Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печени
1.1. Эпидемиология 10
1.2. Операбельность и резектабельность. Хирургические способы повышения резектабельности 11
1.3. Резекции печени 12
1.4. Неоадъювантная химиотерапия 15
1.5. Патология печени
1.5.1. Стеатоз и стеатогепатит 18
1.5.2. Синдром синусоидальной обструкции 20
1.6. Влияние химиотерапии на послеоперационные осложнения 21
Глава 2. Материалы и методы
2.1. Критерии включения и исключения 29
2.2. Химиотерапия 30
2.3. Хирургическое лечение и послеоперационный мониторинг 32
2.4. Патоморфологическое исследование послеоперационного препарата 35
2.5. Статистический анализ 36
Глава 3. Результаты
3.1. Сравнительный анализ двух групп пациентов: «хирургической» и «химиотерапевтической» 37
3.2. Демографические и клинические характеристики пациентов основного протокола исследования 41
3.3. Химиотерапия: режимы, продолжительность 43
3.4. Оперативное лечение 45
3.5. Послеоперационный период 47
3.6. Патоморфологическое исследование 49
3.7. Объем гемотрансфузий: одно- и многофакторный анализ 55
Заключение 68
Выводы 70
Практические рекомендации 71
Список литературы 72
- Эпидемиология
- Неоадъювантная химиотерапия
- Критерии включения и исключения
- Сравнительный анализ двух групп пациентов: «хирургической» и «химиотерапевтической»
Введение к работе
Колоректальный рак по-прежнему остается одной из наиболее распространенных форм опухолей, прогрессируя до 4 стадии у 70 % больных [29]. Печень - первый «орган-мишень» на пути гематогенного распространения и лечение метастазов этой локализации во многом определяет дальнейший прогноз [52]. Синхронное метастатическое поражение диагностируется у 25 % и еще у 35-45 % вторичные очаги выявляются в последующие годы (преимущественно в первые 3 года , даже на фоне проводимой противоопухолевой терапии). В отсутствие лечения средняя продолжительность жизни больных редко достигает одного года, варьируя от 6 до 18 месяцев.
Единственным на сегодняшний день методом, дающим шанс на выздоровление, является полное хирургическое удаление всех вторичных очагов. Резекция печени увеличивает продолжительность жизни 35-60 % пациентов на 5 лет и 28 % на 10 лет [58,104,1 13]. Ни один другой способ воздействия на опухолевую ткань, включая локальную деструкцию, не привел к подобным отдаленным результатам.
Однако, выполнение радикальной операции возможно лишь у 10-25 % больных [107]. Многие исследования последних лет были направлены на поиск методов, позволяющих расширить показания к резекции печени. Особенную актуальность это приобрело с введением в практику оперирующих онкологов термина «потенциально резектабельный» больной. Под ним подразумеваются ситуации, когда удаление всех метастазов хирургическим способом возможно, но не в один этап. Что касается первого этапа, то здесь речь идет о двух принципиально разных по технике подходах. Первый заключается в оперативном 2-х этапном лечении с последовательной санацией обеих долей печени [14,15]. Второй - в лекарственном циторедуктивном воздействие на ткань опухоли с целью уменьшения ее объема. Но если в случае хирургического лечения трудности связаны с техническими ограничениями, например, с малым объемом планируемого остатка печени; то после неоадъговантой химиотерапии перед хирургом встают вопросы другого характера. Безусловно, с онкологической точки зрения современная химиотерапия существенно расширила показания к хирургическому лечению нерезектабельных форм заболевания. Иринотекан, оксалиплатин, бевасизумаб и цетуксимаб - все эти лекарственные средства значительно улучшили результаты паллиативного лечения больных. Использование неоадъювантных многокомпонентных режимов увеличило количество радикально оперированных пациентов и подняло цифры 5-летней выживаемости до 60 % [16]. Однако вместе с блестящими онкологическими результатами появилась новая проблема - повреждение внутренней структуры органа агрессивными цитостатическими препаратами. И этот аспект химиотерапии представляет наибольший интерес для хирурга. Теоретически, гепатотоксичность может изменять тактику оперативного лечения и это встречается в повседневной практике. При планировании резекции печени объем остатка (чаще - левой доли) не должен быть менее 40 % у пациента после химиотерапии, в то время как первичный больной может быть оперирован и при меньшем количестве остающейся после резекции функционирующей ткани печени [12,15]. С другой стороны, с накоплением опыта резекционных вмешательств, у многих оперирующих онкологов сложилось впечатление, что структура органа и спектр послеоперационных осложнений у больных после цитостатического лечения другой, и отличается он в худшую сторону. Последние несколько лет вопрос влияния гепатотоксичности на течение интра- и послеоперационного периода привлекает все большее внимание хирургов во всем мире, что находит свое отражение в количестве исследований, где данная тема так или иначе входит в протокол и детально анализируется [59,81]. Цель работы
Выявление взаимосвязи между системной химиотерапией, лекарственной гепатотоксичностью и течением интра- и послеоперационного периодов больных, которым выполнялись резекции печени в рамках комбинированного лечения метастатического колоректального рака.
Задачи исследования
1. Определить частоту и характер послеоперационных осложнений в группах после комбинированного (химиотерапия + операция) и хирургического лечения.
2. Установить факторы прогноза, определяющие характер течения интраоперационного периода.
3. Разработать протокол забора гистологического материала.
4. Определить степень корреляции между химиотерапией, ее продолжительностью и составом и структурой морфологических нарушений.
Научная новизна
Данная работа представляет собой первое проспективное сравнительное исследование, в котором основной целью является определение взаимосвязи между химиотерапией и течением интра- и послеоперационного периодов больных после резекций печени.
Впервые были проанализированы образцы ткани печени, забор которых велся по заранее сформулированному протоколу. Патоморфологический анализ включал практически все известные на сегодняшний день нарушения, связанные с токсическим воздействием на печень. Установлена зависимость между цитостатической терапией и специфическими изменениями паренхимы органа. В результате детального одно- и многофакторного анализа выявлены два независимых фактора, ответственных за увеличение объема интраоперационных гемотрансфузий.
Практическое значение
1. Установлено, что хирургическая тактика в отношении больных с метастазами колоректального рака в печени, прошедших химиотерапию на дооперационном этапе, или оперированных без предшествующего лечения, может быть одинаковой.
2. Доказана необходимость тщательного планирования мероприятий, сокращающих объемы интраоперационной кровопотери и гемотрансфузий, у пациентов с большим размером метастазов колоректального рака в печени.
3. Разработан протокол забора послеоперационного материала и гистологического исследования паренхимы печени.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на следующих международных конференциях и симпозиумах:
• ESMO International Symposium: 9th World Congress on Gastrointestinal Cancer 27-30 June 2007, Barcelona, Spain;
• 8th World Con gress of the International Hepato Pancreato Biliary Association 27th February - 2nd March, 2008, Mumbai, India;
• ESMO International Symposium: 10th World Congress on Gastrointestinal Cancer 25-28 June, 2008: Barcelona, Spain;
• Первая международная конференция по торако-абдоминальной хирургии 5-6 июня 2008: Москва, Россия. Апробация работы состоялась 27.02.2009 г. на объединенной научной конференции отдела торако-абдоминальной хирургии РНЦХ им. академика Б.В. Петровского РАМН.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ: 10 - в центральной российской печати (7 тезисов и 3 статьи) и 5 тезисов - в зарубежных изданиях.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 86 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 6 рисунками, содержит 16 таблиц. Список литературы включает ссылки на 8 работ отечественных и 110 — иностранных авторов.
Реализация результатов
Измененная хирургическая тактика в отношении больных, перенесших химиотерапию на дооперационном этапе, и протокол забора послеоперационного материала для дальнейшего гистологического исследования используется в отделении хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы Российского Научного центра хирургии им. академика Б.В. Петровского РАМН.
Эпидемиология
На протяжении многих лет колоректальный рак остается одной из серьезных проблем в онкологии, занимая ведущие позиции по цифрам заболеваемости. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2007 г. количество заболевших во всем мире составило 945 000, а смертность увеличилась до 492 000 больных в год. Только в Соединенных Штатах Америки за 2007 г. диагностировано 148 810 новых случаев колоректального рака, в Европе эта цифра еще выше, составляя 412 900 больных (по данным ежегодного конгресса Американской ассоциации клинических онкологов). В России злокачественные опухоли толстой и прямой кишки в структуре общей онкологической заболеваемости продолжают удерживать третье место у мужчин, после рака легких и желудка, и второе место у женщин , после рака молочной железы (по данным ВОЗ за 2002 г., www.globocan.coirQ [2]. Печень - первый орган на пути гематогенного распространения опухоли. Как следствие, частота его поражения достигает 70 %. Во время установления диагноза злокачественного заболевания толстой или прямой кишки синхронные метастазы в печени диагностируются у 15-25% больных и еще у 20-45% вторичные очаги выявляются в последующие годы [29,56,114]. Легкие и головной мозг занимают более скромные позиции по частоте распространения в них колоректального рака; 10 % и 0.3 — 10%, соответственно [68,111]. Выживаемость после хирургического лечения метастазов этих локализаций различается: пять и более лет живут 27 - 40,5 % больных после резекций легких и 2,8 - 6,0 месяцев - после метастазэктомий из головного мозга [63,68]. Изолированное поражение печени, когда ни одним из существующих методов не удается выявить другие локализации метастазов, достигает 25% [107]. Факторы, определяющие прогноз лечения колоректального рака: множественные очаги в печени и их размер, наличие внепеченочного распространения (в том числе, наличие метастазов в лимфоузлах), высокий уровень раково-эмбрионального антигена, высокая степень злокачественности первичной опухоли и радикальность выполненной резекции печени [31,80]. Среди всех этих факторов степень поражения печени играет наиболее важную роль, потому повышенный интерес к лечению вторичных очагов именно в этом органе является вполне прогнозируемым.
В настоящее время большинством онкологов принят тезис, что единственным методом, определяющим высокие цифры выживаемости, является резекция печени. Однако на момент установки диагноза большинство больных уже имеют распространенные формы заболевания и расцениваются как нерезектабельные. В соответствии с принятыми критериями, радикальное хирургическое лечение возможно только у 10-25 % пациентов [93].
Основной причиной отказа от операции является техническая невозможность удаления всех очагов с сохранением достаточного объема остающейся функционирующей паренхимы органа (не менее 25-30 % от общего объема). При несоблюдении этого условия возрастает риск развития тяжелой послеоперационной печеночной недостаточности и летального исхода. Вторая причина нерезектабельности - онкологическая (присутствие внепеченочных метастазов), но в последнее время появилось много публикаций, в которых это противопоказание становится не столь однозначным [45,57]. Во всех случаях целью оперативного вмешательства является полное удаление всех вторичных очагов. Циторедуктивные резекции не улучшают отдаленный прогноз и приравниваются по цифрам выживаемости к паллиативным химиотерапевтическим больным [99]. С учетом опыта и технических усовершенствований, на первый план выходит одно единственное противопоказание — недостаточный объем остающейся паренхимы печени.
Для решения этой проблемы были предложены два метода: эмболизация или перевязка правой ветви воротной вены с целью компенсаторной гипертрофии левой (остающейся) доли печени и сочетание этой методики с резекциями в контралатеральной доле в рамках двух-этапного хирургического лечения. Это позволило на 19 % увеличить количество радикально оперированных пациентов при вполне сравнимых показателях 5-летней выживаемости [14,15].
Еще один метод, позволяющий выполнить резекции трех и более сегментов печени при билобарном поражении - локальная деструкция опухолевой ткани или радиочастотная абляция (РЧА). Техника, введенная в хирургическую практику Rossi S. в 1993 г., прочно вошла в арсенал хирургов [3,8,95]. К безусловным достоинствам РЧА можно отнести малую травматичность и, как следствие, низкий процент послеоперационных осложнений [6,38]. С онкологической точки зрения метод нуждается в критической оценке, так как попытки заменить более травматичные резекционные вмешательства на менее травматичные технологии, привели к ухудшению общей и безрецидивной выживаемости (Abdalla ЕК: 4-летняя после резекции 65% против 22 % в группе РЧА) [10]. На сегодняшний день все более четкими становятся показания к использованию РЧА в рамках комбинированного лечения метастазов колоректального рака, особенно при использовании двухэтапных хирургических подходов. Локальная деструкция очагов в остающейся доле, особенно, при технической невозможности их резекции, позволила расширить показания к хирургическому лечению множественных билобарных поражений с хорошим онкологическим исходом [5,Ю,15].
Неоадъювантная химиотерапия
При установлении диагноза метастатического колоректального рака печени более 80 % больных уже имеют множественное билобарное поражение, расцениваемое хирургами как нерезектабельное. Современные схемы химиотерапии позволяют достичь 2% пятилетней выживаемости, но не дают шанс на полное выздоровление. В единичных работах можно встретить указание на полный морфологически подтвержденный некроз опухоли после лечения цитостатиками, который может достигать 8 % после многокомпонентных схем [11,13,16].
Намного более интересной представляется проблема так называемых условно или потенциально резектабелъных больных. Так называют ситуации, когда локализация, количество или размеры метастазов не позволяют первым этапом выполнить радикальное хирургическое вмешательство. Но после проведенной химиотерапии и ожидаемого от нее уменьшения размеров колоректальных метастазов можно рассматривать резекцию печени с полным удалением внутрипеченочных очагов [83].
Последние годы стандартом химиотерапевтического лечения стали трех и четырех компонентные схемы. Объективный противовопухолевый ответ (Response Rate, RR) при использовании 5-фторурацила (5ФУ) в сочетании с лейковорином (ЛВ) (фолиевой кислотой) в болюсном режиме или пролонгированными инфузиями не превышал 15-30% [48,89]. Метод хрономодулированной высокодозной химиотерапии 5ФУ позволял достичь 50% RR, но был связан с высокой системной токсичностью и технической сложностью проведения [37].
Сочетание инфузионных режимов 5ФУЛВ с иринотеканом или оксалиплатином позволило улучшить результаты лечения больных с приемлемыми показателями системной токсичности [41,90,100,108]. Более того, 12-23% больных «перешли» в группу операбельных после того, как размеры очагов уменьшились и радикальное хирургическое лечение стало возможным (таблица 1). Добавление к стандартным схемам препаратов направленного действия (бевасизумаб, цетуксимаб) в среднем на 10% повысило RR, что еще на 4% увеличило число радикально оперированных больных [11] (таблица 1).
Некоторым особняком в цитостатическом лечении метастазов колоректального рака в печени стоит региональная химиотерапия. Теоретическими предпосылками для ее внедрения послужили различия в кровоснабжении печени и опухоли. Гепатоциты на 75 % кровоснабжаются из системы воротной вены, в то время как метастатические очаги, вырастая до 2-3 мм, получают 80-90% оксигенированой артериальной крови. В 1964 г. Sallivan RD провел первую внутрипеченочную интраартериальную химиотерапию (ИАХ) у 9 больных с метастатическим колоректальным раком [105]. За последующие 40 лет изменилась не только техника установки, но и ; препараты, которыми проводится инфузия. Безусловным лидером среди интраартериальных цитостатиков стал препарат группы 5 ФУ - флоксуридин (5-fluoro-2 -deoxyuridine, FUDR). Обладая высоким метаболизмом в печени (94-99 % против 19-55 % для 5ФУ), он позволил минимизировать системную токсичность [46]. К существенным недостаткам ИАХ можно отнести техническую сложность и повышенный риск осложнений после установки катетера и подкожного резервуара и анатомические противопоказания (варианты артериального кровоснабжения) [36,96]. С онкологической точки зрения, метод улучшил локальный контроль над внутриорганной прогрессией заболевания, при этом RR в некоторых исследованиях достиг 42-62% (в сравнении с RR 5 ФУ — 0-21%). Но количество внепеченочных рецидивов возросло в сравнении с группой системной химиотерапии, что негативно отразилась на общей выживаемости [36,61]. Кроме того, многие исследователи отметили высокий процент лекарственных гепатитов на фоне ИАХ и развитие более тяжелого состояния - склерозирующего холангита у 3-25% больных [60]. В связи с тем, что гепатотоксичность региональной химиотерапии влияла на тактику хирургического лечения, это послужило дополнительным толчком для расширения морфологических исследований, целью которых являлось изучение патологических изменений печени после химиотерапии.
Критерии включения и исключения
1. удаленная ранее первичная опухоль прямой или ободочной кишки; 2. наличие метастазов колоректального рака в печени (гистологическое подтверждение необязательно); 3. достаточный объем гистологического материала; 4. соответствие основным положениям протокола исследования; 5. отсутствие критериев исключения. Критерии исключения: 1. метастазы в печени другого происхождения (неколоректальные); 2. хронический или острый вирусный гепатит в анамнезе; 3. хронические воспалительные заболевания толстой и/или тонкой кишки в анамнезе (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит); 4. прием фенобарбитала в пределах 14 суток до резекции печени; 5. трансартериальная радиотерапия метастатического поражения печени в анамнезе. Демографические характеристики включали в себя пол и возраст. Клинические - наличие сопутствующих заболеваний, данные по лечению первичной опухоли, неоадъювантной химиотерапии, резекций печени в анамнезе; а также описание размеров, локализации и количества метастазов в печени. Индекс массы тела (масса тела (кг)/рост (м )) рассчитывался для каждого пациента на момент поступления в стационар. Так как в задачи исследования не входило определение гепатотоксичности какого-либо одного цитостатика, схемы химиотерапии включали в себя все режимы, которые используются для лечения колоректального рака. Для расчета дозировок использовались значения площади поверхности тела (body surface area, BSA) (рисунок 2.1.). Рисунок 2.1. Формула расчета площади поверхности тела (BSA) человека. BSA(M2) = 71?84 Вес =425 Рост J25 В качестве химиотерапии метастатического колоректального рака использовались стандартные режимы, которые включали в себя 5ФУЛВ (или капецитабин) (N=5), ИАХ 5ФУ (N=2), 5ФУЛВ (или капецитабин)+оксалиплатин (N=15), 5ФУЛВ (или капецитабин)+иринотекан (N=3), другие (N=2). Пять пациентов получили более одной линии химиотерапии. Наиболее распространенные режимы представлены на рисунке 2.2. Противопоказаниями для проведения химиотерапии служили: 1) наличие хронических заболеваний (гепатит, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, тромбофлебиты, сердечнососудистые и воспалительные заболевания и т.д.) в стадии обострения или декомпенсации. 2) отклонения в показателях общего, биохимического анализов крови: тромбоциты 90 000/MMJ; лейкоциты 3 000/мм3; гематокрит 25%; билирубин 2 N. 3) наличие психических отклонений, делающих проблемным режим введения препаратов. 4) невозможность соблюдения протокола обследования во время и после химиотерапии. 5) отсутствие согласия пациента на проведение лечения цитостатиками. Для проведения пролонгированных суточных инфузий использовались инфузоры Nipro (эластомерная баллонная инфузионная система Supermser, объем 100 и 250 мл , постоянная скорость инфузий - 5 мл/час). Причиной для коррекции дозировок химиопрепаратов или отмены лечения служили токсические реакции 3-4 степени по классификации СТС NCI v. 3.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute).
Сравнительный анализ двух групп пациентов: «хирургической» и «химиотерапевтической»
Исследование проводилось с целью определения спектра системной токсичности химиотерапии, которая могла оказать существенное влияние на течение послеоперационного периода пациентов после резекций печени. Для этого все больные, которым в РНЦХ выполнялись резекции печени по поводу метастазов колоректального рака (N= 159), были разделены на две группы. В «хирургическую» вошли пациенты, которым химиотерапия на дооперационном этапе не выполнялась (N= 105). Группа «химиотерапевтическая» объединила тех, кто был оперирован после неоадъювантной химиотерапии (N= 54).
При сравнении двух групп по демографическим показателям статистически значимых различий не выявлено. Мужчин было несколько больше в «химиотерапевтической» группе: 53.7 против 49.5 %, р= 0.62. Большинство пролеченных пациентов было старше 50 лет. Более 40% первичных локализаций относилось к прямой кишке. Анализ адъювантного лечения выявил существенное различие между группами: в «хирургической» - лучевая и химиотерапия проводилась чаще (9.5% и 36.2% против 0.0% и 11.1%, соответственно, р- 0.02 и/?=0.001). Возможным объяснением этому может послужить тот факт, что неоадъювантная химиотерапия чаще назначалась пациентам с синхронным метастатическим поражением, вследствие чего они просто не успевали пройти адъювантное лечение после резекции кишки. Наши данные подтверждают высказанное предположение. Вторичные очаги в печени диагностировались в течение первых 3 мес. после удаления первичной опухоли у 72.2% больных «химиотерапевтической» и 47.6% «хирургической» групп, р— 0.003. Такая же тенденция наблюдается и при анализе степени распространенности метастазов в пределах органа. Диагноз множественного билобарного поражения чаще приводил к назначению химиотерапии: 38.9% и 64.8% против 23.8% и 38.1%, соответственно (р= 0.05 и р= 0.01). Обращает на себя внимание отсутствие различий между группами по такому значимому показателю, как максимальный диаметр метастазов. Он был приблизительно одинаковым у всех больных, составляя в среднем 47-48 мм.
Период между удалением первичной опухоли и резекцией печени (табл. 3.2) в обеих группах составил 13.3±13.1 мес. и 13.4±16.5 мес., = 0.96. Объем операции, который можно определить количеством удаленных сегментов, был также одинаковым в «химиотерапевтической» и «хирургической» группах: более трех сегментов резецировано у 68.5% и 68.6%, соответственно (р= 0.995). Разница менее заметна при анализе больных в соответствии с классификацией ІНРВА (2000 г.) [24], но статистической значимости достигнуто не было.
Учитывая опыт западных коллег и наши собственные наблюдения, техника пересечения паренхимы печени не должна была отличаться между группами, так как определялась доступностью той или иной методики, а не предшествующим лечением. Наши результаты подтвердили это предположение: 62.9% и 64.8%, р= 0.81. Противоположные данные получены в ходе анализа частоты маневра Прингла. Этот превентивный метод чаще использовался среди пациентов «химиотерапевтической» группы: 63.6% против 33.3%, р=0.02. Похожая тенденция к статистически значимому отличию больных обеих групп была отмечена и по средней продолжительности пережатия печеночно-двенадцатиперстной связки: 33 мин. против 28 мин. у «хирургических» пациентов {р— 0.13). Еще один показатель мог повлиять на течение интраоперационного периода — продолжительность операции. В действительности, после химиотерапии среднее время операции отличалось в большую сторону по сравнению с первичными больными: 319 мин. против 296 мин., но статистической значимости разница в 23 мин. не имела, р= 0.18. Объемы кровопотери и гемотрансфузий в «хирургической» и «химиотерапевтической» группах были сравнимы: 1110 мл против 1435 мл (р= 0.12) и 592 мл против 568 мл (р=0.83), соответственно. Тем не менее, тенденция к более высоким цифрам кровопотери у больных после лекарственного лечения определила необходимость в более частых переливаниях крови: 55% против 60%,р=0.58. В послеоперационном периоде осложнения были диагностированы у 37% пациентов «химиотерапевтической» и 31% «хирургической» групп (р= 0.48). После неоадъювантной терапии осложнения чаще носили комплексный характер, что отразилось на их количестве у одного больного: 46% против 42%о, но статистической значимости достигнуто не было (с=0.61). В результате массивной интраоперационной кровопотери и последующим за ней нарушением системы гемостаза и функции жизненно важных органов одна пациентка из «хирургической» группы умерла на 5 сутки после операции. Летальности в группе сравнения не было (р= 0.47). Что касается спектра осложнений, то хирургические превалировали, составляя 75% PI 88%. Из них желчные свищи и кровотечения несколько чаще диагностировались среди «химиотерапевтических» больных: 32%) против 27% (р=0.68) и 12% против 2.3% (р=0.10), соответственно. Хирургической коррекции осложнения потребовали у 20% и 17% пациентов, соответственно (р= 0.66), что было сравнимо в обеих группах.
