Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Гнойно-септические осложнения при ранениях груди и живота и факторы риска их развития 13
1.2. Методы оценки состояния иммунной системы, прогнозирование развития гнойных осложнений .. 26
1.3. Иммунопрофилактика гнойно-септических осложнений 35
1.4. Иммунокррекция в комплексном лечении гнойно-септических осложнений ' 43
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 51
2.1. Характеристика клинического материала 51
2.2. Лабораторный объект исследования 63
2.3. Методы лабораторной диагностики 63
Результаты собственных исследований
ГЛАВА 3. Состояние иммунной системы пострадавших с ранениями груди и живота 70
3.1. Реакция иммунной системы на действие повреждающих факторов 70
3.2. Ранжирование параметров иммунной системы пострадавших 90
3.3. Типы иммунограмм у пострадавших с ранениями груди и живота 102
ГЛАВА 4. Иммунопрофилактика гнойных осложнений у пострадавших с ранениями груди и живота ... 130
4.1 Иммунопрофилактика гнойных осложнений тимическими пептидами и миелопидом ... 13 0
4.2. Клиническая эффективность профилактической иммунокоррекции тимическими пептидами и миелопидом ... 156
4.3. Профилактика лейкинфероном в зависимости от типа реагирования иммунной системы .158
4.4. Влияние лейкинферона на клеточный состав крови и белки острой фазы воспаления ... 177
4.5. Клиническая эффективность профилактической иммунокоррекции лейкинфероном у пострадавших с ранениями груди и живота ... 183
4.6. Влияние профилактической иммунокоррекции на сроки иммунореа- билитации пострадавших с ранениями груди и живота и острой массивной кровопотерей ... 187
4.7. Показания к проведению профилактической иммунокоррекции у пострадавших с ранениями груди и живота, осложненных острой кровопотерей и ее клиническая эффективность ...191
ГЛАВА 5. Иммунотерапия послеоперационных гнойно- септических осложнений у пострадавших с ранениями груди и живота ...195
5.1. Влияние иммунокоррекции на состояние иммунной системы пострадавших с по еле о пр е ацио иными гнойно-воспалительными осложнениями ...195
5.2. Иммунотерапия у пострадавших с гнойно-воспалительными осложнениями в зависимости от типа реагирования иммунной системы ... 210
ГЛАВА 6. Обсуждение результатов и общее заключение . 231
6.1. Реагирование иммунной системы пострадавших на комплексное действие повреждающих факторов при ранениях груди и живота, осложненных острой кровопотерей . 232
6.2. Профилактическая иммунокоррекция у пострадавших с проникающими ранениями, осложненными острой кровопотерей . 246
6.3. Иммунокоррекция при гнойно-воспалительных осложнениях с учетом типа реагирования иммунной системы ... 253
6.4. Заключение ...262
Выводы ...264
Рекомендации в практику ... 265
Список литературы
- Гнойно-септические осложнения при ранениях груди и живота и факторы риска их развития
- Реакция иммунной системы на действие повреждающих факторов
- Иммунопрофилактика гнойных осложнений тимическими пептидами и миелопидом
- Влияние иммунокоррекции на состояние иммунной системы пострадавших с по еле о пр е ацио иными гнойно-воспалительными осложнениями
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Социальные и экономические изменения, произошедшие в стране за последнее десятилетие, стали причиной криминализации общества и увеличения числа пострадавших с огнестрельными и колото-резаными ранениями [Алиев СА. 1991, Абакумов М.М. 1994, Вагнер Е.А. 1994, Ermolov A.S. et al. 1997]. Лечение таких больных остается сложной проблемой, особенно при множественных повреждений внутренних органов, осложненных массивной кровопотерей [Вагнер Е.А. 1981, Бисенков J1.H. 1992, Роостар Л. 1993, Пахомова Г.В. и др. 1994, Шапошников Ю.Г. и др. 1994, Абакумов М.М. 1996, Ибишов К.Г. 2000, Брюсов П.Г., Уразовский Н.Ю. 2001]. Несмотря на значительные успехи хирургии, микробиологии и иммунологии, проблемы профилактики и лечения гнойно- воспалительных осложнений при травме груди и живота остаются далекими от разрешения. Применение антибиотиков нового поколения с широким спектром действия также не способствовало уменьшению числа нагноений и смертности от септических осложнений в послеоперационном периоде у раненых в грудь и живот. В последнее десятилетие число гнойных осложнений после хирургического лечения проникающих ранений по данным разных авторов регистрируется в пределах 19% - 48% в зависимости от их характера и локализации [Ерюхин Е.А. и др.
1992, Зубарев П.Н., Арустамов А.Г. 1992, Мамучишвили Н.К. и др. 1995, Брюсов П.Г. 1996, Бисенков Л.Н., Зубарев П.Н. 1997, Гринев М.В., Чуприс В.Г. 1998, Лебедев В.Ф., Рожков А.С. 2001, Bostrom L., Degiannis Е. et al. 1995, Roostar L. 1996, Tacyiliz I.H. et al. 1998, Nilsson B. 1999].
Массивная кровопотеря является одной из важных и частых причин развития критических состояний у пострадавших с травмой груди и живота, и сопровождается глубокими нарушениями гомеостаза, в том числе - депрессией иммунологических механизмов, обеспечивающих резистентность к инфекции [Семенов В.Н., Гурвич A.M. 1994, Брюсов П.Г. 1997, Абакумов М.М. и др. 2000, Воробьев А.И и др. 2001, Ayala A. et al. 1991, Hoyt D.B., Ozkan A.N. 1991]. Гипоксия тканей вследствие острой кровопотери сопровождается усилением эндогенной интоксикации за счет повышения проницаемости кишечной стенки и транслокации кишечной микрофлоры, что рассматривается как один из патофизиологических механизмов иммунодепрессии при шоке и как этиологический фактор развития гнойно-септических осложнений [Горбашко А.И. 1982, Chaudry I.H., Ayala А. 1992, Baker J.W. et al. 1988, Livingston D.N. et al. 1991]. Свой дополнительный вклад в иммунный дисбаланс вносит эмоциональный, операционный и наркозный стресс [Пшенникова М.Г. 2000, Кириллина Е.А. и др. 1990, Zellveger R. et al. 1995]. Трудности однозначной трактовки иммунных нарушений по среднестатистическим результатам исследования, и трудности их разграничения с изменениями, носящими характер саногенеза, ведут к необоснованному назначению иммуностимулирующих препаратов у пострадавших и компрометирует иммунокорригирующую терапию.
В то же время своевременное и патогенетически обоснованное применение иммунотропных препаратов позволяет ускорить процесс иммунореабилитации и значительно улучшить результаты лечения пострадавших [Страусов В.В. и др. 1992, Хватов В.Б. 1993, Брискин Б.С. и др. 1995, Ермолов A.C. и др. 1997, Шедель И., Драйхаузен У. 1998, Карсонова М.И. и др. 1999, Baumgartner J.D. 1993].
В последнее десятилетие появилось много природных и синтетических иммунотропных препаратов, способных восстанавливать функциональную активность различных звеньев иммунной системы при развитии вторичного иммуноде- фицитного состояния. Многие из них, в том числе, тимические пептиды, миело- пептиды, пептидогликаны, полисахариды, иммуноглобулины, натуральные и ре- комбинантные цитокиновые препараты нашли свое применение при комплексном лечении больных с гнойными послеоперационными осложнениями [Земсков A.M. и др. 1994, Симбирцев A.C. 1996, Хаитов P.M. и др. 2000, Воробьев A.A. 2002, Imbach Р. et al. 1990, Wigzell Н. 1991, Dunn D. 1997, Kuznetzov V.P. et al. 2000]. Однако принципы профилактического применения иммунотропных препаратов, а также организационно-методические основы иммунореабилитации и иммунотерапии при открытой травме груди и живота не отражены в литературе. Не определены типы реагирования иммунной системы на сочетанное действие комплекса повреждающих факторов. Не представлена эффективность иммуноактивных препаратов в раннем посттравматическом периоде у раненых с массивной кровопотерей с целью профилактики гнойно-септических осложнений (ГСО). Не разработаны схемы иммунореабилитации при вторичных иммунодефицитных состояниях, сопровождающих течение гнойно-воспалительных процессов, с учетом вариантов иммунного реагирования.
Цель работы: - улучшение результатов лечения пострадавших с проникающими ранениями груди и живота, осложненными кровопотерей, на основе оценки индивидуальных особенностей изменений иммунного статуса и разработанных методов иммунопрофилактики и иммунотерапии гнойно-септических осложнений. Задачи:
1. Охарактеризовать иммунный статус и состояние белков плазменного гомеостаза у пострадавших с травмой груди и живота с учётом характера ранения, степени тяжести повреждений и объёма кровопотери.
1. Разработать тактику иммунокоррекции на основании клинико-лабораторного обследования такого контингента пострадавших.
2. Оценить профилактическую эффективность иммуноактивных препаратов в посттравматическом периоде.
3. Оценить эффективность иммуноактивных препаратов в комплексной терапии послеоперационных инфекционных осложнений у пострадавших с проникающими ранениями груди и живота.
Научная новизна.
На основании многофакторного анализа проведена углубленная оценка состояния иммунной системы пострадавших с проникающими ранениями груди и живота в период экстренной и долгосрочной адаптации. Выявлены разнонаправленные изменения параметров иммунной системы и белков острой фазы воспаления при сопоставимых по локализации и характеру повреждениях. Впервые определены варианты изменений в иммунной системе при открытой травме груди и живота и их зависимость от объёма кровопотери.
Впервые охарактеризованы варианты иммунного ответа, определяющие характер течения воспалительного процесса, с учетом особенностей которых разработаны схемы иммунотерапии послеоперационных гнойных осложнений с использованием различных по механизму действия иммунопрепаратов. значимые варианты
Определены прогностически реагирования иммунной системы на травму, при которых проведение целенаправленной иммунокоррекции необходимо, а также варианты реагирования иммунной системы, не требующие проведения иммунокоррекции.
Обоснованы клинико-лабораторные критерии для проведения направленной иммунокоррекции и оценки её эффективности. Впервые разработаны показания к профилактическому применению цитокннового иммунопрепарата - лейкинферона у пострадавших с огнестрельными и колото-резаными ранениями. Показана высокая клиническая профилактическая эффективность тимических пептидов при преимущественном дефиците лимфоцитарного звена с нарушением антителообразо- вания, миелопида - при сочетанной фагоцитарной и лимфоидной недостаточности, а комплекса тимических или миелопептидов с иммуноглобулинами - при сочетанной депрессии функции лимфоцитов с гиперактивацией кислородного метаболизма нейтрофилов на фоне дисбаланса иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов у пострадавших с массивной кровопотерей.
Впервые разработаны иммунологические критерии для проведения направленной иммунокоррекции в соответствии с индивидуальными типами реагирования иммунной системы при развитии осложнений гнойно-септического характера.
Практическая значимость работы.
Определен набор иммунологических тестов, позволяющих выявлять иммунный дисбаланс у пострадавших с ранениями.
Предложен способ ранжирования и наглядное представление параметров иммунограммы по степени выраженности иммунных реакций для оценки состояния иммунной системы у пострадавших с ранениями груди и живота.
Разработаны и обоснованы схемы проведения профилактической иммунокоррекции с учетом типа реагирования иммунной системы с использованием препаратов иммуномодулирующего и заместительного действия в ранние сроки после операции. Это позволило существенно ускорить процесс иммуноре 1билитации после травмы и хирургической агрессии.
С учетом типов иммунного реагирования при развитии гнойно-септических осложнений разработаны схемы иммунотерапии для комплексного лечения пострадавших с ранениями груди и живота, включающие тимические пептиды, мие- лопид, цитокиновый препарат - беталейкин, иммуноглобулины и иммунные про- тивобактериальные плазмы. Это позволило сократить сроки санации гнойных очагов в среднем на 12,8+3,4 суток, а продолжительность стационарного лечения - с 89± 8 до 32+3 койко/дней.
Клиническая эффективность применения иммунокоррекции в ранние сроки после операции проявилась в улучшении результатов лечения пострадавших с проникающими ранениями, осложненными кровопотерей. Общее число осложнений инфекционного характера снижено с 26,8% до 4,0%, в том числе, уменьшена более чем вдвое доля вялотекущих хронических гнойных процессов, а продолжительность стационарного лечения сокращена в среднем с 41,8 + 2,1 до 15,3 ± 1,6 дней.
Результаты исследования могут быть использованы в клинической практике для прогнозирования исходов травмы и кровопотери, для оценки эффективности проводимого лечения и в учебном процессе в рамках курса последипломного образования врачей
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Изменения иммунного статуса при проникающих ранениях груди и живота имеют разнонаправленный характер и в большей степени зависят от объема острой кровопотери, чем от характера повреждений.
2. У пострадавших со сходными локализацией, характером, обширностью повреждений и объемом острой кровопотери типы иммунного реагирования не одинаковы и определяются индивидуальными особенностями организма.
3. Вероятность развития гнойных осложнений зависит от функционального состояния иммунной системы и от скорости её восстановления до адекватного, соответствующего стадии физиологического процесса.
4. Иммунокоррекция в раннем послеоперационном периоде с учетом типа иммунного реагирования на травму позволяет существенно ускорить процесс им- мунореабилитации после ранения и предупредить развитие гнойно-септических осложнений у пострадавших.
5. Иммунотропные препараты, применяемые с учетом индивидуального типа иммунного реагирования при лечении гнойно-септических осложнений, обеспечивают быструю и адекватную коррекцию нарушений в отдельных звеньях системы иммунитета.
Апробация диссертации.
Материалы диссертации апробированы на совместном заседании ППК №3 НИИ СП им. Н.В.Склифосовского «Хирургия повреждений груди и живота» и сотрудников научных отделений: неотложной торакоабдоминальной хирургии, хирургической реанимации, неотложной хирургической гастроэнтерологии, острых хирургических заболеваний печени и поджелудочной железы, клинико- биохимической лаборатории экстренных методов исследования, лаборатории бактериологии, микробиологии и химиотерапии, лаборатории трансфузиологии, иммунологии и консервирования тканей.
Основные положения и фрагменты диссертации доложены: на 5 конгрессах: 17-м международном конгресс Израильского общества анестезиологов (Тель-Авив, 1996); III конгрессе иммунологов (Дагомыс, 2000); IV конгр. Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РАА- КИ) «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и имму- нофармакологии» (Москва, 2001); III Конгрессе Ассоциации хирургов им. Н.И.Пирогова (Москва, 2001); V-м Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002);
на 9-ти Всесоюзных и межрегиональных конференциях: «Актуальные проблемы нозокомиальных инфекций и лекарственной устойчивости микроорганизмов» (Минск, 1986); Научной конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии» (Ленинград, 1987); 1994); Всероссийской Научно-практической конференции «Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии». (СПб, 1995); III Все- росс. Научно-практической конференции «Эфферентная и иммунокоррегирующая терапия в клинической практике» (Ижевск, 1998); конференции общества ангиоло- гов и сосудистых хирургов (Саратов, 1998); Пятой Российской конференции «Ге- патология сегодня» (Москва, 2000); Всероссийской конференции «Актуальные
проблемы травматологии и ортопедии в рамках международного форума «Человек и травма» (Н.Новгород, 2001); Кавказской межрегиональной конференции по хирургии (Ростов-на-Дону, 2002); Межрегиональной конференции, посвященной 70- летию В.И.Булыгина, «Современные подходы науки и практики в хирургию) (Воронеж, 2002); VI Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (СП-б, 2002);
на 4-х выездных объединенных Пленумах ППК «Неотложная хирургия» и Межведомственного научного совета по хирургии РАМН и МЗ РФ «Оказание спе- цилизированной помощи при неотложных состояниях» (Челябинск, 1995); «Актуальные вопросы неотложной хирургии» (Ярославль, 1997); «Перитонит и повреждения живота» (Ростов-на-Дону, 1999); «Организационные, диагностические и лечебные технологии при неотложных состояниях» (Омск, 2000);
на IX научных чтениях памяти Н.Н.Бурденко (Пенза, 1994); на VIII Всеросс. съезде хирургов (Краснодар, 1995); Городском семинаре «Актуальные вопросы абдоминальной гнойной хирургии» (Москва, 1996); 3-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 1997).
Публикации по теме диссертации. Опубликовано 49 печатных работ и 4 методические рекомендации. Внедрение результатов работы в клинику.
Материалы диссертационной работы являются курсом лекций и практических занятий последипломного образования с ординаторами и интернами НИИ СП им. Н.В.Склифосовского. Методы иммунопрофилактики и иммунокоррекции используются при лечении больных и пострадавших в хирургических и реанимационных отделениях стационара НИИ СП им. Н.В.Склифосовского. Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 311 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов исследования, выводов и рекомендаций в практику. Иллюстрирована 42 таблицами и 45 рисунками. Библиография включает 533 источника: 336 - отечественных и 197 - иностранных авторов.
Гнойно-септические осложнения при ранениях груди и живота и факторы риска их развития
Проблема хирургической инфекции у пострадавших, оперированных по поводу проникающих ранений, постоянно находится в поле зрения не только хирургов, но и специалистов многих смежных дисциплин, так как, несмотря на значительный прогресс в разных отраслях фундаментальных и клинических исследований, она все ещё остается далекой от разрешения [1, 2, 34, 43, 66, 94, 222, 382]. Несмотря на накопленные сведения об использовании самых современных высокоэффективных препаратов и методов лечения, проблема гнойно-септических осложнений (ГСО) у пострадавших с проникающими ранениями далека от окончательного решения, что делает очевидной необходимость разработки и усовершенствования комплексных мероприятий по предупреждению развития таких осложнений и их лечению.
Большой поток информации о научных и практических достижениях в вопросах профилактики и лечения гно .о-септических осложнений при открытой и закрытой травме плохо сочетается с результатами лечебных усилий, омрачаемых неизменным числом таких осложнений на протяжении последних пятидесяти лет. Частота гнойных осложнений у оперированных больных за это период практически не менялась и составила по статистике Barnes (1959) в 1932-1940 гг. 16%, в 19421953 гг. - 4,1%, в 1954-1958 гг. - 9,4%; по данным Henderson (1967) в 1961г. - 12,7%, по материалам Gierhake (1975) в 1975г. - 14% и по данным Moore Е.Е. и со- авт. (1981) - 7%-20%. В последние годы число осложнений после хирургического лечения проникающих ранений также регистрируется в пределах 2,5% - 48% в зависимости от их характера и локализации [35, 63, 94, 244, 94, 150, 181, 228, 251, 255, 256, 293, 469, 480, 493, 505].
Успехи микробиологии в изучении свойств микроорганизмов и их чувствительности к антибактериальным препаратам, появление новых антибиотиков с широким спектром действия и их профилактическое применение интраоперацион- но или в раннем послеоперационном периоде у пострадавших с проникающими ранениями не привели к существенному изменению структуры и числа гнойных осложнений. Более того, широкое применение антибиотиков (АБ) в послеоперационном периоде создало условия для формирования устойчивых внутрибольничных штаммов микроорганизмов с нарастанием вирулентности и приобретения признаков патогенности некоторыми представителями нормальной микрофлоры человека [79, 332, 283]. Учитывая высокую этиологическую значимость таких возбудителей в развитии послеоперационных гнойно-септических осложнений, превентивное назначение антибиотиков всем без исключения раненым вызывает обоснованный протест. В то же время превентивная антибиотикотерапия при ранениях полых органов живота входит в обязательный комплекс интенсивной терапии и оказывает хороший протективный эффект при условии назначения антибиотиков (АБ) ин- траоперационно или в первые 24 часа после операции [334, 340, 348, 353, 363, 413]. Установлено, что если возбудитель находится в ране более трех часов без воздействия антибактериального препарата, то применение антибиотиков бесперспективно [454, 488]. Показано также, что эффективность АБ при крайне тяжелом состоянии в ряде случаев изменена или ослаблена вследствие циркуляторной гипоксии, эндотоксикоза, серьезных нарушений в иммунной системе [26, 467]. Это не только ограничивает возможность их эффективного применения, но и увеличивает риск генерализации процесса при снижении противоинфекционной резистентности организма в условиях посттравматического или постгеморрагического иммуноде- фицитного состояния организма. Неэффективная терапия антибиотиками без учета индивидуальных особенностей микрофлоры пострадавших и при несоблюдении оптимальных сроков её проведения не только вредит больному и способствует формированию резистентных штаммов, но увеличивает продолжительность лечения и его общую стоимость в среднем на 30% [259, 195, 42, 525, 333, 360].
Исследованиями последних лет установлено, что в развитии гнойно- септических осложнений после тяжелой травмы, их тяжести, особенностях клинического течения и прогноза решающее значение имеет не агрессивность возбудителя, а состояние систем организма, обеспечивающих его постоянство, и условия их взаимодействия с микроорганизмами. [84, 385, 386]. Поэтому в последние годы основное внимание исследователей все больше и больше привлекают изменения в системах, поддерживающих гомеостаз, и подходы к определению прогностически значимых изменений, отражающих их декомпенсацию.
Тяжелые огнестрельные и множественные колото-резаные ранения с большой кровопотерей полностью укладываются в концепцию травматической болезни, сформулированной И.А.Ерюхиным [82, 83], которая подразумевает комплекс адаптационных и патологических реакций, развивающихся в посттравматическом периоде. Главные патогенетические механизмы этих реакций реализуются в виде местных и генерализованных процессов, которые включаются еще до размножения возбудителей и формируют глубокие метаболические нарушения на клеточном уровне и клинически проявляются как воспалительная реакция. Эта реакция, необходимая для обеспечения посттравматических репаративных процессов и санации очагов повреждений, может быть слишком слабой или избыточно сильной. И в том, и в другом случае неизбежно развитие осложнений в виде хронических вялотекущих гнойных процессов, либо в виде системной генерализованной воспалительной реакции, сепсиса и полиорганной недостаточности (ПОН) [193, 226, 386, 432].
Современные научные представления о развитии инфекционного процесса у хирургических больных свидетельствуют, что развитие гнойно-септических осложнений во многом определяет состояние иммунной системы. Общепризнанно, что чаще всего развитие инфекционных осложнений происходит на фоне тех или иных иммунодефицитных состояний и при условии длительной разбалансировки взаимодействий всех её звеньев [181, 191, 264, 349]. Крайней степенью таких нарушений является полиорганная недостаточность на фоне иммунного дисбаланса [70, 145, 335, 371, 394, 435, 440, 451, 452, 473].
Анализ факторов, предрасполагающих к развитию инфекционных осложнений, позволил выделить несколько, которым отводят роль определяющих. Как отечественные, так и зарубежные авторы придают большое значение характеру и локализации ранений, числу повреждений физиологически значимых областей, вынося на первое место ранения с повреждением сердца, полых органов живота и торакоабдоминальные ранения [13, 43, 193, 470, 472, 484].
Наиболее тяжелые осложнения инфекционного характера, зарегистрированы в раннем послеоперационном периоде у пострадавших с огнестрельными и колото- резаными ранениями нескольких органов, что связано с более сильным комплексным повреждающим воздействием на организм, необходимостью более длительного хирургического вмешательства для ликвидации повреждений, увеличением объема кровопотери, одновременным нарушением функций нескольких органов после операции. Кроме того, при огнестрельных ранениях появляются очаги травматической деструкции с формированием участков некротизированных и контаминиро- ванных тканей вокруг раневого канала, что может усилить интоксикацию и метаболические расстройства [277, 255, 256, 193, 318, 251, 347]. Колото-резаные ранения, за исключением случаев с повреждением нескольких паренхиматозных или полых органов, считаются менее травматичными, чем огнестрельные, реже осложняются гнойными процессами. Однако, анализ доступной литературы, освещающей результаты хирургического лечения ранений груди и живота холодным оружием, показал, что частота осложнений гнойно-септического характера остается высокой и колеблется в пределах 2-18% как в высокоразвитых, так и развивающихся странах [34, 241, 469, 471, 474].
Реакция иммунной системы на действие повреждающих факторов
В 1-2 сутки после операции не было выявлено зависимости уровня ЦИК больших, средних и малых размеров от характера ранения, но их содержание в сыворотке крови зависело от объема острой кровопотери. С её увеличением возрастала доля пострадавших с низкой концентрацией БЦИК и МЦИК, что отразилось на величине средних значений. Так, при огнестрельных ранениях средний уровень БЦИК был снижен на 28,4% у пострадавших I группы и на 55,2% - у пострадавших IV группы по сравнению с нормой. При колото-резаных ранениях дефицит БЦИК составил 38,8% и 59,6% соответственно. Аналогичные изменения отмечены и в отношении МЦИК. Отчетливая корреляция между снижением уровня СЦИК и увеличением объема кровопотери имелась у пострадавших с ножевыми ранениями, но отсутствовала при огнестрельных повреждениях (таблица 9).
Дефицит МЦИК встречался крайне редко и у большинства пострадавших, их содержание в сыворотке крови соответствовало верхней границе нормы или значительно её превышало. Однако доля пациентов с высоким уровнем МЦИК прогрессивно уменьшалась по мере увеличения объема кровопотери преимущественно после огнестрельного ранения.
Снижение ЦИК можно объяснить как уменьшением концентрации иммуноглобулинов и снижением их антигенсвязывающей способности, так и усилением процесса диссоциации иммунных комплексов на фоне проводимой инфузионной терапии или «разведением» сыворотки при проведении у больных гемодилюции. Доли пациентов с высокими концентрациями ЦИК уменьшались по мере увеличения объема острой кровопотери, что подтверждает изложенные выше предположения о механизмах нарушения комплексообразования. Тем не менее, присутствие во всех группах пациентов с высоким содержанием ЦИК всех величин, более чем в два раза превышающим границы нормы, можно расценить как следствие имевшегося у них до получения травмы хронического воспалительного процесса или заболевания. Так, доля больных с высокой концентрацией БЦИК уменьшалась с 12,5% при кро- вопотере в пределах 2000 мл до 0% при кровопотере более 4000 мл при огнестрельных и с 8,8% до 0% - при колото-резаных ранениях соответственно. Доля пострадавших с высокой концентрацией СЦИК также уменьшалась по мере увеличения объема острой кровопотери с 50,0% до 12,0% при огнестрельных и с 61,0% до 14,2% при колото-резаных ранениях соответственно у пострадавших 1 и IV групп.
При сравнении средних значений параметров, отражающих относительное количество фагоцитирующих клеток, различий во всех сравниваемых группах не установлено. Однако между абсолютным количеством фагоцитирующих нейтрофилов и объемом острой кровопотери выявлена прямая зависимость (таблица 10). При этом в 1-2 сутки после ранения повышение количества фагоцитирующих нейтрофилов было более значительным при огнестрельных, чем при ножевых ранениях. Так, у пострадавших I, И, III и IV группы с огнестрельными ранениями абсолютное количество фагоцитирующих нейтрофилов увеличилось на 35%, 76,7%, 156% и 184,5%, а в соответствующих группах пациентов с ножевыми ранениями - на 52,3%, 57,5%, 96,8% и 130,8% по сравнению с нормой. Эти данные указывают на более выраженную активацию фагоцитоза при огнестрельной травме, когда имеются обширные очаги тканевой деструкции, что существенно увеличивается вероятность бактериального загрязнения травмированных тканей.
Установлено, что в 1-2 сутки после операции на фоне стабильной гемодинамики и при отсутствии признаков развития осложнений инфекционной природы у большинства пострадавших общее количество лейкоцитов венозной крови и среди них - активированных нейтрофилов увеличивалось в 2 и более раз по сравнению с таковыми у здоровых людей. При этом с увеличением объема кровопотери как общее число лейкоцитов, так и число активированных нейтрофилов в 1 -2 сутки после операции возрастало.
Изменение кислородного метаболизма нейтрофилов происходило за счет увеличения относительного и абсолютного количества клеток, продуцирующих супероксидные анион-радикалы в спонтанном (НСТ-тест) и в активированном (Акт.НСТ- тест) тесте восстановления нитросинего тетразолия. Средние величины параметров НСТ-теста, представленные относительным количеством нейтрофилов у пострадавших с огнестрельными и ножевыми ранениями I, II, III и IV групп незначительно различались между собой. Анализ изменения абсолютного числа активированных нейтрофилов в венозной крови позволил выявить прямую зависимость этого показателя от объема острой кроьопотери. Абсолютное количество НСТ-позитивных нейтрофилов в 1-2 сутки после операции было выше нормы на 249% в I группе и на 751% - в IV группе пострадавших с огнестрельными ранениями и соответственно на 209% в I группе и на 509% - в IV группе - у пострадавших с колото-резаными ранениями. При равных объемах острой кровопотери число активированных нейтрофилов в циркулирующей крови у пострадавших с огнестрельной травмой было выше, чем при колото-резаных ранениях (таблица 10).
Таким образом, проведенное исследование выявило тесную зависимость уровня кислородного метаболизма нейтрофилов по результатам НСТ-теста от объема кровопотери.
Следует отметить, что в патогенезе развития и течения воспалительных реакций большее значение имеет абсолютное число находящихся в кровообращении клеток разного функционального состояния.
Увеличение количества лейкоцитов и среди них - активированных нейтрофилов следует рассматривать как естественную реакцию организма на действие комплекса повреждающих факторов, в том числе травматического и операционного стресса, острой кровопотери, массивной инфузионной и трансфузионной терапии, ИВЛ и других методов интенсивного лечения. Однако чрезмерное увеличение таких клеток в крови в раннем послеоперационном периоде может стать причиной клеточно-опосредованного повреждения тканей активными метаболитами нейтрофилов, что при снижении бактерицидной активности нейтрофилов может способствовать развитию гнойно-воспалительных осложнений.
Иммунопрофилактика гнойных осложнений тимическими пептидами и миелопидом
Для оценки эффективности иммунокоррекции препаратами тимусного и миелоидного происхождения в виде монотерапии или в сочетании с иммуноглобу- линсодержащими препаратами был проведен сравнительный анализ динамики параметров иммунограммы и клинических результатов лечения 269 пострадавших с проникающими ранениями груди и живота. В основную группу пострадавших, которым иммунотропные препараты назначали в ранние сроки после операции, вошли 115 человек с колото-резными и 32 - с огнестрельными ранениями груди и живота. По объему острой кровопотери 69 из них были отнесены к I группе, 56 - к II, 14 - к III и 8 - к IV группе. Контрольную группу составили 107 пациентов с колото-резаными и 150 с огнестрельными ранениями. По объему кровопотери 56 пострадавших отнесены к I группе, 41 - ко И, 19 - к III и 6 - к IV группе (таб. 2).
У пострадавших основной группы в 1-2 сутки после операции выявлены 11 типов реагирования иммунной системы. Наиболее часто характер изменений параметров иммунограммы соответствовал типу № 7 (у 48 человек - 32,6%). Тип реагирования № 9 был выявлен у 26 человек (17,7%), тип № 8 -у 22 человек (14,9%), №№ 6, 9 и 10 - каждый у 10 человек (по 6,8%). Остальные типы реагирования ИС встречались существенно реже. В контрольную группу включены пострадавшие с такими же типами реагирования, соотношения которых пропорциональны распределению в основной группе (таблица 24).
При сравнении клинической и лабораторной эффективности пептидов тимуса и костного мозга установлено, что наиболее выраженная положительная динамика параметров иммунограммы гипоэргического типа имелась при включении этих препаратов в комплекс послеоперационного лечения в сочетании с донорским нативным или антистафилококковым иммуноглобулином для внутримышечного введения и нативной или антибактериальными иммунными плазмами. Показанием к назначению иммуноглобулинссдержащих препаратов были варианты иммунного реагирования с дефицитом параметров лимфоцитарного звена иммунной системы в сочетании с низким уровнем иммуноглобулинов и недостаточностью фагоцитоза при ранениях паренхиматозных органов и сердца, при которых высока частота осложнений гнойного характера. При кровопотере более 1500 мл препараты пептидной природы применяли в комплексе с антибактериальными плазмами, которые начинали вводить в первые часы после оперативного вмешательства.
В качестве иллюстрации эффективности иммунокоррекции препаратами пептидной природы приведем пример динамики параметров иммунограммы гипо- эргических типов реагирования ИС (№№1, 2. 3 и 5) у 68 пострадавших в зависимости от проведения профилактической иммунокоррекции в ранние сроки после операции. Из них 36 пациентов получали комплексную инфузионно- трансфузионную терапию в соответствии с тяжестью состояния, а также профилактическую иммунокоррекцию не позднее 3-х суток после операции (группа А), а 32- аналогичное лечение, но без иммуномодулирующих препаратов (группа Б).
В состав пострадавших группы А вошли: 20 - с РГК, 5 - с РЖК, 8 - с ТАРК, 2-е РГО и 1 - РЖО. Величина кровопотери колебалась в пределах 1000 - 3700 мл, составив в среднем 2200±50 мл. В состав пострадавших группы Б вошли 19-е РГК, 3-е РЖК, 7-е ТАРК, 2-е РГО и 1 - с РЖО. Величина кровопотери - от 1100 до З О мл, в среднем по группе - 1780 ±35 мл.
Иммунокоррекция включала ежедневные инъекции тактивина в течение 3-5 дней по 100 мкг, иммуноглобулина - ежедневно в течение 3-х дней по 3,0 мл. у пострадавших с типом реагирования ИС № 2 - миелопид в сочетании с иммуноглобулином. Всем в течение 3-х суток проводились ежедневные трансфузии донорской плазмы по 350-500 мл и эритромассы, в зависимости от объема кровопотери и белкового и клеточного дисбаланса, а также коллоидов и кристаллоидов для восстановления и поддержания микроциркуляции и гемодинамики. В течение 3-5 дней после операции вводили антибиотики цефалоспоринового ряда. 14 сутки. Группа А.
У всех пациентов в 1-2 сутки после операции отсутствовала лейкоцитарная реакция, не повышалось число нейтрофилов с высокой активностью кислородного метаболизма, за исключением 2 человек с типом реагирования № 1, имелось резкое снижение числа лимфоцитов всех популяций с преобладанием 0-лимфоцитов, а среди Т-лимфоцитов - клеток с супрессорной и цитотоксической активностью. Концентрация иммуноглобулинов и БЦИК была снижена или соответствовала нормоэргической реакции, уровень СЦИК и МЦИК - незначительно повышен. Обобщенная диаграмма, построенная с учетом средних величин параметров имму- нограммы этой группы пострадавших в 1-2 сутки, представлена на рисунке 15-1. сутки. Группа Б. Динамика параметров иммунограммы у пострадавших с гипоэргиче- скими типами реагирования по ! I! иянием профилактической иммунокоррекции.
Диаграмма № 2 на ри пке 15 построена по средним значениям параметров иммунограммы пациентов , , нпы А, отражающих общее влияние иммунокоррекции и соответствующих 11-14 суткам после операции. Общее число лейкоцитов и других иммунокомпетентных клеток увеличилось, но не выходило за пределы границ нормэргической реакции. Уровень иммуноглобулинов классов А и М повысился в среднем на 25%, нормализовался уровень БЦИК и повысился уровень
СЦИК и МЦИК. Среди пострадавших группы А осложнения развились у 6 человек, в том числе, у 2 - пневмония и экссудативный плеврита без признаков нагноения и у 2 человек - нагноение послеоперационной раны, у 2 - абсцессы внутренних органов, у остальных признаки развития осложнений инфекционного характера отсутствовали. Продолжительность стационарного лечения колебалась от 9 до 32 дней и в среднем составила 14,1±1,6 дня.
У пострадавших группы Б признаки иммунодепрессии сохранялись длительное время с кратковременным увеличением общего числа лейкоцитов венозной крови и активированных нейтрофилов при развитии осложнений инфекционного характера и повышением уровня ЦИК. К третьей неделе заболевания, несмотря на наличие гнойных осложнений у большинства пациентов группы Б, количество нейтрофилов с высоким уровнем кислородного метаболизма, их резервный бактерицидный потенциал и количество Т- лимфоцитов и величин параметров оставались на уровне нижней границы нормы.
«Гипоэргический» тип иммунограммы сохранялся и на фоне гнойных процессов в течение длительного времени. Диаграмма 3 на рис. 15 отражает величины параметров обобщенной иммунограммы пациентов группы Б на 22 сутки после операции. Осложнения воспалительного характера развились у 19 пострадавших этой группы, в том числе: нагноение ран - у 4, нагноение свернувшегося гемоторакса - у 2, абсцессы - в подциафрагмальном пространстве - у 3, множественные межпетельные абсцессы в брюшной полости - у 1, флегмона забрюшинного пространства - у 1 пациента. У 4 пострадавших течение группы Б течение послеоперационного периода осложнилось развитием экссудативного плеврита и у 4 - пневмонии. Продолжительность стационарного лечения у пациентов этой группы колебалась от 12 до 98 дней и составила в среднем 44,2±4,2 дня.
Влияние иммунокоррекции на состояние иммунной системы пострадавших с по еле о пр е ацио иными гнойно-воспалительными осложнениями
Установлено, что на фоне лечения донорской лейкомассой в венозной крови быстрее увеличивалось число фагоцитирующих клеток, нивелировалась инверсия венозного и капиллярного лейкоцитоза и параметров НСТ-теста, восстанавливался до нормальной величина резервный бактерицидный потенциал нейтрофилов и абсолютное количество Т-лимфоцитов. Такие изменения иммунограммы сочетались с положительной клинической динамикой - стиханием активности гнойно- воспалительного процесса, ускорением процесса очищения гнойных очагов, уменьшением признаков интоксикации.
В качестве иллюстрации комплексного лечения гнойных осложнений приводим следующее наблюдение.
Влияние донорской лейкоцитной массы на динамику параметров иммунограммы пострадавших с гнойно-воспалительными послеоперационными осложнениями.
Пациентка А-ва Т.Б. 27 лет (и.б. № 15173/99) поступила в операционную через 1 час после левостороннего цервико-торакального ранения с клинической картиной геморрагического шока III ст. и гемоторакса. Дренирована левая плевральная полость, одномоментно эвакуировано 1200 мл крови, реинфузировано 800 мл. Так как источником кровотечения являлись сосуды шеи, выполнена коллотомия с пересечением ключицы, обнаружено повреждение яремной и подключичной вен в области венозного угла и грудного протока, поврежденные сосуды лигированы. Выполнена левосторонняя передняя торакотомия (из полости плевры удалено 1000 левосторонняя передняя торакотомия (из полости плевры удалено 1000 мл сгустков и 500 мл жидкой крови, которая также реинфузирована), санация и дренирование плевральной полости в 7 межреберье. Целость ключицы восстановлена с помощью остеосинтеза. Проведена первичная хирургическая обработка раны. Общая кровопотеря составила 3500 мл, реинфузировано 1300 мл крови и перелито 730 мл эритромассы. В течение 7 часов после операции по дренажу выделилось 800 мл геморрагической жидкости.
На 2 сутки при иммунологическом исследовании выявлен дефицит гуморального звена на фоне недостаточности кислородного метаболизма нейтрофилов (рисунок 34-1). В целях профилактики развития гнойных осложнений через 50 часов после ранения начато введение лейкинфе- рона на фоне инфузионной, трансфузионной терапии и антибактериальной терапии.
С 3 суток - гипертермия (38,5). По дренажу из плевральной полости минимальное отделяемое серозного характера. Дренаж из плевральной полости удален на 6 сутки, после чего через сутки отмечен подъем температуры тела до 39,6", нарастание гидроторакса (на 7 сутки расхождение листков плевры до 5,4 см по данным УЗИ). На 8 сутки по данным компьютерной томографии - свернувшийся гемоторакс, общим объемом 1300 см3. Отмечено нарушение функции внешнего дыхания по смешанному типу, бронхообструктивный синдром. Температура тела повысилась до 40. На 10 сутки при ангиографии установлено наличие тромбоза внутренней яремной вены, ложной аневризмы внутренней грудной артерии слева с одновременным сбросом в начальные отделы плечеголовной вены и с возможным внутриплевральным кровотечением из соустья. На 11 сутки выполнена продольная стернотомия с переходом на торакотомию в 4 межреберье. Свернувшийся гемоторакс ликвидирован, удалено 1000 мл мутной жидкости и 200 мл сгустков, прошиты сосуды в зоне повреждения, выполнена частичная плеврэктомия в области нижней доли легкого, плевральная полость санирована и дренирована двумя дренажами в 7 и одним - во 2 межреберье, послеоперационная рана дренирована одним дренажом. По дренажам в последующие сутки скудное отделяемое.
По данным иммунологического исследования крови на 6 и 10 сутки после ранения - отрицательная динамика параметров иммунограммы: на фоне лейкоцитоза и увеличения абсолютного количества фагоцитирующих клеток не увеличилось число активированных фагоцитов, более чем в два раза уменьшился бактерицидный потенциал нейтрофилов по результатам НСТ-теста и XJ1- анализа, резко повысился уровень ЦИК (рисунок 34-2). Отмечено также многократное увеличение титров антител к I s. cterug., и представителям семейства Enlcrobactericiceae. Титр антител к Si. aureus, на вторые сутки после операции был равен 1:2560, что значительно превышало пороговый уровень (1:320) и указывало на риск развития гнойных осложнений.
На 14 сутки удален верхний плевральный дренаж, по нижним продолжалась активная аспирация. Состояние больной оставалось тяжелым, гипертермия сохранялась, в плевральной полости по данным КТ на 15 сутки - гидроторакс 975 см3. В связи с клинической картиной рецидива внутриплеврального кровотечения, на 17 сутки выполнена реторакотомия слева, во время которой повторно лигирована кровоточащая внутренняя грудная артерия. Из полости плевры удалено 1000 мл мутной геморрагической жидкости, плевральная полость повторно дренирована двумя дренажами, переднее средостение - одним, и рана - одним дренажом. Проводилось аспирацион- но-промывное лечение. При бактериологическом исследовании экссудата выявлены St. aureus, Ps. aerug., Enterobacteriaceae spp, что в сочетании с динамикой титров соответствующих антител подтвердило этиологическую значимость этих микроорганизмов в развитии гнойного процесса. Через 2 дня появилось гнойное отделяемое из области торакотомных и стернотомных швов, часть швов снята. Начато проведение комппексной иммунотерапии с учетом прогрессирующей недостаточности фагоцитарного и лимфоцитарного звеньев ИС на фоне гнойной интоксикации в виде трансфузии антистафилококковой и антисинегн ойной плазмы в течение 5 дней и трехкратного вливания донорской лейкоцитной массы. На фоне и после проводимой иммунокоррекции отмечена положительная динамика клинического течения: уменьшился объем гнойного отделяемого из полости плевры, снизилась температура тела. Положительная динамика параметров иммунограм- мы отражена на рис. 3 -3: восстановился баланс лимфоцитов, адекватно имеющемуся гнойному процессу увеличилось количество фагоцитирующих лейкоцитов, увеличилось количество клеток с высокой активностью кислородного метаболизма, повысился резервный бактерицидный потенциал нсйтрофилов, снизился уровень специфических антител и ЦИК. Через 3 дня после реторако- томии удален верхний дренаж, нижние дренажи оставлены для аспирационно-промывного лечения. На 26 день после ранения (9 день после реторакотомии) удалены все дренажи из плевральной полости. Стернотомная рана зажила вторичным натяжением.
В связи с повышением температуры через 4 дня после удаления дренажей выполнена фистудография торакотомной раны, выявлена полость в мягких тканях груди. Изменения имму- нограммы (рисунок 34-4) отражали адекватную имеющемуся гнойно-воспалительному процессу активацию фагоцитарных механизмов. Начато проведение аспирационно-промывного лечения. Для активации местных механизмов противоинфекционной резистентности проведен курс местного лечения беталейкином (4 инсталляции препарата в концентрации 10 нг/мл в гнойную полость). Гнойное отделяемое уменьшилось, температура тела и параметры иммунограммы нормализовались. По результатам инструментальных методов исследования данных за наличие очагов воспаления нет, иммунограмма на 58 день наблюдения отражала нормализацию большинства параметров (рисунок 3 -5). Торакотомная рана зажила вторичным натяжением. Больная выписана на 68 сутки после ранения под наблюдение хирурга по месту жительства.
В данном случае позднее (через 50 часов после операции) введение лейкин- ферона на фоне продолжающегося кровотечения не сопровождалось положительной динамикой иммунограммы. Включение в комплексную терапию иммунных донорских антибактериальных плазм преследовало цель уменьшить интоксикацию за счет связывания бактериальных антигенов и токсинов, подавляющих адекватный иммунный ответ при их избыточной концентрации в крови, и способствовать восстановлению белкового плазменного гомеостаза. Вливание полноценных донорских лейкоцитов на фоне ГВО явилось средством заместительной терапии и позволило компенсировать функциональную недостаточность фагоцитирующих и иммунорегуляторных клеток.
