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2004), на заседании общества онкологов РТ (Казань, 2004), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, 2005), совместном заседании кафедры онкологии и хирургии, кафедры лучевой диагностики и кафедры общей и неотложной хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кафедры хирургических болезней с курсом онкологии и кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и сотрудников клинического онкологического диспансера МЗ РТ (Казань, 2005).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.
Положения, выносимые на защиту:
Иммуноморфологический фенотип колоректального рака характеризуется высоким уровнем экспрессии тканевого РЭА, мутантного гена р53, маркера клеточной пролиферации Кі-67 и фактора патологического ангиогенеза CD31.
Неблагоприятными прогностическими критериями у больных колоректальным раком является: молодой возраст больного, эндофитный рост рака, большая глубина инвазии, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, низкая степень дифференцировки опухолей, отрицательная реакция на Вс1-2 и CD31, положительная экспрессия HER-2/neu и р53.
Разработанная математическая модель индивидуального прогноза у больных колоректальным раком позволяет выделить группу пациентов с предполагаемым неблагоприятным течением заболевания.
