Содержание к диссертации
Введение
Глава I Обзор литературы 9
1.1 Гемореологические и гемокоагуляционные нарушения у больных атеросклеротическим поражением аорты и артерий конечностей 10
1.2 Тромботические осчоэюнения как основная причина неудач хирургического лечения больных атеросклеротическим поражением брюшной аорты и артерий нижних конечностей 18
1.3 Антитромботическая профилактика при реконструктивных операциях на брюшной аорте и артериях ниэюних конечностей 21
1.4. Возможности антитромботической профилактики в отдаленном послеоперационном периоде и в комплексе консервативной терапии
атеросклеротических пораоюений артерий нижних конечностей 28
Глава II Материал и методы исследований 37
2.2 Клиническая характеристика пациентов 37
2.3 Методы исследования 43
Глава III Нарушения гемореологии и гемостаза у больных с облитерирующим атеросклерозом брюшной аорты и артерий нижних конечностей 50
3.1 Гемореологические нарушения у больных с облитерирующим атеросклерозом аорты и артерий HUDICHUX конечностей 50
3.2 Особенности системы гемостаза у больных с окклюзионными атеросклеротическими поражениями брюшной аорты и артерий конечностей 55
3.3 Гемореологические и гемокоагуляционные нарушения при различной степени хронической ишемии нижних конечностей 58
Глава IV Хирургическое и консервативное лечение больных с критической ишемией нижних конечностей с целенаправленной антитромботической профилактикой НМГ—фрагмином 64
4.1 Антитромботическая профилактика в раннем послеоперационном периоде 66
4.2 Клиническая эффективность фрагмина при консервативном лечении критической ишемии нижних конечностей 75
4.3 Осложнения в процессе антитромботической терапии 83
Глава V Хирургическое и консервативное лечение больных облитерирующим атеросклерозом брюшной аорты и артерий нижних конечностей с применением гликозаминогликана сулодексида 86
5.1 Использование сулодексида после реконструктивных сосудистых операций на брюшной аорте и артериях нижних конечностей 87
5.2 Консервативное лечение больных атеросклеротическим поражением брюшной аорты и артерий нижних конечностей с применением сулодексида 99
Заключение ПО
Выводы 128
Практические рекомендации 130
Список литературы
- Тромботические осчоэюнения как основная причина неудач хирургического лечения больных атеросклеротическим поражением брюшной аорты и артерий нижних конечностей
- Особенности системы гемостаза у больных с окклюзионными атеросклеротическими поражениями брюшной аорты и артерий конечностей
- Клиническая эффективность фрагмина при консервативном лечении критической ишемии нижних конечностей
- Консервативное лечение больных атеросклеротическим поражением брюшной аорты и артерий нижних конечностей с применением сулодексида
Тромботические осчоэюнения как основная причина неудач хирургического лечения больных атеросклеротическим поражением брюшной аорты и артерий нижних конечностей
Общие сведения о реологии крови. Гемореология изучает особенности текущей по сосудам крови. Течение крови при ламинарном кровотоке — это следствие взаимного смещения параллельно расположенных ее слоев. При этом скорость движения в центре сосуда всегда больше, чем у стенки. Слои крови движутся с разной скоростью, поэтому возникает скорость сдвига. Для смещения двух параллельных слоев жидкости требуется сила, которая получила название «напряжение сдвига» или предел текучести.
Кровь- это дисперсная жидкость, т. е. концентрированная суспензия частиц (форменные элементы крови) в сложной водной среде — плазме. Таким образом, кровь — это неидеальная (неньютоновская) жидкость.
Относительное количество лейкоцитов и тромбоцитов настолько мало, что они не могут существенно повлиять на вязкость цельной крови. Следовательно, когда мы рассматриваем реологические свойства крови, то по существу изучаем концентрированную суспензию эритроцитов в непрерывной, ньютоновской среде — плазме.
По мнению Dintenfass L.(1976), основными факторами, влияющими на вязкость крови, являются: степень и обратимость агрегации эритроцитов, скорость и напряжение сдвига, гематокрит, концентрация высокомолекулярных плазменных белков, температура и рН крови [123]. «Неньютоновское поведение» крови (т. е. зависимость вязкости от скорости и напряжения сдвига) наиболее выражено при гематокрите 40-70%.
Большое влияние на вязкость крови оказывают белки плазмы крови и, прежде всего, крупнодисперсные; фибриноген плазмы, как основной по объему белок, ввиду большой асимметрии своей молекулы повышает вязкость; кроме того, «обломки» молекул фибриногена способны связывать отдельные эритроциты в крупные конгломераты, а также образовывать крупные комплексы с другими белками плазмы. Все это приводит к увеличению вязкости крови [76].
Реологические свойства крови играют значительную роль в системе микроциркуляции, так как в мелких сосудах скорость кровотока значительно замедляется. Диаметр сосудов в процессе ветвления уменьшается от 2,5 см для аорты до 2-Ю мкм для капилляров [158]. На уровне микроциркуляции практически исчезает пульсирующий характер кровотока. Соответственно изменяются и скорости сдвига, которые определяют дисперсность крови в различных отделах системы кровообращения [152, 203].
Усиленная агрегация эритроцитов и тромбоцитов может увеличить кажущуюся вязкость крови. Кратковременные гемодинамические расстройства и недостаточность кровотока ведут к тканевой аноксии, вследствие чего образуются вазодилататорные метаболиты, парализующие гладкие мышцы сосудов. Вазодилатация увеличивает силы сдвига, действующие в кровеносных сосудах, и вследствие этого кровь может оставаться текучей. Таким образом, невыраженные гемодинамические расстройства могут компенсироваться ва-зодилятацией (метаболическая саморегуляция). Однако при наличии резкой и длительной недостаточности кровотока, когда отсутствуют дилятаторные резервы сосудов, возникает опасность местного повышения вязкости крови. В таких случаях решающее значение приобретают лечебные мероприятия, уменьшающие агрегацию эритроцитов и тромбоцитов (гемодилюция, снижение уровня фибриногена, введение дезагрегантов и проч.). Тем самым устраняется реальная опасность повышения вязкости крови в системе микроциркуляции.
Общее понятие о системе гемостаза. Система гемостаза состоит из трех взаимодействующих между собой подсистем: сосудистая стенка и эндотелий, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и коагуляционно-фибриноли-тическое звено системы.
Сосудистая стенка и эндотелий обладают в норме высоким антитромботи-ческим потенциалом. Последний определяется тем, что неповрежденный эндотелий обладает контактной инертностью и продуцирует мощный ингибитор агрегации тромбоцитов (Pgl2, или простациклин), активатор фибринолиза (тканевый активатор плазминогена, ТПА), ингибитор внешнего механизма свертывания крови (TFPI), содержит в мембране рецепторные гликопротеи-ны, в том числе тромбомодулин, который связывает и инактивирует тромбин, превращая его в мощный активатор одного из главных противосвертываю-щих механизмов — протеины С и S [132]. Последние инактивируют факторы свертывания крови Va и VIIIa, стимулируют фибринолиз. Противотромботи -13 ческий потенциал эндотелия усиливается отрицательно заряженными глико-заминогликанами (ГАГ), нарушается же он лейкоцитарными протеазами, бактериальным эндотоксином. Вместе с тем, поврежденный эндотелий утрачивает тромборезистентность и, наоборот, усиленно продуцирует вещества, которые стимулируют адгезию и агрегацию тромбоцитов (тромбоксан А2 фактор
Виллебранда), процесс свертывания крови (тканевой тромбопластин или ТФ и др.), ингибиторы фибринолиза — РАІ-1 и РАІ-2. Маркерами повреждения эндотелия служат повышенный уровень в плазме фактора Виллебранда, тромбомодулина и ингибитора ТПА — РАІ-1 и других. На гемостаз оказывает существенное влияние и субэндотелий, в частности содержащийся в нем коллаген, а также число и активность продуцирующих его гладкомышечных клеток. Коллаген является стимулятором, как адгезии тромбоцитов, так и локального (в местах повреждения стенки сосуда) свертывания крови и тромбо-образования [140].
Активация, адгезия и агрегация тромбоцитов играют важную роль как в остановке кровотечений, что можно обозначить как положительный эффект, так и в формировании атеросклеротических бляшек, поскольку они участвуют во внесении в стенку сосуда липидов низкой плотности и холестерина, стимулируют деление, гиперплазию и миграцию к эндотелию гладкомышечных клеток, усиливают продукцию этими клетками коллагена и фиброзной ткани, из-за чего стенки сосудов подвергаются фиброзному утолщению, а просвет их суживается, и создаются условия для прогрессирования атеросклероза с ишемизацией тканей, вплоть до развития трофических язв, гангрены и инфарктов органов [12, 55,164,169]. Важно также то, что в этих условиях сосуды начинают отвечать спазмом на те воздействия, которые в норме вызывают их расширение
Особенности системы гемостаза у больных с окклюзионными атеросклеротическими поражениями брюшной аорты и артерий конечностей
Во всех этих случаях тромбозы были связаны с неадекватными путями оттока. Явления ишемии нарастали после оперативного вмешательства. Всем больным были проведены срочные повторные вмешательства в объеме тром-бэктомии. Технических погрешностей не было выявлено. Повторный тромбоз развивался в ближайшее время после вмешательства. Этим больным пришлось выполнить ампутации из-за прогрессирующей ишемии.
В последующем, в группе получающей фрагмин, тромбозов не было, в группе с гепарином было 5 случаев тромбоза на 6-8е сутки после операции. Это потребовало ампутации бедра у 1 больного после тромбоза перекрестного бедренно-бедренного шунта. Тромбозы реконструированных сегментов в группе Б после профундопластики и эндартерэктомии из ПБА, привели к прогрессированию ишемии конечности. Всего выполнено 6 ампутаций в группе Б и 2 ампутации в группе, получавшей фрагмин. В одном случае наступил тромбоз бедренно-подколенного шунта на 6 сутки после операции. Последующая интенсивная консервативная терапия позволила сохранить больному конечность. Итак, в группе получавшей фрагмин было получено 92% положительных результатов после реконструктивных сосудистых операций, в то время как в контрольной группе лишь 68%.
Приводим клиническое наблюдение успешного применения фрагмина у больного с хронической критической ишемией конечности на фоне поражения артерий голени:
Интраоперационная ангиограмма больного А.. Подколенная артерия заполняется через коллатерали. ЗТБА и малоберцовая через шунт.
Больной А. 59 лет, поступил J2 марта 2001 года с клиникой критической ишемии правой стопы. Беспокоили сильнейшие боли в стопе в течение 3-х недель, имелся некроз IV и Vпальцев. Кровоток на стопе по данным УЗДГ не лоцировался. На ОБА справа отмечался хороший пульс. В крови отмечались выраэюенная гиперкоагуляция, ги-перфибриногенемия. Коагулограмма при поступлении (А ЧТВб/А ЧГГВН - 0,72; ТВе/ТВн—0,8; MHO—0,85; фибриноген -960 мг/дл). Больному выполнена артериография правой нижней конечности. Отмечалась окклюзия ПБА, стеноз ГБА в устье, окклюзия тибиоперонеального ствола. Задняя тибиальная артерия заполнялась через коллатерали в верхней трети голени, подколенная артерия заполнялась через коллатерали, передняя тибиальная артерия стенозирована в устье. После предоперационной произведена расширенная профундотс етика с эндартерэктомией из правой ГБА и бедренно-заднетибиальное шунтирование аутовеной in situ. Интраоперационная ангиография демонстрировала проходимость шунта (рис. №7). В послеоперационном периоде кровоток по шунту контролировался еэюедневной УЗДГ. Больной получал в качестве антитромботической терапии фрагмин по 5000 ЕДв сутки подкожно. Болевой синдром и явления ишемии были купированы. Были выполнены ампутации некротизированных пальцев, раны зажили на 14 день. Больной выписан с пульсом на ЗТБА. ЛИД при выписке составил 0,6. Отмеча -70 лось улучшение показателей гемостаза (А ЧТВа/А ЧТВ„ -1,02; ТВе/ТВ—1,1; MHO—0,96; фибриноген -620 мг%). Динамика гемокоагуляции в процессе лечения больного показана на диаграмме №5. Как видно из диаграммы, ан Диаграмма №6 Показатели гемостаза у больного А. титромботическая терапия была эффективна в предоперационном периоде, что проявилось в уменьшении гиперкоагуляционных нарушений перед операцией. После операции наблюдалось некоторое увеличение уровня фибриногена и уменьшение АЧТВ, однако исходного уровня эти изменения не достигали. К выписке отмечалась нормализация основных гемоста-тических показателей. Уровень антитромбина III не претерпел заметных колебаний на фоне антитромботической терапии фрагмином.
Рассчитывая на антитромботический эффект Фрагмина, который, как и у других низкомолекулярных гепаринов является более прогнозируемым, чем у обычного гепарина, мы использовали Фрагмин у большинства больных, оперированных на дистальном сосудистом русле. Случаев тромбоза после трех суток в этой группе пациентов не было. Показатели гемостаза позволили выявить различия между гепарином и фрагмином по выраженно -71 сти, продолжительности антитромботического эффекта, в селективном воздействии на отдельные звенья.
Из таблицы №9 видно, что через сутки после операции наблюдается изменение активности системы гемостаза. В группе больных, получавших нефракционированный гепарин, АЧТВ значительно удлинялось в первые сутки (показатель АЧТВб/АЧТВн увеличивался до 1,2) в последующем отмечалось уменьшение АЧТВ до 0,75 к 10 суткам лечения. У больных, получавших фрагмин изменения АЧТВ на протяжении исследованного периода были незначительными (АЧТВб/АЧТВд в пределах 0,94-1,02). У всех оперированных больных возрастал уровень фибриногена, ПДФ и РКФМ, что объясняется ответом на оперативное вмешательство. К 5 и 10 суткам уровень фибриногена в крови постепенно продолжал увеличиваться в обеих группах до 500-600 мг%. Активность антитромбина III снижалась, что связано с интенсивным его потреблением на нейтрализацию активированных факторов свертывания. При этом наиболее значительное снижение активности АТШ наблюдалось у больных, получавших гепарин (до 82%), тогда как в группе больных, получавших фрагмин активность АТШ оставалась нормальной (в среднем 98,2%). Это различие наиболее проявлялось к 10 суткам послеоперационного периода. В динамике активности фибринолитической системы между двумя группами наблюдалось значительное различие. Уровень плазминогена снижался сразу после операции и нарастал в группе Б к 10 дню послеоперационного периода (до 110%), в группе А колебание уровня плазминогена на протяжении послеоперационного периода было менее выражено и заключалось в постепенном снижении его уровня (до 73%). Возрастание уровня плазминогена может свидетельствовать об активации фибринолиза в ответ на продолжающуюся гиперкоагуляцию.
Сравнение клинических групп показало большее антикоагулянтное действие гепарина в первые сутки после операции и значительные колебания активности свертывающей системы на протяжении периода лечения.
При использовании фрагмина колебания активности системы гемостаза менее значительные, а значит более прогнозируемые. Выявленные различия в воздействии на фибринолитическую активность крови, так же говорят о более предсказуемом, а значит и безопасном действии фрагмина. Динамика некоторых показателей системы гемостаза при антитромботической терапии в послеоперационном периоде представлена на диаграмме № 7.
Клиническая эффективность фрагмина при консервативном лечении критической ишемии нижних конечностей
В задачу исследования входило сравнение клинической эффективности двух схем консервативного лечения больных окклюзирующими заболеваниями артерий нижних конечностей.
Больные были разделены на две группы. В I группу вошли 35 пациентов с перемежающейся хромотой, которые получили лечение сулодексидом. Препарат назначался в виде внутривенных вливаний по 600ЛЕ на 100 мл физиологического раствора дважды в сутки в течение 10 дней, далее амбулаторно пациент принимал препарат в капсулах по 250ЛЕ дважды в день еще в течение 50 дней. Во II группу (контроль), получавшую ежедневные вливания трентала по 1200мг в сутки с 400 мл реополиглюкина внутривенно в течение 10 дней вошли 39 больных. В последующем трентал применялся по 0,4 х 3 раза в день в течение 50 дней. Сравнительная оценка эффективности лечения проводилась по следующим критериям:
Срок наблюдения составил 2 года. Курс лечения проводился каждые 6 месяцев. Полученные результаты представлены в таблице №18 и диаграмме №18.
Как видно из таблицы №19, обе схемы лечения были достаточно эффективны при лечении данного контингента больных. Однако число хороших результатов лечения было больше в группе, принимавшей сулодексид. Максимально проходимое расстояние увеличилось в группе с сулодексидом на 72%, тогда как при приеме трентала всего на 27%. Меньше разница в увеличении расстояния безболевой ходьбы (на 55,3% и 28% соответственно). Субъективное улучшение при приеме сулодексида отметили 80 % пациентов, что проявлялось в уменьшении зябкости стоп, парестезии. В группе с тренталом подобное улучшение отметили лишь 57% пациентов.
Диаграмма №18 Эффективность лечения перемежающейся хромоты МЛХ БДХ Заметное увеличение проходимого расстояния отмечалось уже к концу парентерального введения сулодексида (к 20 суткам), по окончании терапии после 60 суток продолжалось увеличение проходимого расстояния (см. диаграмму 14). При применении сулодексида отмечалось увеличение ЛИД в среднем на 23%, что косвенно свидетельствует об улучшении функции коллатерального русла. При применении трентала лодыжечное давление не увеличивалось.
Длительный прием сулодексида хорошо переносился пациентами. Случаев прогрессирования ишемии конечностей не отмечено. Интересна сравнительная оценка эффективности двух схем лечения для профилактики сосудистых катастроф в различных бассейнах.
Данные представлены в таблице №19. Отмечена значительная разница между группами в частоте развития инфарктов миокарда. Так в I группе за период наблюдения инфаркт был диагностирован у 2-х больных, при этом летальности не было. Во II группе было 8 больных с инфарктом, из которых 3 умерло. Среди больных принимавших сулодексид отмечался только один случай ОНМК, закончившийся стойким неврологическим дефицитом. Во II группе было 3 больных с инсультом. Ампутации по поводу острой необратимой ишемии нижней конечности были произведены 4 больным II группы.. В I группе ампутаций не было. Общая летальность за 2 года от различных причин составила в I группе 7,4%, во II группе 13,8%.
Примечания: « »-различия между группами достоверныр 0,05; « »-р 0,01 Таким образом, сулодексид оказался значительно эффективнее трен-тала как средство профилактики тромботических осложнений атеросклероза в различных сосудистых бассейнах. Это подтверждается сходным уровнем летальности от других причин в обеих группах (5 и 4 больных соответственно).
Проанализированы показатели гемореологии у консервативно леченых пациентов обеих групп. Полученные данные представлены в таблице №20 и в диаграмме №19.
Как видно из приведенных данных, показатели вязкости крови в первые дни лечения снижаются в обеих группах, причем в группе получавшей терапию тренталом и реополиглюкином отмечалось значительное снижение вязкости крови на высоких скоростях сдвига, что можно объяснить введением реополиглюкина и гемодилюцией. При скорости сдвига 100е"1 и ниже вязкость крови к 10 суткам снижается приблизительно одинаково в обеих группах. Заметная разница отмечается к 60 дню от начала терапии. В группе больных, получающих сулодексид, сохраняется тенденция к снижению вязкости крови при всех скоростях сдвига, в то время как в группе пациентов, получающих трентал, снижение вязкости наблюдается только при скорости сдвига 20е"1. Особенно заметна разница в снижении вязкости плазмы. При применении сулодексида вязкость плазмы снижается практически до нормы (1,8 сПз), в то время как у пациентов, принимающих трентал, вязкость плазмы оставалась заметно повышенной (2,2 сПз). В процессе исследования выявилась эффективность сулодексида, как препарата снижающего агрегацию тромбоцитов, причем это свойство начинает проявлятся к 20 дню лечения и продолжается и л дальнейшем приеме препарата. Трентал незначительно влиял на агрегацию тромбоцитов при монотерапии. Агрегация тромбоцитов снизилась в группе больных, получавших сулодексид, как и в контрольной группе на 8% в первые 20 дней. Однако к окончанию курса лечения у пациентов II группы агрегация тромбоцитов составила в среднем 76%, тогда как в I группе степень агрегации продолжала снижаться и достигла 67,5%.
Консервативное лечение больных атеросклеротическим поражением брюшной аорты и артерий нижних конечностей с применением сулодексида
При скорости сдвига 100е"1 и ниже вязкость крови к 10 суткам снижается приблизительно одинаково в обеих группах. Заметная разница отмечается к 60 дню от начала терапии. В группе больных, получающих сулодексид, сохраняется тенденция к снижению вязкости крови при всех скоростях сдвига, в то время как в группе пациентов, получающих трентал, снижение вязкости наблюдается только при скорости сдвига 20е" . При применении сулодексида вязкость плазмы снижается практически до нормы (1,8 сПз), в то время как у пациентов, принимающих трентал, вязкость плазмы оставалась заметно повышенной (2,2 сПз). В процессе исследования выявилась эффективность сулодексида, как препарата снижающего агрегацию тромбоцитов, причем это свойство начинает прояв-лятся к 20 дню лечения и продолжается при дальнейшем приеме препарата. Трентал незначительно влиял на агрегацию тромбоцитов при монотерапии. К окончанию курса лечения у пациентов, получавших трентал, степень агрегации тромбоцитов составила в среднем 76%, тогда как в группе больных, получавших сулодексид, продолжала снижаться и достигла 67,5%. Различия между группами оказались статистически достоверными при р 0,05.
Проанализированы показатели системы гемостаза у 68 больных атеро-склеротическими поражениями аорты и артерий нижних конечностей, длительно принимавших сулодексид по вышеуказанной схеме. Проведенное исследование показало нормализующее влияние сулодексида на систему гемостаза у больных с хронической ишемией нижних конечностей, при этом отмечена его антитромботическая активность, связанная с влиянием на оба пути гемокоагуляции. Выявлена значительная фибринолитическая активность препарата, что проявляется повышением концентрации ПДФ в первые 20 суток лечения, уровень плазминогена при этом нормализуется. Отмечено повышение уровня АТШ, особенно к концу курса лечения, что свидетельствует об активации антитромботической системы.
Отмечается комплексное воздействие сулодексида как на реологические, так и на коагуляционные свойства крови. Не обладая значительным антикоагуляционным эффектом, препарат в тоже время нормализует показатели гемостаза у больных с хронической ишемией нижних конечностей, особенно при длительном приеме. Мягкое воздействие на гемостаз, делает этот препарат удобным для длительного амбулаторного применения у больных с облитерирующим атеросклерозом. Эти свойства препарата способствуют клиническому улучшению у большинства (80%) больных с перемежающейся хромотой. По своей эффективности в лечении перемежающейся хромоты пациентов сулодексид превосходит традиционную терапию трен-талом.
Успех хирургического и консервативного лечения больных окклюзион-ными атеросклеротическими поражениями брюшной аорты и артерий нижних конечностей зависит от эффективной и безопасной профилактики тромбозов в раннем и отдаленном периоде после реконструктивных сосудистых операций. Применение фрагмина после реконструктивных сосудистых операций не увеличивает риск геморрагических осложнений и способствует улучшению непосредственных результатов лечения. При сходном антитром-ботическом эффекте фрагмин оказался безопаснее и удобнее нефракциони-рованного гепарина. Использование фрагмина в комплексе консервативной терапии неоперабельных больных с критической ишемией приводит к коррекции нарушений гемостаза, снижает степень тромбоцитарнои агрегации и способствовует улучшению результатов лечения этой категории больных. Результаты лечения больных облитерирующим атеросклерозом аорты и артерий конечностей заметно улучшились при использовании сулодексида. Применение сулодексида в раннем послеоперационном периоде способствует быстрой нормализации реологических и гемостатических показателей крови, улучшает непосредственные результаты хирургического лечения. Отдаленные результаты лечения свидетельствуют о высокой эффективности сулодексида для профилактики поздних тромбозов реконструированных сегментов. Консервативная терапия больных с перемежающейся хромотой сулодексидом оказалась эффективнее лечения тренталом. Отмечена высокая эффективность сулодексида в профилактике тромботических осложнений в жизненно-важных сосудистых бассейнах (головной мозг, миокард).
Ближайшие и отдаленные результаты хирургического и консервативного лечения больных облитерирующим атеросклерозом аорты и артерий конечностей свидетельствуют об эффективности предложенной программы антитромботической профилактики.
