Введение к работе
Актуальность. Резекция печени остается ведущим методом лечения больных метастатическим колоректальным раком (КРР) (Fong Y. и соавт. 1999; Adam R. и соавт. 2010). Тем не менее, отдаленные результаты резекций печени, несмотря на их неуклонное улучшение в течение последних двух десятилетий, оцениваются неодинаково в зависимости не только от года исследования, но и от клиники, объема исследований, критериев включения больных и др. (LiverMetSurvey, 2011). Данные международных регистров и метаанализы проспективных исследований свидетельствуют об отсутствии унификации лечебной и диагностической тактики в масштабах оценки международного опыта лечения больных метастазами КРР в печень. Одним из востребованных путей объективизации анализа собственных и международных результатов лечения онкологических пациентов является оценка прогноза выживаемости, необходимая, прежде всего, для определения эффективности тех ли иных методов хирургического лечения и лекарственной терапии. Своевременное выявление факторов, достоверно влияющих на выживаемость, позволяет рационально формулировать показания и противопоказания к назначению различных методов лечения больным злокачественными опухолями (Ekberg H. и соавт. 1986; Fong Y. и соавт. 1999).
Обилие прогностических шкал, существующих в настоящее время для метастатического КРР, свидетельствует об отсутствии надежной системы прогноза (Iwatsuki S. и соавт. 1999; Ueno H. и соавт. 2000; Nagashima I. и соавт. 2004; Schindl M. и соавт 2005; Malik HZ. и соавт. 2007; Zakaria S. и соавт. 2007). В связи с этим абсолютное большинство авторов в настоящее время уделяет внимание совокупностям отдельных прогностических факторов, которые нередко оцениваются неоднозначно. Противоречия при метастатическом КРР вызывает оценка прогностической значимости таких факторов как величина отступа плоскости резекции от края опухоли, размер опухоли, уровень карциноэмбрионального антигена, лимфогенное метастазирование, внепеченочные очаги опухоли, степень дифференцировки опухоли, наличие сателлитных метастазов, стадия первичной опухоли, время диагностики метастатического поражения печени и др.
Таким образом, очевидно, что в настоящее время проблема прогноза хирургического лечения метастазов КРР в печень продолжает изучаться. Необходима оценка существующих критериев и прогностических шкал, поиск новых факторов прогноза, а также более детальные исследования механизмов влияния тех или иных факторов на прогноз (Konopke R. и соавт. 2009; Beppu T. и соавт. 2011; Ефанов М.Г. и соавт. 2010).
Проблемой, активное изучение которой продолжается до настоящего времени, является оценка показаний к хирургическому лечению и оценка самой целесообразности хирургического лечения больных с местно распространенным поражением печени метастазами КРР. В доступной литературе, в том числе в ежегодно обновляемых клинических рекомендациях международных сообществ онкологов (NCCN, ESMO) отсутствуют внятные указания на границы возможностей хирургической агрессии при местно распространенном метастатическом поражении печени, в том числе при внепеченочной диссеминации метастазов. Эффективность прогнозирования отдаленных результатов резекции печени у этой группы больных представляются недостаточно изученной, в том числе в связи с отсутствием в доступной для анализа литературе сравнительных контролируемых исследований по оценке возможностей резекции печени у больных с местно распространенным поражением печени метастазами КРР.
Повторные резекции печени являются фактором, существенно меняющим прогноз злокачественных опухолей печени. Травматичность и отдаленные результаты повторных резекций печени в настоящее время активно обсуждаются, поскольку рецидив в печени метастатического КРР после перенесенной резекции отмечается у 25-60% больных, и только 20% из больных с рецидивом метастатического КРР после резекции печени могут быть подвергнуты повторной резекции (Adam R. и соавт. 1997; Bismuth H. и соавт. 1997). Особого внимания заслуживает вопрос о показаниях к повторным резекциям. Факторами, которые трудно поддаются оценке, но которые, несомненно, влияют на исход операции, является субъективный отбор больных для повторных резекций, поскольку очевидно, что далеко не все больные с рецидивом метастатического КРР после резекции печени могут быть подвергнуты повторной резекции (Seblini M. И соавт. 2009; Yan T. и соавт. 2007). Не изучено влияние на выживаемость повторно оперированных больных химиотерапии, методов локальной деструкции.
Одним из перспективных направлений в прогнозировании исходов хирургического лечения, является диагностика молекулярно-генетических маркеров метастатического КРР. Недавние исследования показали, что определение таких маркеров как экспрессия генов p53, KRAS, BRAF, Ki-67, обратной транскриптазы теломеразы могут явиться более значимыми факторами в прогнозе у пациентов с метастазами КРР в печень (Патютко Ю.И. и соавт. 2005; . и соавт. 2007; . и соавт. 2011). Однако определение большинства молекулярно-генетических маркеров до настоящего времени остается трудоемким и дорогостоящим исследованием, в связи с чем оценка их эффективности на больших выборках пациентов пока остается предметом перспективных исследований.
Таким образом, актуальность проблемы определяется необходимостью совершенствования прогностических шкал, в том числе с оценкой их эффективности в контролируемых исследованиях, систематизации на этой основе показаний к резекции печени у больных с метастазами КРР, в том числе у пациентов с местно распространенным поражением печени.
Цель исследования: улучшение результатов лечения больных с метастазами КРР в печень на основании рациональной оценки отдаленных результатов и определения прогноза выживаемости после резекции печени.
Задачи исследования
Проанализировать отдаленные результаты резекций печени у больных с метастазами КРР в печень.
Оценить прогностическую значимость различных клинических факторов, влияющих на выживаемость больных с метастазами КРР в печень, перенесших резекции печени, и у не оперированных на печени больных.
Оценить роль и место повторных резекций печени в хирургическом лечении больных с метастазами КРР в печень.
Разработать шкалу прогноза выживаемости больных с метастазами КРР в печень и оптимизировать показания к резекции печени у этого контингента больных.
Положения, выносимые на защиту
Резекция печени остается золотым стандартом в лечении пациентов с метастазами КРР в печень, позволяющим достигать 41% 5-летней выживаемости.
Выявление факторов, достоверно влияющих на прогноз у больных с метастазами КРР в печень, позволяет рационально формулировать показания и противопоказания к резекции печени.
Разработка и внедрение общедоступной шкалы прогноза у больных с метастазами КРР в печень является простым и удобным способом в оценки отдаленных результатов.
Повторные резекции печени при метастазах КРР достоверно улучшают общую выживаемость и не являются более травматичными по сравнению с однократными резекциями.
Научная новизна
На основании определения прогностических факторов, достоверно влияющих на выживаемость больных после резекции печени при метастазах КРР, разработана шкала прогноза выживаемости больных с метастазами КРР в печень, базирующаяся на клинических и лабораторных факторах.
Впервые проведен сравнительный анализ выживаемости больных с метастазами КРР в печень, перенесших резекцию печени, и неоперированных, основанный на прогнозе выживаемости в зависимости от числа независимых прогностических факторов. В результате доказана эффективность резекций печени у большинства пациентов с метастазами КРР, достоверно зависящая от степени местного распространения метастатического поражения печени и внепеченочного метастазирования.
На основе оценки ближайших и отдаленных результатов обоснована целесообразность выполнения повторных резекций печени при метастазах КРР в печень. Определены прогностические факторы, достоверно влияющие на выживаемость после повторных резекций печени, на основе которых составлена шкала прогноза выживаемости повторно оперированных больных.
Практическая значимость
Разработанная шкала прогноза выживаемости, учитывающая клинические и лабораторные прогностические факторы, позволяет рационально формулировать показания и противопоказания к резекции печени у больных с метастазами КРР в печень.
Доказана эффективность и безопасность повторных резекций в улучшении выживаемости больных с метастазами КРР в печень.
Реализация работы
Результаты внедрены в клиническую практику отделения хирургии печени и поджелудочной железы ФГБУ «Институт хирурги им. А.В. Вишневского» Минздравсоцразвития России.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:
1. Пленуме правления Международной общественной организации «Ассоциация хирургов-гепатологов» «Метастатический рак печени». Сургут. 19.03.2010 г.
2. III Международной научно-практической конференции «Высокие технологии в медицине». – Н. Новгород. – 21 – 23 мая 2010 г.
3. Международной конференции и научно-практической школе “Новые горизонты в лечении гепатопанкреатодуоденального рака и гастроинтестинальных стромальных опухолей”, Москва, 7-10 сентября
2011 г.
4. XVIII Конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ, Москва, 14-16 сентября 2011 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 6 статей в центральных медицинских журналах.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 60 таблиц, иллюстрирована 37 рисунками. Указатель литературы содержит 168 источник (19 отечественных и 149 иностранных авторов).
