Введение к работе
Актуальность проблемы.
Вирусные и бактериальные заболевания занимают ведущее место в структуре общей патологии детей, оставаясь важнейшими причинами смертности, особенно в раннем детском возрасте [В.Ф.Учайкин (1998), Г.Г.Они'щенко (2001), L.K.Pickering (2000)].
Особую актуальность в педиатрической практике приобретают внутриутробные инфекции, во многом определяющие уровень мертворождаемости, неонатальнои и младенческой смертности, а также играющие сушественную роль в патогенезе многих патологических состояний, формирующихся в последующие периоды жизни и развития детей [А.А.Баранов (1994), Н.Н.Володин и соавт. (1997), Г.А.Самсыгина и соавт. (1997), И.И.Рюмина и соавт. (2001), E.O.Ledbetter et al. (1997)]. Одной из наиболее частых внутриутробных инфекций является цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) [С.Г.Чешик и соавт. (1995), А.М.Ожегов (1999), S.Stagno, (1982), W.J.Britt (1996)]. Однако своевременная диагностика и рациональное лечение внутриутробной ЦМВИ до настоящего времени продолжают вызывать трудности, что определяет актуальность разработки современных критериев верификации и патогенетически обоснованных методов терапии данного заболевания.
Отмечено, что внутриутробные инфекции могут приводить к снижению иммунологической реактивности и формированию, у детей повышенной восприимчивости к инфекционным возбудителям [Ю.Е.Вельтищев и соавт. (1996), В.А.Матвеев (1998), B.D.Raynon (1993)]. Нередко это приводит к повышенной заболеваемости детей острыми респираторными инфекциями [Н.А.Коровина и соавт. (1998), А.М.Чередниченко, С.Ю.Захарова (2000), С.В.Мальцев и соавт. (2000)]. Частые респираторные заболевания, в свою очередь, могут оказывать неблагоприятное влияние; на состояние здоровья детей, нарушая их иммунореактивность, физическое и нервно-психическое развитие, а также социальную адаптацию [Ю.Е.Вельтищев (1994),
Н.В.Михайлова и соавт. (1996), В.Н.Касаткин и соавт. (1998), A.L.Mansbach (1994), D.Cappelletty (1997), W.M.Gooch (1998)]. В связи с этим в настоящее время особое внимание уделяют изучению особенностей иммунитета у часто болеющих детей (ЧБД), а также поиску эффективных способов иммунопрофилактики респираторных заболеваний у этой категории пациентов и их иммунореабилитации [И.А.Тузанкина и соавт. (1998), А.В.Караулов и соавт. (1999), М.Р.Богомильский и соавт. (2000), Т.И. Гаращенко и соавт. (2001), Е. Maciorkowska et al. (1995), Е. Serrano et al. (1997)]. В то же время все еще остается предметом дискуссии роль иммунных нарушений в патогенезе частых и рекуррентных респираторных заболеваний у детей и их дифференцированная иммунокоррекция. Не решены также вопросы повышения эффективности активной специфической иммунопрофилактики гриппа у часто болеющих детей, недостаточно изучены возрастные особенности формирования поствакцинального противогриппозного иммунитета у детей с различным прививочным анамнезом.
Все вышеизложенное обосновывает актуальность проведения данного исследования.
Цель: изучить особенности иммунитета при вирусных и бактериальных заболеваниях для их диагностики и патогенетического обоснования иммунотерапии и иммунопрофилактики у детей.
Задачи исследования:
Определить частоту внутриутробных и постнатальных вирусных и бактериальных заболеваний в структуре причин летальных исходов у детей первого года жизни.
Исследовать значимость определения специфических антител к вирусу цитомегалии (анти-ЦМВ) и их авидности, а также молекулярных методов исследования (полимеразная цепная реакция) для верификации внутриутробной цитомегаловирусной инфекции и разработки алгоритма ее диагностики и этиотропной иммунотерапии у новорожденных и детей первых месяцев жизни.
Определить факторы риска частых респираторных заболеваний у -детей дошкольного возраста, посещающих организованные коллективы.
Изучить особенности врожденного и адаптивного иммунитета, а также
механизмы межклеточного гчзяимолействия И МОЛЄКУЛЯПНОЙ ИНТРГПЯТТИИ
иммунокомпетентных клеток у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями.
Исследовать, клинико-иммунологическую и профилактическую эффективность иммуномодуляторов бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19), синтетического аналога мурамилдипептида (ликопид) и рекомбинантного интерферона альфа-2Ь (виферон) у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями.. .
Изучить состояние противогриппозного иммунитета в предэпидемический период у детей дошкольного и школьного возраста.
Исследовать возрастные особенности формирования поствакцинального противогриппозного иммунитета у детей с различным прививочным анамнезом.
Изучить иммунологическую и эпидемиологическую эффективность инактивированной гриппозной сплит вакцины ваксигрип у детей дошкольного и школьного возраста.
Научная новизна.
На основании проведенных исследований показано, что факторами риска повышенной заболеваемости респираторными инфекциями у детей являются отягощенный семейный анамнез по хроническим заболеваниям респираторного тракта, начало посещения организованных детских коллективов в раннем возрасте, пассивное курение и внутриутробные инфекции, среди которых наиболее часто встречались ЦМВИ и Коксаки-вирусная инфекция. Разработанный нами алгоритм верификации активно текущей врожденной ЦМВИ предусматривает определение ДНК ЦМВ в крови и/или анти-ЦМВ IgM, а также низкоавидных анти-ЦМВ IgG, что является патогенетическим
6 обоснованием применения специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина для внутривенного введения - цитотекта. У 40,5% пациентов с достоверно установленной врожденной ЦМВИ в дальнейшем отмечался высокий уровень заболеваемости респираторными инфекциями, тогда как среди исследованной популяции детей ЧБД составляли 18%. Впервые у ЧБД в период клинического благополучия установлены иммунный дисбаланс и особенности цитокинового статуса, характеризующиеся спонтанной гиперпродукцией и повышенным содержанием в сыворотке крови интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-6 (ИЛ-6), которые сопровождаются существенной активацией антителообразования и повышением сывороточной концентрации IgM. Одновременно отмечено снижение клеток CD8+DR+, CD54+, CDIIL+, CD20+ и повышение количества клеток, экспрессирующих рецепторы индукции апоптоза (CD95). Новыми являются данные, свидетельствующие о снижении у ЧБД индуцированной продукции регуляторных пептидов межклеточного взаимодействия (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8), а также альфа- и гамма-интерферона при повышении уровня экспрессии рецепторов к интерферону (ИФН-рецепторы) и мембраносвязанных интерферонов. Показано, что у детей с частыми вирусными и бактериальными респираторными заболеваниями в период клинического благополучия отмечается нарушение фагоцитоза, характеризующееся уменьшением числа фагоцитирующих нейтрофилов и клеток, экспрессирующих молекулы адгезии (CD54, CD lib), при одновременном повышении спонтанной продукции и сывороточной концентрации ИЛ-8, стимулирующего хемотаксис нейтрофилов. Выявленные иммунные нарушения у ЧБД являются основанием для дифференцированного выбора иммуномодуляторов (рибомунил, виферон, ликопид, ирс-19), применение которых сопровождается клинико-иммунологической эффективностью и снижением частоты респираторных заболеваний у детей.
Проведенные в предэпидемический период исследования выявили низкий уровень иммунологической защищенности против эпидемически значимых
вирусов гриппа у детей дошкольного возраста, тогда как у большинства детей _ школьного - возраста определяли защитные^титры- специфических антитёлГ Показана высокая профилактическая и иммунологическая эффективность вакцинации против гриппа у детей с разным уровнем здоровья. Впервые установлено, что иммунизация ваксигрипом детей разного возраста сопровождается формированием защитных титров антител не только к гемагглютининам, но и к нейраминидазам вакцинных вирусов гриппа, что способствует снижению риска инфицирования и развития манифестных форм гриппозной инфекции у привитых. Установлено, что повторная вакцинация против гриппа в последующие эпидемические сезоны ранее привитых детей сопровождается формированием эффективного поствакцинального иммунитета и снижением заболеваемости гриппом. Отмечено повышение эффективности вакцинации против гриппа у часто болеющих детей после предварительного курсового применения иммуномодуляторов бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19).
Практическая значимость.
Результаты исследования позволили установить, что среди врожденных инфекций у детей, закончившихся летально на первом году жизни, наиболее частыми являются ЦМВИ и Коксаки-вирусная инфекция. Разработанный и внедренный в практику алгоритм диагностики и этиотропной иммунотерапии врожденной ЦМВИ у новорожденных и детей первых месяцев жизни, предусматривает использование современных методов верификации этиологии и периода активности заболевания для обоснования специфической иммунотерапии цитотектом. Установлено, что врожденная ЦМВИ является одним из факторов риска развития частых респираторных заболеваний у детей в последующие возрастные периоды.
Показана диагностическая значимость и высокая информативность комплексного исследования показателей клеточного и гуморального иммунитета, интерферонового и цитокинового статуса, а также фагоцитоза для эценки характера иммунных нарушений и анализа адаптационных и резервных
s возможностей иммунной системы у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями. Выявленные существенные нарушения в системе иммунитета у часто болеющих детей обосновывают дифференцированный подход к выбору рациональной иммуномодулирующей терапии рибомунилом, вифероном, ликопидом, ирс-19, которые способствуют снижению заболеваемости ОРЗ и улучшению клинико-иммунологических показателей. Использование рибомунила у ЧБД сопровождается уменьшением частоты респираторных заболеваний, более легким их течением и снижением риска развития бактериальных осложнений.
Установленные особенности состояния иммунологической защиты против эпидемически значимых вирусов гриппа, а также возрастные особенности формирования поствакцинального противогриппозного иммунитета обосновывают необходимость ежегодной вакцинации детей, особенно раннего возраста. Показана целесообразность проведения курсовой терапии иммуномодуляторами бактериального происхождения (рибомунил, ирс-19) ЧБД перед вакцинацией против гриппа, способствующей повышению ее эффективности. Установлено, что .вакцинация против гриппа детей с разным уровнем здоровья способствует созданию в коллективе высокого уровня иммунной прослойки, что определяет снижение заболеваемости гриппом не только среди привитых, но и среди невакцинированных детей.
Внедрение результатов. Результаты диссертации внедрены в практику работы Тушинской детской городской больницы г. Москвы, детского пульмонологического санатория «Кратово» МЗ РФ, поликлиники пос. Новый Сергиево-Посадского района Московской обл. и педагогический процесс кафедры педиатрии РМАПО. Основные результаты исследований были представлены в докладах на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (1997, 1999, 2000, 2002), конгрессах педиатров России (1997, 1999, 2000, 2001, 2002), съездах Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (2000, 2002), I Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции (2000),
9 Российском национальном конгрессе по болезням органов дыхания (2001), Международном конгрессе педиатров _СНГ1 «Ребенок- и обществогпроблемы~~ здоровья, воспитания и образования» (2001), секционных и пленарных заседаниях Московского общества детских врачей (2001, 2002), общебольничных научно-практических конференциях в ТДГБ г. Москвы (1996-2002).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ, в том числе 18 статей, 2 руководства для врачей, 1 пособие для врачей. Оформлено рационализаторское предложение «Способ иммунопрофилактики гриппа и ОРЗ у часто болеющих детей» (Авторское свидетельство № 18/01, утв. 18.12.2001).
Структура и объем диссертационной работы.
