Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синдром нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения
1.2. Этиология и патогенез синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни 16
1.2.1. Актуальность проблемы 17
1.2.2. Этиология и патогенез синдрома нарушенного пищеварения 17
1.2.2.1. Гастрогенные факторы 17
1.2.2.2. Гепатогенные причины 18
1.2.2.3. Панкреатогенный компонент синдрома нарушенного пищеварения 23
1.2.2.4. Энтерогенные причины 26
1.2.2.5. Сосудистый компонент 36
1.3. Диагностика синдрома нарушенного пищеварения 43
1.3.1. Клинические симптомы 43
1.3.2. Радионуклидная диагностика нарушений функций печени при синдроме нарушенного пищеварения и желчнокаменной болезни 43
1.3.2.1. Гепатобилисцинтиграфия 43
1.3.2.2. Диагностика нарушений ретикулоэндотелиальной системы печени 44
1.3.3. Диагностика панкреатического внешнесекреторного дефицита 44
1.3.4. Диагностика знтерогенных причин синдрома нарушенного пищеварения 46
1.3.4.1. Диагностика дисбиоза 46
1.3.4.2. Диагностика нарушений моторики желудочно-кишечного тракта 46
1.3.5. Диагностика сосудистых нарушений как причины синдрома мальассимиляции при желчнокаменной болезни 48
1.3.6. Ультразвуковые исследования 48
1.7. Принципы лечения синдрома нарушенного пищеварения 49
1.7.1 Лечение нарушений функций печени 50
1.7.2. Лечение дисбиоза толстой кишки 52
1.7.3. Лечение эндотелиальной дисфункции 52
1.7.4. Ферментозаместительная терапия 53
1.8. Резюме 53
Глава 2. Характеристика обследованных больных, методов исследования и лечения .
2.1.Характеристика обследованных больных 53
2.2. Методы обследования больных 58
2.2.1. Клинические симптомы 58
2.2.2.Оценка качества жизни 58
2.2.3. Биохимические исследования 60
2.2.3.1. Определение содержания эндотоксина 61
2.2.3.2. Определение концентрации высокочувствительного СРБ 61
2.2.3.3. Исследование внешнесекреторной функции поджелудочной железы 61
2.2.4. Радионуклидные методы диагностики 62
2.2.4.1. Гепатобилисцинтиграфия 62
2.2.4.2. Оценка функции ретикуло-эндотелиальной системы 64
2.2.5. Ультразвуковые исследования 65
2.2.5.1. УЗ диагностика диффузного жирового гепатоза 65
2.2.5.1. УЗ диагностика диффузного холестероза желчного пузыря 66
2.2.5.3. УЗ исследования поджелудочной железы 67
2.2.5.4. Исследование нарушений портального и мезентериального кровообращения 67
2.6. Исследование моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта 70
2.7. Исследование микробиоценоза толстой кишки 71
2.8. Лечение синдрома нарушенного пищеварения 72
2.9. Статистическая обработка 75
Глава 3. Клиническая диагностика синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни
3.1 Введение 75
3.2. Клиническая характеристика пациентов 78
3.3. Результаты анализа клинических симптомов синдрома нарушенного пищеварения 79
3.3.1. Частота симптомов синдрома нарушенного пищеварения 80
3.3.2. Частота симптомов мальассимиляции после операции холецистэктомии 83
3.3. Результаты изучения интенсивности симптомов мальассимиляции 87
3.4. Результаты исследования качества жизни при желчнокаменной болезни 90
3.5. Резюме 96
Глава 4. Диагностика нарушений функций печени при желчнокаменной болезни .
4.1. Введение 96
4.2. Результаты ультразвуковой диагностики морфо-функциональных нарушений органов гепатобилиарной системы при желчнокаменной болезни 99
4.3. Исследование метаболических функций печени 104
4.4. Диагностика желчесекреторной и желчеэкскреторной функций печени при желчнокаменной болезни 107
4.5. Радионуклидная диагностика нарушений ретикулоэндотелиальной системы печени 119
4.6. Резюме 122
Глава 5. Диагностика морфологических и функциональных изменений поджелудочной железы при желчнокаменной болезни .
5.1. Введение 122
5.2. Ультразвуковая диагностика морфологических изменений поджелудочной железы при желчнокаменной болезни 125
5.3. Результаты исследования внешнесекреторной функции поджелудочной железы при желчнокаменной болезни 128
5.4. Резюме 134
Глава 6. Диагностика энтерогенных причин синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни .
6.1. Введение 134
6.2. Результаты исследования микробиоценоза толстой кишки при желчнокаменной болезни 138
6.3. Результаты исследования концентрации эндотоксина при желчнокаменной болезни 145
6.4. Оценка влияния операции холецистэктомии на моторику органов желудочно-кишечного тракта 146
6.6. Резюме 156
Глава 7. Диагностика нарушений висцерального кровообращения при желчнокаменной болезни
7.1. Введение 157
7.2. Результаты исследования нарушений портального и мезентериального кровообращения 160
7.3. Результаты исследования эндотелиальной дисфункции при желчнокаменной болезни 165
7.4. Резюме 169
Глава 8. Результаты лечения синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни .
8.1.Введение 170
8.2. Стратегия лечения синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни 173
8.2.1. Алгоритм обследования пациента с желчнокаменной болезнью 174
8.2.2. Алгоритм лечения синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни 174
8.2.2.1. Обоснование тактики лечения синдрома нарушенного пищеварения при
желчнокаменной болезни 177
8.2.2.1.1. Восстановление энтерогепатической циркуляции желчных кислот 177
8.2.2.1.2. Лечение нарушений функций печени 185
8.2.2.1.3. Лечение дисбиоза толстой кишки 186
8.2.2.1.4. Лечение эндотелиальной дисфункции 187
8.2.2.1.5. Ферментозаместительная терапия 190
8.3. Результаты лечения синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни 192
8.3.1. Клиническая оценка результатов 190
8.3.2. Результаты коррекции нарушений функций печени 192
8.3.2.1. Биохимическая оценка результатов лечения 192
8.3.2.2. Оценка билисинтетической и билиэкскреторной функций печени 195
8.3.2.3. Оценка фагоцитарной функции РЭС печени 200
8.3.3. Результаты ультразвуковых методов исследований 202
8.3.4. Результаты мониторинга экзокринной недостаточности поджелудочной железы при лечении синдрома нарушенного пищеварения 205
8.3.5. Оценка микробиоценоза толстой кишки при лечении синдрома нарушенного пищеварения 209
8.3.5.1. Динамика концентраций ЛЖК и анаэробного индекса 209
8.3.5.2. Изменение концентрации эндотоксина 212
8.3.6. Результаты коррекции эндотелиальной дисфункции как сосудистой составляющей синдрома нарушенного пищеварения 213
8.3.7. Результаты оценки качества жизни пациентов при лечении синдрома нарушенного пищеварения 215
8.4. Резюме 217
Заключение 218
Выводы 241
Практические рекомендации 244
Список литературы 246
- Панкреатогенный компонент синдрома нарушенного пищеварения
- Исследование нарушений портального и мезентериального кровообращения
- Частота симптомов мальассимиляции после операции холецистэктомии
- Диагностика желчесекреторной и желчеэкскреторной функций печени при желчнокаменной болезни
Введение к работе
Актуальность проблемы
Желчнокаменная болезнь остается одной из самых распространенных хирургических и гастроэнтерологических заболеваний, в связи с этим лечение «болезни благополучия», как образно называют желчнокаменную болезнь, относится к наиболее важным проблемам современной медицины.
Ежегодно в мире производится более 2,5 млн. операций на желчных путях (преимущественно холецистэктомии при желчекаменной болезни), в нашей стране — более 100 тысяч холецистэктомии в год, а в США — в 5-6 раз больше.
Неоперативные методы лечения холецистолитиаза (экстракорпоральная литотрипсия и литолитическая терапия) оказались малоэффективными, нерадикальными и, следовательно, не смогли и никогда не смогут заменить хирургическое лечение желчнокаменной болезни - операцию холецистэктомии, которая остается «золотым стандартом».
Интерес к лечению желчнокаменной болезни в последние годы ограничился очень узким кругом вопросов, касающихся разработки и усовершенствования самого хирургического вмешательства (лапароскопическая холецистэктомия и хо-лецистэктомия с использованием мини-доступа). Это не изменило неудовлетворенность хирургов и гастроэнтерологов последствиями выполненных операций, прежде всего, отдаленными результатами хирургического лечения.
До сих пор считается, что пациенты, перенесшие холецистэктомию, не нуждаются в какой-либо последующей медикаментозной «вспомогательной» коррекции, т.е., само по себе удаление желчного пузыря вместе с конкрементами «автоматически» устраняет факторы, способствовавшие возникновению, развитию и прогрессированию заболевания.
Реально любая операция по поводу ЖКБ или ее осложнений у большинства пациентов связана с развитием в дальнейшем сложных патофизиологических процессов, приводящих к нарушению переваривания и всасывания пищи или синдрому нарушенного пищеварения. Его основу составляют нарушения метаболизма, возникшие задолго до лечения, а именно, каждый этап формирования конкрементов в желчном пузыре либо предшествующие им дисметаболические кризисы могут вполне обоснованно считаться звеньями этиопатогенеза синдрома нарушенного пищеварения при желчекаменной болезни.
В связи с этим после любого хирургического вмешательства по поводу желчнокаменной болезни должна следовать терапия с целью восполнения выпавшего звена (отсутствие желчного пузыря и связанные с этим нарушения процессов жел-
чевыведения), а также устранение существовавших до операции и не излеченных ею «симультанных» дисметаболических процессов и заболеваний в виде жирового гепатоза, жирового панкреатоза, холестероза желчного пузыря, снижение пула желчных кислот, нарушение их энтерогепатической циркуляции и др.
Среди многочисленных и тесно взаимосвязанных между собой нарушений метаболизма, возникших в процессе желчекамнеобразования, трудно и практически невозможно выделить главные и второстепенные. Лечение мальассимиляции каким-либо одним способом не избавляет пациента от факторов, обусловивших желчекамнеобразование, и всегда имеет негативные последствия.
Целью исследования стало улучшение результатов хирургического лечения желчнокаменной болезни путем послеоперационной коррекции синдрома нарушенного пищеварения. В соответствии с поставленной целью предстояло решить следующие задачи:
Провести ретроспективный анализ результатов хирургического лечения желчнокаменной болезни, оценить частоту и предпосылки развития синдрома нарушенного пищеварения.
Определить диагностическое значение клинических симптомов синдрома нарушенного пищеварение при желчнокаменной болезни.
Изучить морфофункциональные изменения органов гепатопанкреатодуоде-нальной зоны при желчнокаменной болезни и их трансформации после операции холецистэктомии.
Установить роль внешнесекреторной ферментативной недостаточности поджелудочной железы в этиопатогенезе синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни.
Оценить нарушения микробиоценоза толстой кишки при желчекаменной болезни и определить их динамику при различных методах холецистэктомии.
Определить нарушения метаболических (желчесекреторной и желчеэкскретор-ной) функций печени при желчнокаменной болезни.
Исследовать кинетику желчи по внепеченочным желчным протокам и определить виды нарушений её пассажа в двенадцатиперстную кишку при консервативном и хирургическом лечении желчнокаменной болезни.
Оценить клиническое значение дооперационной диагностики дисфункций сфинктера Одди при желчнокаменной болезни и разработать методы их коррекции после операции холецистэктомии.
Определить качество жизни пациентов после операции холецистэктомии при желчнокаменной болезни.
Разработать алгоритм предоперационного обследования пациентов с позиции профилактики и лечения синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни.
Разработать комплексное лечение синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни и изучить его эффективность после операции холецистэктомии.
Положения, выносимые на защиту.
Синдром нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни необходимо рассматривать в виде многофакторной дисметаболической композиции, возникшей вследствие многочисленных патофизиологических и патобиохимиче-ских процессов, формирующихся задолго до появления конкрементов в полости желчного пузыря. Главными её составляющими являются нарушения метаболических функций печени, поступления желчи в кишечник, внешнесекретор-ная недостаточность поджелудочной железы, изменения микробиоценоза желудочно-кишечного тракта, расстройства макро и микрогемодинамики органов желудочно-кишечного тракта.
Частота и интенсивность симптомов синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни не связаны с длительностью желчекамненоситель-ства, усугубляются с возрастом, имеющим самостоятельное значение в виде дополнительной синильной ферментативной недостаточности и интенсификации синдрома мальассимиляции.
Хирургическое лечение желчнокаменной болезни не предотвращает и не устраняет развитие синдрома нарушенного пищеварения, симптомы которого прогрессируют с каждым годом после операции. Способ холецистэктомии («открытый» или лапароскопический) не имеет принципиального значения. Более травматичная с общехирургических позиций «открытая» холецистэктомия только в течение первого послеоперационного года увеличивает частоту и интенсивность болевого синдрома, диспепсии, метеоризма и нарушений стула, позже все различия нивелируются.
Единственным направлением лечения синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни является комплексная коррекция дисметаболи-ческих процессов, позволяющая восстановить после хирургического вмешательства деятельность пищеварительно-транспортного конвейера. Для этого
важна дооперационная диагностика поражений органов панкреатогепатобили-арной системы, позволяющая разработать алгоритм консервативного лечения сразу после операции холецистэктомии.
Применение комплексного УЗ исследования органов гепатопанкреатодуоде-нальной зоны при желчнокаменной болезни позволяет у 65 - 76% пациентов до операции установить структурные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы, а также нарушения висцерального венозного кровообращения, являющихся причиной развития после удаления желчного пузыря синдрома нарушенного пищеварения.
При желчнокаменной болезни нарушаются основные с позиции пищеварения метаболические функции печени - секреция и экскреция желчи гепатоцитами, а также нарушения транспорта желчи 12-ти перстную кишку вследствие внепече-ночных билиарных дисфункций, обусловленных поражением всех сфинктеров внепеченочных желчных путей. Снижение фагоцитарной активности купфе-ровских клеток печени сопровождается негативным перераспределением фракций печеночного кровотока.
В единый патологический процесс при желчнокаменной болезни вовлечены ге-патоциты, ретикулоэндотелиальная система печени на фоне тяжелого дисбио-за толстой кишки, эндотоксинемии и эндотелиальной дисфункции, это доказывает патогенетическую общность всех факторов, способствующих развитию и прогрессированию синдрома нарушенного пищеварения. Не зависимо от приоритета, каждый из них способен запустить все остальные, превращая разрозненные причины в единый патологический замкнутый круг.
У 90,2% пациентов с желчнокаменной болезнью синдром нарушенного пищеварения связан с вторичным дефицитом панкреатических ферментов поджелудочной железы.
Энтерогенные причины развития синдрома мальассимиляции при желчнокаменной болезни базируются на выраженных изменениях микробиоценоза желудочно-кишечного тракта: понижении общего уровня летучих жирных кислот, секреторного иммуноглобулина А, повышении анаэробного индекса и концентрации эндотоксина в плазме крови и в содержимом толстой кишки.
При разработке стратегии лечения синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни вследствие хронической эндотоксиновой агрессии необходимо учитывать эндотелиальную дисфункцию и связанные с ней нару-
шения проницаемости эндотелия в виде сосудистой причины мальассимиля-ции.
Лечение синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни должно включать восстановление энтерогепатической циркуляции желчных кислот; нарушенных метаболических функций печени (синтез желчи и её транспорт из гепатоцитов); устранение внепеченочных билиарных дисфункций; активизацию ретикулоэндотелиальной системы печени; удаление эндотоксина из кишечного содержимого; уменьшение концентрации эндотоксина в крови; устранение эндотелиальных дисфункций; устранение дисбиоза кишечника и восполнение дефицита панкреатических ферментов.
Комплексная этиопатогенетическая терапия синдрома нарушенного пищеварения в течение 6 месяцев после хирургического лечения желчнокаменной болезни позволяет добиться достоверного уменьшения клинических симптомов, повысить качество жизни у 76% пациентов. 24 % больных требуют более длительной терапии.
Научная новизна исследования Впервые на большом клиническом материале изучены частота и выраженность клинических симптомов синдрома нарушенного пищеварения, оценена их динамика после различных методов хирургического лечения желчнокаменной болезни. Объективизированы основные причины и дана оценка их роли в развитии синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни. Впервые доказано с помощью современных методов исследования значение каждого этиопа-тогенетического фактора синдрома мальассимиляции при желчнокаменной болезни, определены векторы их коррекции. Впервые доказана необходимость диагностики и лечения нарушений микробиоценоза при желчнокаменной болезни независимо от давности заболевания и метода его лечения. Впервые исследованы морфофункциональные нарушения органов дуоденогепатобилипанкреатической системы и изучены их трансформации при консервативном и хирургическом лечении желчнокаменной болезни. Впервые изучено влияние различных способов хо-лецистэктомии на моторику двенадцатиперстной кишки как важнейшего органа, определяющего физиологичность деятельности пищеварительно-транспортного конвейера системы пищеварения, и разработаны методы их профилактики и лечения. Впервые изучено качество жизни пациентов при желчнокаменной болезни и влияние на него различных методов хирургического лечения холецистолитиаза. Впервые в практике хирургического лечения желчнокаменной болезни предложен
алгоритм предоперационного обследования пациентов, позволяющий прогнозировать синдром нарушенного пищеварения после операции холецистэктомии.
Впервые предложен научно обоснованный этиопатогенетический подход к лечению синдрома нарушенного пищеварения при консервативном и хирургическом лечении желчнокаменной болезни и дана объективная оценка его клинической эффективности.
Практическая значимость работы
Разработан алгоритм обследования пациентов с желчнокаменной болезнью, позволяющий на дооперационном этапе определить различные изменения органов желудочно-кишечного тракта, являющиеся причиной развития синдрома нарушенного пищеварения. Дана чёткая практическая оценка клиническим симптомам синдрома нарушенного пищеварения. Разработаны практические рекомендации по изучению морфологических и функциональных изменений органов дуоденоге-патопанкреатобилиарной системы и составлена схема прогностических трансформаций. Определена диагностическая роль электрогастроэнтерографии при желчнокаменной болезни. Изучено практическое значение и необходимость определение концентраций эндотоксина грамотрицательных микроорганизмов и высокочувствительного С-реактивного белка в диагностике, определении необходимости и длительности терапии синдрома нарушенного пищеварения. Доказана необходимость коррекции дисбиоза желудочно-кишечного тракта при лечении желчнокаменной болезни. Дано практическое обоснование длительного этиопатогенетиче-ского многовекторного лечения синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни и предложены критерии оценки его эффективности.
Внедрение результатов работы в практику.
Методы обследования и лечения синдрома нарушенного пищеварения при желчекаменной болезни внедрены в клиническую практику кафедры факультетской хирургии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, а также хирургических отделений ГКБ№1 им. Н.И.Пирогова г. Москвы.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской конференции хирургов «Актуальные вопросы современной хирургии» (Астрахань, 2006); на научно-практической конференции хирургов «Актуальные вопросы абдоминальной и сосудистой хирургии» (30 мая 2006г., г. Бийск); на хирургическом об-
ществе им. Н.И. Пирогова (Санкт-Петербург, 2006); на научно-практической конференции «Современные вопросы хирургии» (Приволжье, Нижний Новгород, октябрь 2007); на Всероссийской научно-практической конференции хирургов «Актуальные вопросы флебологии и абдоминальной хирургии» (Барнаул, 2007); на 2 съезде амбулаторных хирургов России (Санкт Петербург, декабрь 2007); на Третьем Международном хирургическом конгрессе (Москва, 21-23 февраля 2008); на научно-практической конференции хирургов в г. Тюмени, 2008 г.; на объединенной конференции сотрудников кафедр факультетской хирургии с курсом сердечно-сосудистой хирургии и флебологии, анестезиологии и реаниматологии ФУВ, и лабораторий и академической группы лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздра-ва и хирургических отделений ГКБ№1 им. Н.И.Пирогова г. Москвы.
Диссертация выполнена на кафедре факультетской хирургии лечебного факультета с курсом сердечно-сосудистой хирургии и хирургической флебологии ФУВ (заведующий - академик РАН и РАМН, профессор Савельев B.C.) ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава (ректор -академик РАМН, профессор Н.Н. Володин) на базе ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова (главный врач - профессор Николаев А.П.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 30 научных работ, из них 1 монография, 13 публикаций в центральных медицинских журналах, 16 - в виде тезисов в сборниках научных трудов.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 266 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 112 отечественных и 137 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 51 таблицей и 95 рисунками.
Панкреатогенный компонент синдрома нарушенного пищеварения
Энтерогенные причины развития синдрома нарушенного пищеварения достаточно многочисленны, но главной остается изменение микроэкологии кишечника, получившей название «дисбиоз» [105,161]. Дисбиоз реализуется нарушениями структуры (и ультраструктуры) и функций тонкой и толстой кишок. В связи с этим энтерогенные причины синдрома нарушенного пищеварения очень трудно, а практически невозможно отделить от других факторов, принимающих участие в его развитии, например гепатогенных.
В связи с тем, что синдром нарушенного пищеварения и желчнокаменную болезнь в последние годы все чаще рассматривают и с позиции липидного дистресс-синдрома, остановимся подробнее на роли микрофлоры организма в регулировании метаболизма липидов.
Известно, что первичные желчные кислоты С24 синтезируются в печени из ХС -С24 и секретируются в виде конъюгата с глицином и таурином, всасываются в тонкой и толстой кишке и возвращаются в печень по воротной вене. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией желчных кислот (ЭГЦЖК). При каждом цикле ЭГЦЖК утрачивается около 5% исходного количества ЖК. Образование вторичных ЖК практически полностью связано с деятельностью микрофлоры кишечника [105].
К настоящему времени накоплены многочисленные данные, свидетельствующие, что микрофлора кишечника человека способна осуществлять биотрансформацию желчных кислот, холестерина и стероидных гормонов в различные метаболиты в процессе энтерогепатической циркуляции этих липидов.
Чтобы лучше понять это, следует более подробно остановиться на метаболизме желчных кислот (ЖК) в организме. Главными ЖК у человека являются холевая, хенодезоксихолевая и дезоксихолевая кислоты. Под воздействием микроорганизмов в толстой кишке происходит гидролиз амидной связи и, как следствие этого, деконъюгация ЖК, а также глицина и таурина.
Образовавшиеся в результате этой реакции первичные желчные кислоты подвергаются 7-альфа и 7 -бета дегидроксилированию, в итоге которого образуются вторичные желчные кислоты. Одновременно протекают реакции окисления гидроксильных групп в СЗ, С6, С7 и С12 позициях. Наряду с этим происходит десульфация За и 3 в -сульфатов ЖК в литохолевую кислоту. Все реакции происходят под действием микробных гидролаз, дегидроксилаз, дегидрогеназ [46,105].
Холестерин метаболизируется кишечными бактериями с образованием копростанола, копростанона и небольших количеств холестенона. Копростанол составляет 50% всех фекальных стероидов, 10-15% - копростанон, остальное на неизмененный ХС.
Эстрогены экскретируются из печени в желчь в составе конъюгатов с глюкуроновой кислотой или сульфатом. В толстой кишке они также подвергаются гидролизу с высвобождением свободных гормонов с последующей их модификацией друг в друга С17 позиции. Кроме того, происходит самопревращение под действием кишечной флоры. Метаболизм стероидов происходит под контролем рН и редокс-потенциала среды [105,161].
Fukushima К. [162] полагает, что с усиленным размножением бактерий в тощей кишке, а особенно анаэробов и повышенной их способностью деконъюгировать связанные желчные кислоты и формировать токсические эндогенные соли желчных кислот связано развитие в последующем большинства патологических изменений в печени. При микробном обсеменении тонкой кишки происходит выраженное ее повреждение и повышение концентрации холестерина, триглицеридов и других жиров. Развивается стеатоз печени.
Помимо патологического влияния самой микрофлоры к настоящему времени достаточно хорошо изучена роль микробных эндотоксинов в патогенезе повреждений печени.
При дисбалансе микроэкологии пищеварительного тракта увеличение пропорции потенциально-патогенных грамнегативных бактерий ведет к значительному накоплению в просвете кишечника эндотоксинов (ЭТ). Последние, проникая через слизистую кишечника в местную систему кровообращения, а затем через воротную вену в печень, вызывают повреждения гепатоцитов или потенцируют неблагоприятные действия других токсикантов [187,211,238]. 90% всех эндотоксинов высвобождается факультативно анаэробными грамнегативными бактериями. ЭТ повреждают клеточные мембраны, нарушают ионный трансмембранный транспорт, вызывают фрагментацию нуклеиновых кислот, индуцируют образование продуктов свободнорадикального окисления.
Изменение липидного состава крови (ДЛП) всегда отмечается на фоне глубоких микроэкологических нарушений в кишечнике [9]. Они проявляются в виде повышенного количества анаэробов, гемолитических кишечных палочек, стафилококков, грибов с одновременным снижением в фекалиях числа лактобацилл и бифидобацилл. Патогенез нарушений липидного обмена с позиций роли микробиоты может быть представлен следующим образом [126]: 1. нагрузка экзогенным холестерином, превышающая компенсаторные возможности регуляторных механизмов метаболизма этого стерина в организме; 2. повышенный синтез ХС клетками органов и тканей хозяина; 3. нарушение скорости транзита экзогенного и эндогенного ХС по пищеварительному тракту; 4. изменение скорости и степени абсорбции холестерина и его производных из кишечника; 5. нарушение трансформации холестерина в желчные кислоты и стероидные гормоны; 6. нарушение процесса трансформации холестерина и его производных в неабсорбируемые формы нейтральных стеринов и деструкции стеринов до конечных продуктов; 7. усиленный синтез холестерина микроорганизмами хозяина; 8. нарушение процесса включения холестерина в состав мембран клеток организма хозяина и микроорганизмов. Микроорганизмы пищеварительного тракта вмешиваются в холестериновый метаболизм, воздействуя непосредственно на ферментные системы клеток хозяина, синтезирующие эндогенный холестерин. Так бифидобактерии, ингибируя активность ГМГ-КоА - редуктазы уменьшают выход холестерина из гепатоцитов [127]. Некоторые штаммы кишечных стрептококков усиливают катаболизм холестерина в желчные кислоты [132]. Различные компоненты микробной клетки (эндотоксин, мурамидипептиды, зимозан), гамма-интерферон и другие соединения микробного происхождения, синтез которых связан с микроорганизмами, способны индуцировать повышенный синтез холестерина в различных клетках организма человека, в особенности у лиц, склонных к гиперхолестеринемии. Кроме того, повышенный синтез холестерина индуцируют и некоторые вирусы [198].
Известно, что главным предшественником эндогенно образующегося холестерина является ацетат, его образование в значительной степени связано с ферментацией анаэробами кишечника различных углеродсодержащих соединений. С другой стороны, имеются данные о том, что образующийся в толстом кишечнике при анаэробной ферментации углеводов и жиров пропионат способен снижать уровень холестерина в сыворотке крови за счет ингибирования синтеза этого стерола гепатоцитами. Именно поэтому назначение с пищей 0,5% раствора пропионата или раствора ацетата и пропионата в пропорции 3:1 сопровождалось снижением концентрации холестерина и повышением триглицеридов в сыворотке крови [182,186].
Исследование нарушений портального и мезентериального кровообращения
Исследование микробиоценоза толстой кишки выполнено биохимическим методом на базе МНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского. Изучение метаболизма осуществлялось методом газожидкостной хроматографии, определялось количество и спектр летучих жирных кислот в содержимом толстой кишки. Биохимическое определение содержания летучих жирных кислот выполнялось на газожидкостном хроматографе «Цвет 100» (Россия) с капиллярными колонками и плазменно-ионизационным детектором (рис. 2.14).
Расчет концентраций летучих жирных кислот осуществлялся по специальной интерфейсной программе «Хром - Процессор 6».Для определения концентраций летучих жирных кислот в биологических жидкостях применяют разделение подкисленного инфильтрата пробы на хроматографе с капиллярными колонками и плазменно-ионнизационным детектором. Для расчета концентрации использовался метод внутреннего стандарта, который состоял в добавлении к определенной массе исследуемого материала вещества с известной массой и известной площадью пика. Расчет концентраций летучих жирных кислот по площадям пиков осуществлялся с помощью компьютерной программы, использующей специальный интерфейс для ввода хрома-тограмм с выхода усилителя малых токов хроматографа.
В этом же учреждении проводился копрологический анализ. Результаты последнего учитывались при анализе панкреатогенной составляющей и степени выраженности синдрома нарушенного пищеварения. Для лечения синдрома нарушенного пищеварения применялся специально разработанный лечебный комплекс, основанный на этиопатогенетических принципах. Он включал: 1. удаление эндотоксина из кишечника (энтеросорбцию); 2. восстановление процессов энтерогепатической циркуляции желчных кислот; 3. нормализацию метаболических функций гепатоцитов; 4. восстановление транспорта желчи по внепеченочным желчным путям; 5. восполнение внешнесекреторного ферментативного дефицита поджелудочной железы; 6. лечение дисбиоза толстой кишки; 7. нормализацию венозного висцерального кровообращения; 8. устранение эндотелиальной дисфункции. Важным условием являлось использование препаратов растительного происхождения и отказ от ксенобиотиков в с связи с негативным влиянием на микробиоценоз и метаболические функции печени.
Лечение по разработанной программе проведено 102 больным с ЖКБ. Все пациенты для детального анализа были распределены на 3 группы. 1 группу составили 36 пациентов, перенесших лапароскопическую ХЭ, во 2 группу были включены пациенты (п=32), перенесшие традиционную «открытую» ХЭ. 3-я группа была сформирована из 34 пациентов с диспептической формой ЖКБ, отказавшихся от любого вида лечения. По возрастному и половому составу группы были сопоставимы. Длительность желчекамненосительства, определяемая с момента установления конкрементов в желчном пузыре, не имела достоверных различий между группами и составила от 3 до 5 лет (в среднем 4,5 года). Контрольные исследования были выполнены через 6 месяцев (п=85) непрерывной терапии. Уменьшение количества пациентов объясняется исключением из выборки части пациентов, нарушивших регламент лечения.
Базовым методом лечения нарушений функций печени и синдрома нарушенного пищеварения была энтеросорбция эндотоксина грам отрицательных микроорганизмов, а также консервативная блокада энтерогепатической циркуляции желчных кислот с целью восстановления их транспорта по кишечнику новым отечественным энтеросорбентом ФИШант-С (Пента Мед, Россия), представляющим композицию биологически инертных компонентов (белое масло) и пребиотиков (пектин, агар-агар) в виде сложной капсулированной микроэмульсии (85). ФИШант-С после приёма смешивается с химусом и «смазывает» тонкую кишку, пленка энтеросорбента временно (на 24-26 ч) препятствует всасыванию желчных кислот в стенке тонкой кишки. ФИШант-С хорошо поглощает желчные кислоты: они легко переносятся через пек-тино-агаровую полисахаридную мембрану, растворяются в белом масле и внутри микрокапсулы транспортируются в толстую кишку, где микроорганизмы используют пектин и агар-агар в качестве пищевого (метаболического) субстрата, микроэмульсия частично разрушается и часть растворенных в масле желчных кислот поступает в просвет толстой кишки. Удаление эндотоксинов из химуса (ФИШант-С обладает выраженной сорбционной способностью по отношению экзо- и эндотоксинам, табл. 2.3) оказывает положительное влияние на течение многих метаболических процессов [74-78].
Дополнительно назначался растительный гепатопротекторный препарат - гепабене (Ратиофарм, Германия), обладающий комбинированным действием: холе-ретический эффект обусловлен наличием в его составе экстракта плодов растороп-ши пятнистой, содержащим группу флавоидных соединений - силимарин и силиби-нин, оказывающих выраженное гепатопротекторное действие. Холекинетический эффект связан с уникальными свойствами экстракта дымянки аптечной, содержащий алкалоид фумарин.
Критериями для назначения фементозаместительной терапии внешнесекретор-ного дефицита поджелудочной железы в комплексном лечении синдрома нарушенного пищеварения являлись показатели теста с определением содержания эластазы1 в кале (менее 200 мг/1 г кала) и вторичный ферментативный дефицит по данным ко-прологического исследования. Коррекцию дефицита панкреатической секреции проводили микросферической формой панкреатина Креон-10000 и Креон-25000 фирмы SOLVAY PHARMA (Германия). Основанием для подобного выбора ферментного препарата послужили данные о значительном эффекте микросферических форм панкреатина при лечении внешнесекреторного дефицита поджелудочной железы [23,147].
Для нормализации микробиоценоза использовался пробиотик метаболического типа хилак-форте (Ратиофарм, Германия) - стерильный концентрат продуктов жизнедеятельности микроорганизмов — синбионтов тонкой и толстой кишок, образующих молочную кислоту, аминокислоты, лактозу, короткоцепочечные жирные кислоты.
При верифицированных внепеченочных билиарных дисфункциях назначался бускопан (Buscopan) (гиосцина бутилбромид) (Бёрингер Ингельхайм, Германия) по 10 мг 2 - 3 раза в сутки. Препарат растительного происхождения, оказывает избирательное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов, в том числе, фатеров сосочек.
Для лечения эндотелиальной дисфункции и нормализации портального и мезентериального кровообращения как сосудистой составляющей синдрома нарушенного пищеварения применялся растительный эндотелиопротектор антистакс (Бёрингер Ингельхайм, Германия) - натуральный экстракт красных листьев винограда, содержащий активные флавоноиды (кверцетин-глюкоронид и изокверцетин). Антистакс стабилизирует мембраны эндотелиоцитов венул, артериол и капилляров, нормализует проницаемость эндотелия для белков, плазмы и воды, липопротеидов низкой плотности и эфиров холестерина.
Частота симптомов мальассимиляции после операции холецистэктомии
В предыдущей главе было приведены статистические данные по частоте и интенсивности симптомов мальассимиляции при желчнокаменной болезни. Они в определенной степени достаточно объективны и отражают актуальность рассматриваемой проблемы, при этом не позволяют четко определить стратегию лечения синдрома нарушенного пищеварения, так как по ним трудно выделить приоритетные причины заболевания. Его следует рассматривать в виде многофакторной композиции, главными составляющими которой являются различные нарушения метаболических функций печени (в первую очередь - синтез желчи гепатоцитами и выведение её из гепатоцитов в желчные протоки), транспорт желчи в кишечник, внешнесек-реторная недостаточность поджелудочной железы, нарушения микробиоценоза желудочно-кишечного тракта и расстройства макро- и микрогемодинамики в органах желудочно-кишечного тракта [38].
Эти нарушения формируются задолго до появления конкрементов в полости желчного пузыря вследствие многочисленных патофизиологических и патобиохими-ческих процессов, связанных общими этиопатогенетическими звеньями [73]. Хирургическое лечение (холецистэктомия) не способно устранить частоту симптомов нарушенного пищеварения. В связи с этим единственно реальным направлением лечения является коррекция дисметаболических процессов, позволяющая в значительной степени, а иногда и полностью восстановить нарушенные процессы переваривания и всасывания пищи после хирургического вмешательства [55,80]. Для этого важна дооперационная диагностика поражений органов панкреатогепатобили-арной системы, по результатам которой можно приступить к лечению пациента сразу после операции холецистэктомии.
Ультразвуковые (УЗ) исследования в настоящее время считаются ведущими методами диагностики желчнокаменной болезни и ее осложнений и являются основным диагностическим стандартом на дооперационном этапе обследования. К несомненным их преимуществам относят неинвазивность, возможность быстрого и портативного проведения исследования; отсутствие действия ионизирующей радиации и необходимости внутривенного введения контрастных веществ, а также независимость от физиологического состояния желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы.
Но в диагностике различных поражений органов панкреатогепатобилиарной системы, составляющих основу синдрома нарушенного пищеварения при желчнокаменной болезни, УЗ методы практически применяются лишь с констатирующей (есть камни или нет) или описательной (ткань уплотнена, например) целью. При этом многолетними исследованиями проблемы липидного дистресс-синдрома установлено, что наиболее частыми причинами синдрома мальассимиляции являются «спутники» ЖКБ (органы мишени): жировое перерождение печени (жировой гепатоз) и поджелудочной железы (панкреатоз). Поэтому объективная диагностика именно этих заболеваний должна быть включена в стандартное УЗ исследование при желчнокамен-нойболезни.
Целью данного раздела работы было изучение возможностей УЗ методов в диагностике морфофункциональных нарушений органов гепатобилиарной системы при желчнокаменной болезни.
Для оценки эффективности применения УЗ в диагностике морфофункциональных нарушений органов гепатобилиарной системы при желчнокаменной болезни были обследованы 215 пациентов, они были распределены на 4 группы. 1-я группа состояла из 52 больных, перенесших «открытую» холецистэктомию лапаротомным доступом, во 2-ю группу (п=51) были включены пациенты, перенесшие лапароскопическую холецистэктомию. 48 пациента были отнесены в 3-ю группу, им была выполнена холецистэктомия из «мини»-доступа; 64 пациента 4-й группы также страдали желчнокаменной болезнью, но отказались от любого вида лечения. Длительность заболевания, определяемая с момента установления конкрементов в желчном пузыре, во всех группах пациентов не имела достоверных различий и составила от 3 до 5 лет (в среднем 4,5 года). Группы пациентов были сопоставимы по возрастному и половому составу. В них не было пациентов с приступами острого холецистита и острого панкреатита в анамнезе. Всем пациентам проведены УЗ исследования печени, желчного пузыря и поджелудочной железы с целью определения специфичных для синдрома нарушенного пищеварения морфологических изменений этих органов [54]. Все методы УЗ диагностики являются оригинальными разработками клиники факультетской хирургии РГМУ, их методические особенности были детально изложены во 2 главе настоящего исследования. УЗ исследования в 1 - 3 группах выполнены до хирургического вмешательства и через 12 месяцев после операции холецистэктомии, у пациентов 4 группы при поступлении в клинику и после проведения консервативной терапии. При проведении комплексного УЗ исследования органов гепатопанкреатодуо-денальной зоны у 65% пациентов 1-й группы, 63% второй, 64% третьей и 76% четвертой группы установлены структурные изменения паренхимы печени, соответствующие диффузной форме жирового гепатоза, а изменения желчного пузыря были выявлены практически у всех обследованных больных. В связи с этим в аналитические группы были включены только 146 пациентов с достоверными УЗ признаками жирового гепатоза (табл. 1). Индекс затухания печени, характеризующий изменения паренхимы органа (плотность), типичные для жирового перерождения, в первой группе превышал нормальные значения на 58%, во второй - на 45%, в третьей - на 63%, в четвертой - на 75% (р1=р2=рз=Р4 0,05, рис. 4.1). Эти данные, согласно проведенным ранее в клинике исследованиям в рамках программы «липидный дистресс-синдром», свидетельствуют о жировой инфильтрации паренхимы печени (жировом гепатозе), сопровождающем течение калькулезно-го холестероза в виде симультанного органа-мишени у 72 - 78% пациентов [73].
Диагностика желчесекреторной и желчеэкскреторной функций печени при желчнокаменной болезни
Одинаковая частота дисфункции сфинктерного аппарата внепеченочных желчных путей при калькулезном и бескаменном холестерозе ЖП значительно уменьшает роль механического фактора (травму сфинктеров мигрирующими конкрементами) в генезе функциональных нарушений желчеоттока.
Как было сказано выше, 68 пациентов с ЖКБ были оперированы, 36 из них произведена лапароскопическая ХЭ, 32 - традиционная «открытая» ХЭ. Через 12 месяцев после операции части больных (выборка обусловлена верифицированными при ГБСГ до хирургического вмешательства внепеченочными билиарными дисфункциями) повторно произведена стандартная ГБСГ (табл. 4.8). Все параметры, характеризующие синтез желчи и её транспорт по холедоху, практически не изменились и достоверно превышали значения нормы (р 0,05). Это позволило сделать вывод о том, что удаление ЖП в любом варианте не устраняет нарушения метаболических функций печени и транспорт желчи по внепеченочным желчным путям.
Таким образом, формирование конкрементов в желчном пузыре происходит на фоне системных нарушений метаболизма, среди которых наиболее важными с точки зрения желчнокаменной болезни и её последствий нужно считать нарушение синтеза желчи в гепатоцитах, поступление в желчные протоки и 12-ти перстную кишку. Последняя позиция объясняется как нарушением экскреции желчи из гепатоцитов, так и внепеченочными билиарными дисфункциями.
Внепеченочные билиарные дисфункции при желчнокаменной болезни, как показали результаты наших исследований, обусловлены поражением всех сфинктеров без исключения внепеченочных желчных путей. Нарушения транспорта желчи в 12-ти перстную кишку, связанные с парадоксальным спазмом сфинктера Одди, существенно ухудшают метаболические функции гепатоцитов и пищеварение в целом. Операция холецистэктомии в любом варианте не восстанавливает нарушения функций печени и не устраняет внепеченочные билиарные дисфункции, способствует развитию и прогрессированию синдрома нарушенного пищеварения.
Достаточно фактов свидетельствует о том, что морфогенез различных заболеваний, так или иначе связанных с патологией липидного обмена, во многом «обязан» нарушениям взаимодействий гепатоцитов с обеспечивающей его функции системой синусоидальных клеток и изменениями кооперативных связей в самой этой системе [86]. Первые клинические исследования, проведенные при ишемической болезни сердца и дислипопротеидемии, подтвердили это, но не была изучена реакция непаренхиматозных клеток печени на проводимую терапию, а их роль в клинике по непонятным причинам явно недооценена.
Изучение нарушений функций ретикулоэндотелиальной системы печени при желчнокаменной болезни столь же необходимо, как и ее метаболических функций, более того, с учетом кооперации разделить их практически невозможно.
Кратко охарактеризуем структурные и функциональные особенности ретикулоэндотелиальной системы печени.
Анализ функций печени, как правило, подразумевает деятельность гепатоцитов или паренхиматозных клеток. Вместе с тем уже около века известны непаренхиматозные клетки печени — особые клетки, встроенные в стенки печеночных сину-соидов. К ним относятся клетки Купфера, эндотелий синусоидов, клетки Ито (жиро-накапливающие клетки) и pit-клетки. Эту систему клеточных элементов, выстилающих капилляры печени и обеспечивающих гомеорезис, называют ретикулоэндотелиальной системой печени [44, 194].
На мембранах клеток Купфера и эндотелии синусоидов расположено множество разнообразных рецепторов, обеспечивающих поглощение и катаболизм широкого круга веществ, поступающих в печень из кишечника [44]. Помимо непаренхиматозных клеток печени, в захвате и катаболизме липопротеидов участвуют и гепато-циты [184]. На эндотелиоцитах, кроме рецепторов к ЛПНП, обнаружен рецептор для печеночной липазы, вырабатываемой самими гепатоцитами. Благодаря такому содружеству липопротеиды сначала фиксируются к мембране эндотелиоцита, где под действием липазы распадаются, из них освобождаются холестерин и его эфиры, которые прямо или предварительно пройдя через ретикулоэндотелиальную систему, попадают в гепатоциты.
Другой не менее важной функцией клеток ретикулоэндотелиальной системы является способность к выделению эндотелиоцитами факторов, регулирующих кровоток и свертывание крови. При повреждении клеточных элементов ретикулоэндотелиальнои системы резко усиливается экспрессия фактора Виллеб-ранда, что потенцирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию к субэндотелиальному матриксу, т.е. потенцирует эндотелиальную дисфункцию, участвующую, как было показано в главе 1, в формировании нарушений кровообращения органов пищеварения.
Регуляция ретикулоэндотелиальнои системы печени очень сложна, ее клетки легко переходят из одного функционального состояния в другое. Основной регуля-торный механизм осуществляется путем примирования (кондиционирования) клеток Купфера [44]. В реальной жизни в качестве примирующего стимула выступают липо-полисахариды эндотоксинов грамнегативной микрофлоры толстой кишки. Стимулированные эндотоксином клетки ретикулоэндотелиальнои системы печени вырабатывают большое количество различных цитокинов. При этом происходит торможение активности монооксигеназ в гепатоцитах, нарушается сложная кооперация клеток ретикулоэндотелиальнои системы с гепатоцитами, что в итоге приводит к замедлению гидролиза эфиров холестерина в печени и их выведения вместе с холестерином в желчь [44].
Таким образом, кооперативные связи синусоидальных клеток с гепатоцитами, определяющие внутрипеченочный гомеостаз, подчинены «обслуживанию» гепато-цита, осуществляющего основные специализированные функции печени [86].
Для комплексной оценки функции ретикулоэндотелиальнои системы печени и печеночного кровотока мы использовали динамическую сцинтиграфию печени с коллоидными частицами, маркированными радионуклидом (99тТс-технефит). Метод основан на высокой специфичности купферовских клеток печени к захвату РФП, что отражает их фагоцитарную активность, т.е. активность ретикулоэндотелиальнои системы печени.
