Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Мультимодальный подход к хирургическому лечению метастатического колоректального рака печени: современное состояние вопроса (обзор литературы) 4
Глава 2. Общая характеристика больных, методов обследования и лечения 73
Глава 3. Одноэтапные резекционные методы лечения метастатического колоректального рака печени 100
Глава 4. Двухэтапные хирургические вмешательства на печени у больных метастатическим колоректальным раком 127
Глава 5. Нерезекционные хирургические методы лечения метастатического колоректального рака печени 143
Глава 6. Результаты мультимодальной стратегии хирургического лечения метастатического колоректального рака печени 151
Заключение 159
Выводы 165
Практические рекомендации 167
Список литературы 1
- Общая характеристика больных, методов обследования и лечения
- Одноэтапные резекционные методы лечения метастатического колоректального рака печени
- Двухэтапные хирургические вмешательства на печени у больных метастатическим колоректальным раком
- Результаты мультимодальной стратегии хирургического лечения метастатического колоректального рака печени
Общая характеристика больных, методов обследования и лечения
Лечение онкологических заболеваний всегда представляло серьезную проблему, требующую комплексного подхода. Одни онкологические заболевания плохо поддаются лечению, а другие удается достаточно хорошо контролировать как хирургическими, так и лекарственными методами. Именно к этой группе относится колоректальный рак, представляющий собой большой пласт современной онкологии. Согласно имеющимся данным в Мире ежегодно регистрируется около 1,2 млн. новых случаев колоректального рака, который занимает 2-4 место в структуре онкологической смертности [GLOBOCAN]. В России в 2007 г. было диагностировано 54738 новых случаев колоректального рака [Давыдов М.И., 2009]. Значительную часть составляют пациенты с метастазами в печень, которые выявляют у 50-60% либо на момент диагностики первичной опухоли толстой кишки, либо спустя несколько месяцев после ее удаления. Именно категория пациентов с метастатическим поражением печени представляет собой наиболее сложную как в диагностическом, так и в лечебном плане группу, которой уделяется огромное внимание отечественных и зарубежных специалистов.
Клинические проявления колоректального рака, особенно его IV стадии, крайне многогранны и во многих случаях нестандартны. В связи с этим, выработать единый алгоритм лечения оказывается достаточно сложно, в каждом отдельном случае необходимо учитывать те или иные нюансы, нередко разрабатывая индивидуальную стратегию. Современная концепция лечения мКРП подразумевает всесторонний анализ особенностей заболевания с участием мультидисциплинарной команды, выбор оптимального сочетания хирургических и лекарственных методов воздействия на метастазы. Формирование представлений о такой концепции происходило на протяжении последних 30-40 лет. За это время существенно продвинулись вперед хирургические технологии лечения заболевания, были созданы новые лекарственные препараты, разработаны и внедрены дополнительные методы воздействия на метастазы (локальная деструкция), изучены биологические особенности заболевания, накоплена огромная доказательная база эффективности отдельных методов и их комбинаций, изучены отдаленные результаты лечения. О важности мультидисциплинарного подхода свидетельствуют данные многих экспертов. Обсуждение тактики с участием специалистов различных направлений минимум в 30% случаев приводит к изменению первичного лечебно-диагностического плана [VanHagen Р., 2013]. Такой подход позволяет определить оптимальные для конкретной ситуации лечебные опции, еще до начала лечения в значительной степени спрогнозировать основные этапы и их последовательность, тем самым, сократить количество хирургических вмешательств, частоту осложнений, количество курсов химиотерапии, и, в конечном итоге, улучшить результаты лечения [Jones R.S., 2012; Goyer P., 2013; MasiG., 2011; Bittoni А., 2013].
Несмотря на существенный прогресс в лекарственной терапии метастатического колоректального рака печени резекционные вмешательства на органе обеспечивают наибольшую продолжительность жизни, а в ряде случаев даже дают шанс на полное излечение. За последнее десятилетие средняя 5-летняя выживаемость составила 38% (от 16 до 74%), 10-летняя -26% (от 9 до 69%), медиана достигла 43,2 мес. (от 20,4 до 87,6 мес.) [Kanas P.G, 2012, Патютко Ю.И., 2011]. Медиана выживаемости резектабельных, но не оперированных по разным причинам, пациентов составляет 14 мес. [Scheele J. et al., 1990]. Исходя из этого, отправной точкой стратегического алгоритма лечения пациентов с мКРП является стремление к выполнению радикальной резекиии печени.
Накопление опыта лечения больных мКРП позволило на основе исходной клинической картины, особенностей течения заболевания и ответа на проведенное лечение, выделить 3 подгруппы пациентов [Adam R. et al. 2004]:
1. Резектабелъные (10-15%), т.е. те пациенты, которым исходно можно без особых технических трудностей выполнить резекции печени, и у которых отсутствуют неблагоприятные факторы прогноза.
2. Нерезектабелъные (50-60%) - пациенты, которым, даже несмотря на эффект от различных лечебных мероприятий, невозможно выполнить резекцию печени, что связано либо с техническими трудностями, либо с наличием неблагоприятных прогностических факторов. Этим больным проводится исключительно лекарственная терапия
3. Условно резектабелъные (20-30%). Это группа больных, которым после лекарственного лечения или использования специальных хирургических технологий можно выполнить радикальную операцию. Именно за счет этой группы в настоящее время возможно увеличение резектабелъности и улучшение отдаленных результатов лечения больных с мКРП.
В настоящее время два ключевых направления дают определенные надежды на улучшение отдаленных результатов лечения больных мКРП: 1) создание новых лекарственных препаратов [Секачева М.И. и соавт., 2010; Adam R. et al., 2004; Stein A. et al. 2013]; 2) применение современных технологий и приемов, используемых в рамках мультимодального подхода к хирургическому лечению колоректального метастатического рака печени, а также сочетание лекарственных и хирургических методов лечения, направленных на повышение резектабельности [Скипенко О.Г. и соавт., 2013; Abdalla E.K. et al., 2004; Abulcur A. et al., 2008; Adam R. et al., 2007; Schnitzbauer A.A. et al., 2012; Wu Y-Z et al., 2011]. Именно хирургической составляющей посвящена данная работа.
Понятие «резектабельность» в хирургическом лечении метастатического коло ректально го рака печени. В литературе, посвященной лечению мКРП, достаточно широко используются понятия «операбельность» и «резектабельность». Резектабельность - это возможность выполнить резекционное вмешательство на органе, в частности, при мКРП - резекцию печени. Операбельность - это более широкое понятие, подразумевающее оценку общего состояния пациента и возможность проведения операции, направленной на хирургическое лечение заболевания с использованием не только резекционных технологий, но и других методов воздействия на патологию, например, методов локальной деструкции, технологий окклюзирующих вмешательств на сосудах. «Резектабельность» можно рассматривать как один из составляющих компонентов «операбельности».
При колоректальном метастатическом раке печени достаточно условно можно выделить «техническую» и «онкологическую» неоперабельность/нерезектабельность. В первом случае невозможность выполнения операции обусловлена большими техническими сложностями вмешательства (например, вовлечение в патологический процесс магистральных сосудов, массивное прорастание соседних органов и т.д.) или недостаточным объемом остающейся паренхимы печени, соответственно, высоким риском для пациента.
Одноэтапные резекционные методы лечения метастатического колоректального рака печени
Учитывая специфику основного заболевания, особенно важное значение имели методы визуализации (УЗИ, компьютерная и магнитно-резонансная томография) и определение уровня онкомаркеров.
Основной задачей визуализационных методов исследования являлось выявление метастатического поражения печени, определение локализации, количества, размеров очагов, а также их соотношение с сосудами печени и желчными протоками, соседними органами, волюметрия, обнаружение внепеченочного метастатического поражения. Кроме того, в динамике эти методы имели большое значение для оценки ответа на проводимое лечение.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) пациентов выполняли на ультразвуковых аппаратах Aloka SSD 5500, Alfa-10 (Япония) и Logiq 700 MR GE (США) с высоким пространственным, контрастным и временным разрешением, конвексными датчиками с частотой 3.5 МГц. УЗИ включало в себя осмотр в режиме «серой шкалы» (В-режим) и в режиме цветового допплеровского картирования. Как правило, для постановки диагноза не требовалось проведения пункционной биопсии новообразований, однако в редких случаях под контролем ультразвука на дооперационном этапе выполняли диагностические пункции с помощью пункционного адаптера. Применяли тонкие иглы типа Chiba и Fransena диаметром 0,71 (0,45) и 0,9 (0,6) мм. Интраоперационное ультразвуковое исследование (ИОУЗИ) выполняли на ультразвуковом сканере В&К Medical (Дания) 1-образным датчиком с частотой 5-10 МГц. Датчик помещали в стерильный чехол.
Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) проводилась с использованием основных стандартных режимов сканирования брюшной полости и с применением автоматических шприцов-инъекторов для внутривенного болюсного введения контрастного вещества. МСКТ выполнялась на аппаратах «Somatom Defenition Flash Siemens» (Германия) и «Aquilion Toshiba ONE» (Япония) с одинаковыми параметрами сканирования: коллимация 128x0,5, толщина среза 0,5-Змл, increment 0,5 -1,5, сила тока (mas) - рассчитывалось автоматически в зависимости от конституции человека программным обеспечением томографов, напряжение трубки составляло 120KV. МСКТ брюшной полости выполняли натощак при стандартной укладке больного. Последовательно проводилась серия сканирований согласно выбранному протоколу до, на фоне и после внутривенного болюсного введения 80-100 мл йодсодержащего контрастного вещества с помощью автоматических шприцов-дозаторов со скоростью 4мл/сек. Протокол включал в себя фазы сканирования -предварительная нативная (исследование без контраста), артериальная (0-10 сек от пика насыщения контраста в аорте) паренхиматозно-венозная фаза (60-65 сек от пика насыщения контраста в аорте) и отсроченная фаза (5 мин). Полученные данные обрабатывались на рабочих станциях постпроцессорной обработки Leonardo, Syngo Via, VITREA.
Вычисление размеров долей печени (волюметрия) проводили на изображениях, полученных в паренхиматозно-венозную фазу контрастирования печени с толщиной среза 1-3 мм. Вручную выделяли контуры печени. При этом хвостатая доля печени, нижняя полая вена и ложе желчного пузыря не захватывались. Затем при помощи программ вычисления определялся объем как всей печени, так и ее фрагментов. Магнитно-резонансная томография обычно выполнялась в диагностически сложных ситуациях, когда результаты МСКТ были неоднозначны или данные УЗИ и МСКТ существенно различались. МРТ исследования выполнены на аппарате Magnetom Avanto (Siemens, Germany) с силой магнитного поля 1,5Т. Для регистрации сигнала использовалась стандартная катушка для тела. Область исследования составляла 32-36 см. Оценка состояния паренхимы печени проводилась последовательностями в режиме ТІ взвешенных изображений (ВИ), Т2 ВИ для обследования органов брюшной полости, с дополнительными программами подавления сигнала от жировой ткани. Магнитно-резонансная ангиография использовалась с режимом субтракции изображений в последовательности VIBE с толщиной срезов 1,2мм. С помощью автоматического инъектора выполнялось внутривенное введение контрастного препарата Гадодиамид (GE Healthcare) из расчета 0,2 ммоль/кг массы тела со скоростью 2,5 мл/сек. Получение равновесной артериальной фазы осуществлялось по результатам расчетов максимального повышения интенсивности MP сигнала в просвете брюшной аорты на уровне устья чревного ствола при прохождении пробного болюса (Test Bolus) контрастного препарата. Отсроченное сканирование через 25 сек от начала введения контрастного препарата предназначалось для получения перенхиматозно-венозной фазы.
Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) не являлась рутинным методом исследования у больных мКРП. Данное исследование проводили с целью выявления отдаленных внепеченочных метастазов в тех ситуациях, когда визуализация при МСКТ и МРТ была сомнительна.
Для эзофагогастродуоденоскопии использовали видеоэндоскопы фирм "Olympus" и "Fujinon" (Япония) (OlympusGLF-H180 9,8 мм, OlympusGIF-Q160Z 10,8 мм, OlympusGIF-XP150N5,6 мм; FujinonEG-410HP, EG-530РРдиаметром 8,5 мм„ EG-530WR, FujinonEG-250PE5 8,2 мм; FujinonEG 84 250WR5 9,3 мм; FujinonEG-530WR 9,3 мм; FujinonEG-590ZW 9,8 мм, OlympusGIF-Q180 8,8 мм). Для колоноскопии применяли видеоколоноскопы OlympusCF-201, OlympusCF-H180AL и FujinonEC-530WLFujinonEC 250WI, FujinonEC 400HM,FujinonEC-410-WI диаметром 12,8 мм. Для проведения лечебных манипуляций, операций (биопсия, полипэктомия, эндоскопический гемостаз) по каналу эндоскопа проводили необходимые эндоскопические инструменты (биопсийные щипцы, петли и т.д.).
Предоперационный уровень онкомаркеров СА 19-9 и РЭА являлся важным показателем не столько для диагностики заболевания, сколько для комплексной оценки эффективности проводимого лечения: снижение и последующая нормализация их уровня, как правило, свидетельствовало о радикальности выполненного хирургического вмешательства или эффективности проводимого лекарственного лечения. Повышение уровня онкомаркеров после проведенного лечения требовало тщательного обследования пациента с целью выявления рецидива заболевания.
Двухэтапные хирургические вмешательства на печени у больных метастатическим колоректальным раком
Интраоперационные показатели. Большинство основных интраоперационных показателей в обеих группах достоверно не различались (Таблица 35). Продолжительность операции составляла около 4,5-5 часов (276 мин. и 293 мин.). Основным использованным методом диссекции являлось раздавливание паренхимы печени инструментом (81,2% и 79%). Объем кро во потери в группе 2 был больше, но не достоверно (817 мл и 1097 мл). Средний объем гемотрансфузии был сопоставим в обеих группах (567 мл и 432 мл); в группе 2 чаще выполняли гемотранс фузии (38,2% и 58,3%).
Основные статистические различия между группами были связаны с этапом диссекции паренхимы печени. Диссекция в группе 2 проходила дольше (42 мин. и 56 мин., р=0,021), что сопровождалось большей кровопотерей (485 мл и 886 мл, р=0,036), и приводило более частому использованию маневра Прингла (54,9% и 75%, р=0,047) с более длительным периодом ишемии (33 мин. и 40 мин., р=0,0059).
После диссекции печени среднее время, затрачиваемое на достижение гемостаза раневой поверхности, составляло 14,8 мин. и 11,7 мин., фибрин 108 коллагеновую субстанцию Тахокомб использовали одинаково часто в обеих группах (81,2% и 79,2%). В группе 1 Whiteest выполнили у 15 пациентов, положительным он оказался в 7 (46,7%) наблюдений; в группе 2 Whiteest провели 3 пациентам, положительный у 1 (33,3%).
Среднее расстояние от края резекции до края опухоли было 8,6 мм в группе 1 и 5,3 мм в группе 2 (р 0,05). В 20% (гр. 1) и 29% (гр. 2) наблюдений линия резекции прошла непосредственно по краю метастаза (расстояние 0 мм).
Послеоперационные показатели. Летальности в обеих группах не было. Осложнения развивались одинаково часто: в группе 1-у 30,3% , в группе 2 -у 29,2% больных. Как правило, на одного пациента приходилось 1 осложнение (группа 1 - в среднем 1,14 осложнений; группа 2 - 1,3 осложнения на одного пациента) (Таблица 36). Доминировали специфические осложнения: 1. в группе 1 (п=36/191; 18,8%): билиарные осложнения - 14 (7,3%); жидкостные скопления в зоне резекции - 10 (5,2%); абсцессы в зоне резекции - 5 (2,6%); кровотечения - 4 (2%); печеночная недостаточность - 3 (1,6%); 2. в группе 2 (п=4/24; 16,6%): билиарные осложнения - 2 (8,3%); абсцессы в зоне резекции - 1 (4,1%); печеночная недостаточность - 1 (4,1%).
Среди общехирургических осложнений преобладали инфекционно-гнойные (нагноение послеоперационной раны: группа 1 - 10/5,2%; группа 2 -2/8,3%). По поводу осложнений в группе 1 выполнено 4 релапаротомии (спаечная кишечная непроходимость - 2; эвентрация - 2); в группе 2 произведена 1 релапаротомия (перфорация тонкой кишки). Длительность пребывания пациентов в стационаре после операции была одинакова в обеих группах (15 и 14,1 койко-дней). Послеоперационная адъювантная лекарственная терапия проведена 67 (35,1%) пациентам из группы 1 и 6 (25%) больным из группы 2.
Отдаленные результаты одноэтапныхрезекционных вмешательств на печени, выполненных без использования дополнительных хирургических технологий.
В общей группе пациентов, которым выполнялись резекции печени без использования дополнительных хирургических технологий (п=215), медиана выживаемости составила 37 мес, 1-, 3- и 5- и 10- летняя выживаемость -92%, 51%, 33%, 23% соответственно (Рисунок 12).
Если оценивать выживаемость в группах от момента удаления первичной опухоли толстой кишки, то медиана составляет 68 мес. (гр. 1) и 46,4 мес. (гр. 2), 5-летняя выживаемость 55% и 29% соответственно (Таблица 37).
За время наблюдения рецидив заболевания развился у половины пациентов (группа 1 - 92/48,1%; группа 2 - 13/54,2%). По частоте встречаемости преобладали изолированные метастазы (группа 1 - 77%; группа 2 - 61,5%). Среди пациентов, у которых возник рецидив заболевания по локализации изолированного рецидивного метастатического поражения на первом месте стояла печень или легкие (группа 1 - 38% и 19,5%; группа 2 - 23,1% и 30,7%, соответственно). Сочетанное рецидивное метастатическое поражение, т.е. появление МТС сразу в нескольких органах или анатомических отделах, несколько чаще наблюдалось в группе 2 (21,8% и 38,5%), но эта разница была статистически недостоверна. По поводу рецидива заболевания выполнялись повторные операции: в группе 1-у 31/92 (33,7%) пациента, в группе 2-у 8/13 (61,5%).
Одноэтапные резекционные вмешательства на печени у 45 больных мКРП дополняли несколькими хирургическими технологиями. Прежде всего, это методы локальной деструкции метастатических очагов (РЧА - 36; инъекция этанола -1) и имплантация интраартериального порта (ИАП) для проведения послеоперационной регионарной химиотерапии (n=vlO). Основной идеей использования вышеназванных технологий являлось обеспечение радикальности резекции печени (локальная деструкция), а также попытка уменьшить вероятность послеоперационного рецидива заболевания (ИАП). Необходимость применения дополнительных хирургических технологий (ДХТ) была связана преимущественно со степенью распространенности метастатического поражения печени, что подтверждается результатами анализа его основных характеристик (Таблица 38).
Основные демографические (возраст, пол) характеристики пациентов, а также параметры первичной опухоли толстой кишки существенно не отличались от таковых в общей исследуемой когорте пациентов. Определенные особенности имело собственно метастатическое поражение печени. В анализируемой группе значительно преобладали синхронные МТС (71,1%), а в группе метахронного поражения (28,9%) метастазы появлялись довольно рано (в среднем через 9,2 мес. от момента удаления первичной опухоли). У подавляющего большинства пациентов МТС располагались билобарно (82,2%). Лишь небольшой процент (11,1%) больных имели солитарные очаги в печени, а остальные 89,9% имели единичные (42,2%) и множественные (46,7%); среднее количество метастазов составило 3,4±2,1. Средний диаметр метастазов был 34,6±19 мм, причем все очаги были менее 10 см. По остальным характеристикам (частота метастатического поражения легких, предоперационная лекарственная терапия, онкомаркеры) выраженных отклонений не отмечено.
Объем резекции печени у 68,8% больных соответствовал атипичной резекции (26,6%) и бисегментэктомии 2-3 (42,2%); на долю больших анатомических резекция пришлось только 31,1% (ЛГГЭ - 17,8%; ПГГЭ -11,1%; рЛГГЭ - 2,2%). Основной дополнительной хирургической технологией явилась радиочастотная абляция (всего п=36), которая в 10 наблюдениях дополняла атипичные резекции, в 6 - бисегментэктомию 2-3, а в 18 - большие анатомические резекции (ЛЛРП - 14; ПГГЭ 4). У 2 больных БСЭ 2-3 сочетали с РЧА и имплантацией ИАП в a. gastroduodenalis. В одном наблюдении дополнительно к ПГГЭ в качестве метода локальной деструкции пациенту была выполнена инъекция этанола в очаг остающейся части печени. ИАП использован дополнительно к атипичной резекции печени (1), БСЭ 2-3 (3), ЛГГЭ (стандартная -2; расширенная -1), ПГГЭ (1). Основным показанием к сочетанной установке ИАП в 2 случаях послужило запланированное проведение адъювантной региональной химиотерапии, а в 8 - нерадикальность выполненной резекции печени (Rl-1; R2 - 6).
Результаты мультимодальной стратегии хирургического лечения метастатического колоректального рака печени
«Стартовым» параметром при выборе хирургической тактики является количество метастазов в печени: солитарные или множественные. 6.1.1. Солитарные колоректальные метастазы в печени.
На основании предоперационного обследования пациента необходимо оценить «анатомическую» резектабельность очагов, т.е. возможность выполнения резекционного вмешательства не печени. Этот критерий определяется не столько размером метастаза, сколько взаимоотношениями его с магистральными структурами (сосуды, желчные протоки). Кроме того, хирургу необходимо оценить степень своего владения хирургическими вмешательствами на органах гепато-билиарной зоны, наличие специального оборудования (диссектор, генератор для РЧА и т.д.), проанализировать степень хирургического риска, связанного с удалением очагов, расположенных в непосредственной близости от вышеназванных структур, возможность выполнения радикальной с онкологической точки зрения операции.
Если метастаз признан резектабельным, то следующим фактором является его диаметр. Небольшие (до 3 см), периферически расположенные очаги удаляют, выполняя краевые резекции (атипичные или небольшие анатомические, например, сегментэктомии). Сложнее приять решение об объеме операции в отношении солитарного очага небольшого диаметра (до 3 см) при глубоком интрапаренхиматозном расположении. Согласно современным данным РЧА по своим отдаленным результатам уступает резекции печени и не может рассматриваться в качестве альтернативы. С другой стороны, выполнение РЧА таких очагов позволяет сохранить значительный объем непораженной паренхимы печени и в случае рецидива заболевания, который происходит не во всех случаях, выполнить резекцию печени, после которой 5-летняя выживаемость может достигать 30-40%. В связи с этим, в такой ситуации целесообразно руководствоваться принципом «паренхимосберегающего» подхода в резекционной хирургии печени, и при наличии технической возможности допустимо выполнение РЧА с дальнейшим регулярным динамическим контролем (КТ, МРТ).
У больных с крупными (более 3 см) солитарными метастазами важным моментом является определение объема планируемого пострезекционного остатка печени (1ИЮП). Если он превышает 25% от общего объема печени (у больных без предоперационной лекарственной терапии; более 35-40% у пациентов после предоперационной или при наличии цирроза печени), то выполняют «большую» анатомическую резекцию печени. При малом объеме левой доли применяют двухэтапные хирургические вмешательства: первым этапом окклюзируют ПВВ путем ее эмболизации или перевязки, а вторым этапом, в случае достаточной гипертрофии левой доли печени, производят резекцию печени.
При солитарных метастазах, независимо от их размера, имеющих «сложную» локализацию, возможно проведение «агрессивной» конверсионной терапии, направленной на отхождение очага от магистральных структур с последующим воздействием на него хирургическими методами, описанными выше. Если конверсионная стратегия оказывается неэффективной, то в дальнейшем пациенты получают лекарственную терапию. 6.1.2. Множественные колоректальныеметастазы е печени.
В данной группе пациентов при определении тактики хирургического лечения необходимо оценить «анатомическую» резектабельность, локализацию очагов (уни- или билобарную) и объем планируемого пострезекционного остатка печени. В подгруппе с билобарным поражением следует определить возможность «санации» планируемого пострезекционного остатка печени, т.е. удаления/деструкции метастазов с сохранением основной массы паренхимы печени. Недостаточный объем левой доли печени является показанием к двухэтапному хирургическому лечению, компоненты которого аналогичны таковым для солитарных метастазов, описанных выше. Особенностью множественного билобарного поражения является необходимость использования дополнительных хирургических методов (обычно РЧА или небольшие по объему атипичные резекции печени) для удаления метастазов из левой доли печени.
При несоответствии метастатического поражения печени критериям «анатомической» резектабельности возможно проведение конверсионной лекарственной терапии, в случае эффективности которой и достаточном ответе опухоли можно вернуться к началу предложенного алгоритма и выбрать метод хирургического лечения.
