Введение к работе
Актуальность проблемы
Колоректальный рак (КРР) занимает 3-е место в мире среди онкологических заболеваний (Parkin DM et al, 2005). Около 25% пациентов на момент постановки диагноза имеют диссеминированную форму заболевания, и у 25-50% впервые диагностированных пациентов с КРР развиваются отдаленные метастазы. У 50% больных с впервые выявленными метастазами наблюдают изолированное поражение печени; к моменту гибели у 20-30% из них метастазы в печени будут единственным проявлениям заболевания (Гарин Ф.М., Базин И.С., 2006; Патютко Ю.Т., 2005, Khatri VP et al, 2005).
Хирургический метод является определяющим в лечении метастатического рака толстой кишки с изолированным поражением печени. Однако к моменту диагностики резекция печени возможна только у 10-12% пациентов. Кроме того, у 80% пациентов, перенесших резекцию, в отдаленном периоде наблюдается прогрессирование метастатического поражения печени (Котив Б.Н. и др., 2009).
Химиотерапия служит важным компонентом лечения больных с диссеминированными формами заболевания. До середины 90-х годов единственным доступным препаратом для лечения метастатического КРР был 5-фторурацил (5-ФУ), уровень объективного ответа при его использовании в монорежиме составлял около 10%. Использование длительных инфузий 5-ФУ и биомоделирующий эффект фолиниевой кислоты увеличили уровень объективного ответа до 17-32% и выживаемость до 12-16 месяцев (Smyth JF et al, 1995; Thirion P et al, 2004). Медиана выживаемости при метастатическом КРР значительно увеличилась после появления ингибитора топоизомеразы I Иринотекана и производного платины 3-его поколения Оксалиплатина. Открытие новых цитотоксических агентов значительно расширило терапевтические возможности лечения больных (Rougier P et al, 1998; Cunningham D et al, 1998; de Gramont A et al, 2000). В настоящее время комбинация фторпиримидинов (5-Фторурацила и его пероральных аналогов – Капецитабина, Фторафура, УФТ, S1, являющихся непрямыми ингибиторами тимидилатсинтетазы) и фолиниевой кислоты в сочетании с Иринотеканом или Оксалиплатином позволили увеличить уровень терапевтического ответа в качестве 1-ой линии терапии до 31-56%, время выживаемости больных без прогрессирования до 6,7-9 месяцев (Goldberg RM et al, 2004; Tournigand C et al, 2004). Однако, несмотря на достижения в цитотоксической терапии, 5-летняя выживаемость пациентов с КРР остается достаточно низкой. Дальнейшее улучшение результатов лечения данной группы больных может быть связано с последовательным использованием разных методов лечения.
К сожалению, большинство пациентов с метастатическим КРР вылечить невозможно и задачей терапии является продление жизни, устранение симптомов болезни. В этой ситуации важно найти правильный компромисс между эффективностью и токсичностью терапии. В этом плане перспективным методом терапии является регионарное введение цитостатиков – артериальная химиоинфузия в печеночную артерию. Возможность применения внутриартериальной химиотерапии опухолей печени основана на особенностях кровоснабжения злокачественных образований этой локализации. Экспериментальным путем выявлено, что около 90% притока крови к опухоли осуществляется за счет печеночной артерии, в то время как нормальная паренхима имеет двойное кровоснабжение: 70-75% из воротной вены и лишь 25-30% из печеночной артерии. (Breedis C et al 1954; Weiss L et al, 1986; Гранов Д.А. и др., 2002). В этих условиях внутриартериальный метод введения позволяет подвести к опухоли химиопрепарат в очень высокой концентрации, тогда как повреждающее действие его на здоровую ткань печени уменьшается за счет притока портальной крови (Ensminger WD et al, 2002, Coben AD et fl, 2003).
При регионарном введении в печеночную артерию концентрация препарата в печени в 10-100 раз выше, чем при внутривенной инфузии. Одновременно в 2-4 раза снижается концентрация цитостатика в плазме крови, что приводит к заметному снижению системной токсичности (Гранов Д.А. и др, 2002; Гранов Д.А. и др., 2007). С внедрением новых, эффективных при КРР цитостатиков, таких как Иринотекан (Кампто), Оксалиплатин (Элоксатин) появилась возможность улучшить результаты регионарной химиотерапии изолированного метастатического поражения печени. За последние 20 лет в мире накоплен достаточный опыт лечения больных при помощи инфузий цитостатиков в печеночную артерию, однако этот метод остается недостаточно изученным в России. Ведется поиск эффективных химиопрепаратов, а также разработка и совершенствование методик их целенаправленной доставки в опухолевую ткань для достижения максимального терапевтического эффекта при минимальных побочных реакциях. В разные периоды времени для этих целей применялись различные препараты:
Одной из последних разработок в этой области стало введение Иринотекана в печеночную артерию.
Цели и задачи исследования
Целью настоящего исследования является оценка эффективности сочетанной внутрипеченочной артериальной и системной химиотерапии иринотеканом при лечении изолированных метастазов колоректального рака в печень по сравнению с только системным введением иринотекана при условии удаления первичной опухоли.
Для осуществления намеченной цели были поставлены и решались следующие задачи:
1. Оценить эффективность методики внутриартериальной печеночной инфузии иринотеканом в сочетании с системным введением и эффективность только системной монохимиотерапии иринотеканом при метастазах колоректального рака в печень.
2. Провести сравнительную оценку эффективности двух методик введения иринотекана на собственном материале.
3. Изучить спектр токсичности при сочетанной внутриартериальной + системной химиотерапии иринотеканом и только системной терапии иринотеканом при метастазах колоректального рака в печень.
4. Оценить информативность и прогностическое значение уровня опухолевых маркеров РЭА и СА19-9 при оценке эффективности проводимой химиотерапии.
Научная новизна работы
В результате проведенных исследований доказана эффективность комбинированной (регионарной + системной) монохимиотерапии иринотеканом при метастазах колоректального рака в печень.
Впервые оценена непосредственная эффективность и спектр токсических проявлений при проведении регионарной химиотерапии иринотеканом в сочетании с системным введением и установлено, что использование данной методики позволяет достичь увеличения безрецидивного периода жизни у пациентов за счет уменьшения частоты возникновения как печеночных, так и экстрапеченочных метастазов. .
Оценена непосредственная эффективность и спектр токсических проявлений при проведении системной химиотерапии иринотеканом при метастатическом колоректальном раке.
Впервые проанализированы результаты сравнительного изучения двух методик введения иринотекана в группах больных с метастазами колоректельного рака в печень и установлено, что медиана времени до прогрессирования в первой группе выше и составляет 10,2 месяца, во второй группе – 6,2 месяца..
Разработаны критерии, позволяющие объективизировать оценку эффективности терапии и обосновывать прогноз заболевания у больных с метастатическим колоректальным раком печени. Показана корреляция между значениями опухолевых маркеров (РЭА и СА19-9) и эффективностью проводимой химиотерапии.
Практическая значимость
На достаточном количестве клинических исследований установлена эффективность сочетания внутриартериальной печеночной инфузии+системного введения иринотекана при изолированных метастазах колоректального рака в печень, которое позволяет достичь увеличения безрецидивного периода жизни у пациентов за счет уменьшения частоты возникновения как печеночных, так и экстрапеченочных метастазов.
В клинических условиях оценена переносимость и степень токсичности сочетанной регионарной+системной химиотерапии иринотеканом и показано, что гематологическая токсичность при проведении данной методики химиотерапии за счет снижения концентрации цитостатика в плазме крови ниже токсичности только системной химиотерапии иринотеканом. При проведении регионарной химиотерапии иринотеканом не выявлено токсического влияния на паренхиму печени и билиарное дерево.
Установлена корреляция между значениями опухолевых маркеров (РЭА и СА19-9) и эффективностью проводимой химиотерапии. Изменения концентрации опухолевого маркера РЭА достаточно точно отражает динамику злокачественного процесса. При анализе значений опухолевого маркера СА19-9 корреляции между его концентрацией и массой опухоли не выявлено.
Внедрение итогов научного исследования в практику позволит улучшить результаты лечения крайне тяжелого контингента больных с метастатическими злокачественными новообразованиями печени.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Эффективность сочетанной внутриартериальной+системной химиотерапии иринотеном при изолированных метастазах колоректального рака в печень превышает уровень терапевтического воздействия только системной химиотерапии у данной категории больных.
2. Токсичность сочетанной внутриартериальной+системной химиотерапии Иринотеном не является более выраженной, чем токсичность при проведении системной химиотерапии.
3. Опухолевые маркер РЭА является информативным в 81-88% случаев у пациентов с колоректальным раком; его уровень коррелирует с эффективностью или неэффективностью проводимой терапии.
Внедрение результатов в практику.
Основные положения диссертации используются в практической работе 2-го и 3-го отделений общей хирургии Городской клинической больницы №51 Департамента здравоохранения г. Москвы, Городской поликлиники № 84 Управления здравоохранения Юго-западного административного округа г. Москвы, а также внедрены в учебный процесс кафедры хирургии с курсом эндоскопии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ.
Апробация диссертации.
Апробация диссертации проведена на совместной конференции научных сотрудников и специалистов кафедры хирургии ФГУ «Учебно- научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ, ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины» Федерального медико-биологического агентства РФ и Городской клинической больницы № 51 Департамента здравоохранения г. Москвы
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 в иностранной печати, три в изданиях рекомендованных ВАК, методических рекомендаций – 1.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 124 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 3 глав собственных исследований, заключения (4 глава – обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 45 таблицами. Указатель литературы содержит 157 источников, из них 21 отечественных и 136 зарубежных авторов.
