Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе карциноматоза брюшины. Статистика и прогноз 17
1.2 Лечение диссеминированного по брюшине дигестивного и овариального рака 25
1.3 Обоснование интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии 43
1.4 Циторедуктивные операции как элемент комплексного лечения 55
1.5 Результаты комплексного лечения запущенного рака органов живота 56
1.6 Современные представления об отборе больных для комплексное лечения 70
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1. Характеристика клинического материала 77
2.2. Дополнительные методы исследования 87
2.3. Характеристика лечебных методов 92
2.4. Характеристика экспериментального материала 99
2.5. Методика статистической обработки материала 100
ГЛАВА 3. Клинико-экспериментальное обоснование параметров методики гипертермической внутрибрюшной перфузии
3.1. Влияние внутрибрюшной гипертермии на органы и ткани живота в эксперименте 101
3.2. Обоснование параметров и технического оснащения гипертермической внутрибрюшинной перфузии 115
3.3. Температура тканей и органов больного во время гипертермической внутрибрюшинной перфузии 127
ГЛАВА 4. Ретроспективный анализ лечения больных с карциноматозом брюшины дигестивного и овариального происхождения в общехирургическом стационаре 133
ГЛАВА 5 Комплексное лечение больных с применением циторедуктивной операции и интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии
5.1. Общая характеристика больных, получивших комплексное лечение (ИО ГВБ XT) 145
5.2. Предоперационное обследование и отбор пациентов на комплексное лечение с применением циторедуктивных операций и интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии 148
5.3. Интраоперационная диагностика 162
5.4. Морфологическая характеристика и стадирование по системе TNM первичной опухоли 165
5.5. Циторедуктивные операции 174
5.6. Адъювантная интраоперационная гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия 193
5.7. Осложнения и летальность в послеоперационном периоде при комплексном лечении с применением циторедуктивных операций и интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии 205
5.8. Ближайшие и отдаленные результаты комплексного лечения 218
5.9. Комплексное лечение при редких формах карциноматоза брюшины 232
Обсуждение результатов 247
ГЛАВА 6. Комбинированное лечение больных с карциноматозом брюшины от дигестивного рака после циторедуктивных операций с применением внутрибрюшинной химиотерапии в раннем послеоперационном периоде 256
ГЛАВА 7. Лечение асцита злокачественного происхождения методом внутрибрюшинной химиотерапии 270
Заключение 284
Выводы 300
Практические рекомендации 304
Список использованных источников 308
Приложения 345
- Современные представления об этиологии и патогенезе карциноматоза брюшины. Статистика и прогноз
- Дополнительные методы исследования
- Влияние внутрибрюшной гипертермии на органы и ткани живота в эксперименте
- Морфологическая характеристика и стадирование по системе TNM первичной опухоли
Введение к работе
Актуальность темы
Проблема карциноматоза брюшины до сих пор остается актуальной при лечении дигестивного и овариального рака. Наличие перитонеального карциноматоза является неблагоприятным фактором прогноза выживаемости больных (Chu D.Z. et al., 1989; Eltabbakh G.H. et al., 1998; Blair S.L. et al., 2001). При первичной операции у 10-20% больных с дигестивным раком обнаруживают диссеминацию опухоли по брюшине (Sugarbaker Р.Н., 2000). При этом большинство хирургов указывают на нецелесообразность больших операций и рекомендуют симптоматическое лечение и паллиативные операции по жизненным показаниям. Попытки выполнить резекционные операции у этих больных неизбежно ведут к рецидиву опухоли на брюшине, не улучшают выживаемости и качества жизни этих больных (Симонов Н.Н. с соавт., 1998,2001; Kakeji Y. et al.,1998; Ouchi К. et al., 1998).
Системная химиотерапия для профилактики и лечения перитонеального карциноматоза неэффективна, а применение больших доз цитостатиков неизбежно ведет к серьезным осложнениям, связанным системной токсичностью препаратов (Нариманов М.Н. с соавт., 2001; Переводчикова Н.И., 2001; Clark J.W., 1997; Маті Е. et al., 2000). Применение регионарной внутрибрюшинной химиотерапии как самостоятельного способа лечения карциноматоза брюшины также малоэффективно (Чиссов В.И.,1999; Bree E.et al., 2001).
В то же время, в публикациях последних лет предлагается рассматривать перитонеальный карциноматоз как регионарное распространение опухоли, сопоставимое с метастазами в лимфатические узлы. В соответствии с этим рекомендуется изменить подходы к лечению карциноматоза брюшины и применить комбинированные и комплексные локорегионарные способы лечения (Давыдов М.И. с соавт.,
8 2000, 2002; Jahne J. und Piso P., 1998; Hayes N. et al,1999; Sugarbaker P.H., 1989,1998,2000; Yonemura Y. et al., 1991,1999, 2001).
В начале 80-х годов появляются сообщения о возможности выполнения регионарной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии как способа лечения карциноматоза брюшины (Shiu М.Н. et al.,1980; Spratt J.S., 1980). К этому времени уже был открыт и апробирован с высокой эффективностью цисплатин, и на его основе стали возможными циторедуктивные операции при раке яичников (Vong R., De Cosse J., 1990; Hunter W.R. et al., 1992; Baker N.R. et al., 1994; Dauplat J. et al., 1997; Kristensen G.B.,1997).
С конца 80-х годов появляются сообщения о начале клинических испытаний нового способа локорегионарной химиотерапии — гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (Koga S. et al., 1988; Sugarbaker P.H., 1989; Fujimoto S. et al., 1989; Yonemura Y. et al., 1991). Развитие методики привело к необходимости совершенствования циторедуктивных операций как первого этапа комплексного лечения карциноматоза брюшины (Sugarbaker Р.Н., 1989, 1995, 2002; Yonemura Y.etal, 1991, 1999).
Внутрибрюшинная химиотерапия позволяет создать концентрацию цитостатического препарата в брюшной полости в 20-1400 раз превышающую этот показатель в плазме крови (Dedrick R.L., 1985; Jacquet P., 1996, 1998). Этот феномен увеличивает эффективность и снижает системную токсичность цитостатиков (Markman М., 1991; Sugarbaker Р.Н., 1996). Температурная модуляция чувствительности опухолевых клеток повышает цитотоксичность некоторых химиопрепаратов на опухолевые клетки в десятки раз и увеличивает проницаемость опухолевой ткани для цитостатиков (Hahn G., 1979; Waller К. et al., 1987; Storm К., 1989; Elias D. et al., 2002). Появление возможности повлиять на остаточную опухолевую ткань на брюшине
9 при помощи новой методики начало менять подход к лечению перитонеального карциноматоза.
Первые клинические результаты комплексного лечения с применением циторедуктивных операций и ГВБХТ дают обнадеживающие результаты при карциноматозе брюшины от рака желудка (Yonemura Y. et al.,1996; Yu W. et al., 1998; Hirose R. et al.,1999; Fujimoto S. et al.,1999), колоректального рака (Huang et al., 1996; Schneebaum S.et al.,1996), овариального рака (Koga S. et al., 1988; Storm F.K. et al., 1989), а также при злокачественной мезотелиоме и псевдомиксоме брюшины (Mangero L.B.et al., 1999; Sugarbaker P.H. et all996,2000; Jivan S. et al.,2002).
Доказана эффективность температурной модуляции цитостатиков при ВБХТ и температурно-временная зависимость цитотоксичности химиопрепаратов (Zim S. et al., 1987; Watanabe M. et al., 1992; Rietroek R.C., 1996; de Lima Vazquez V. et al., 2003), однако остаются нерешенными вопросы температурно-временных параметров методики, особенно касающихся «жестких» температурных режимов. Остаются неизученными изменения в тканях и органах живота и переносимость гипертермии при «жестких» температурных режимах гипертермической внутрибрюшинной перфузии.
Сведения об осложнениях, связанных с ГВБХТ, в литературе описаны (Schnake K.J. et al., 1999; Loggie B.W. et al., 1996, 2000; Verwaal V.J. et al., 2004), однако, эти данные недостаточны и совсем не касаются «жестких» температурных режимов метода.
И хотя вопросы фармакодинамики некоторых цитостатиков при ВБХТ изучены достаточно подробно (Detrick R.L., 1985; Jacquet P. et al., 1998; Rossi C.R. et al., 2003; Van Ruth S. et al., 2004), остаются неоднозначными подходы к выбору препаратов, их комбинации и дозировкам, используемых для адъювантной внутрибрюшинной химиогипертермии.
Увеличение объема и совершенствование технологии циторедуктивных операций, интраоперационное применение агрессивных методик внутрибрюшинной химиотерапии расширило показания к комплексному лечению и повысило требования к отбору пациентов для данного комбинированного лечения (Yonemura Y. et al. 1991,1999; Sadeghi В. et al., 2000; Sugarbaker P.H., 1995, 2000). Однако в настоящее время отсутствуют четкие клинико-инструментальные критерии отбора пациентов на этот вид лечения.
У трети больных с перитонеальным карциноматозом диссеминация опухоли по брюшине возникает через 3-18 месяцев после визуально радикальных операций (Sadeghi В. et al., 2000; Jayne D. G. et al., 2002). И хотя имеются в литературе данные о превентивном использовании внутрибрюшинной химиотерапии, в том числе в гипертермическом режиме (Fujimara Т. et al., 1994; Yonemura Y. et al., 1995, 2001; Vaillant J. С et al. 2000; Fujimoto S. et al., 2002), в настоящее время нет эффективных способов профилактики метахронного карциноматоза брюшины у лиц с высоким риском его возникновения.
Цель исследования.
Научно обосновать и разработать для практического внедрения различные варианты комплексного лечения распространенных форм злокачественных опухолей брюшной полости, включающие циторедуктивные операции и гипертермическую внутрибрюшинную химиотерапию в «жестком» температурном режиме.
Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих задач:
1. В экспериментальных условиях изучить влияние внутрибрюшинной гипертермии перфузионным способом в «жестком» температурном режиме на морфофункциональное состояние органов живота, заживление дигестивных анастомозов и изменение функции жизненно важных органов и систем организма.
Научно обосновать и разработать методику внутрибрюшинной гипертермической перфузии в «жестком» температурном режиме, отработать оптимальные параметры ее проведения в эксперименте и в клинике.
Провести анализ результатов диагностики и лечения больных с перитонеальным карциноматозом в условиях общехирургического стационара.
Оценить эффективность комплексного лечения больных с карциноматозом брюшины, включающего циторедуктивные операции и адъювантную интраоперационную гипертермическую внутрибрюшинную химиотерапию в «жестком» температурном режиме.
Изучить профилактическую значимость гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии у больных с высоким потенциальным риском возникновения карциноматоза брюшины.
Выработать критерии отбора больных для комплексного лечения с применением циторедуктивной хирургии и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии.
Оценить эффективность комбинированного лечения больных с карциноматозом брюшины дигестивного происхождения с использованием адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии в раннем послеоперационном периоде.
Исследовать эффективность внутрибрюшинной химиотерапии на течение изнуряющего асцита при карциноматозе брюшины. Научная новизна.
Показана переносимость внутрибрюшинной гипертермии перфузионным способом в «жестком» температурном режиме тканями живота, дигестивными анастомозами и в целом организмом животного.
Доказана эффективность новой методики для лечения и профилактики перитонеального карциноматоза.
Предложен новый метод комплексного лечения больных с карциноматозом брюшины циторедуктивными операциями в сочетании с адъювантной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией в «жестком» температурном режиме. Оформлена заявка на изобретение нового способа лечения карциноматоза брюшины.
Обоснована и разработана в эксперименте, внедрена в клинику методика внутрибрюшинной гипертермической перфузии в «жестком» температурном режиме.
Разработаны оптимальные технические параметры для
интраоперационной гипертермической перфузионной химиотерапии и
новые режимы для комбинированного лечения больных с
карциноматозом брюшины.
Создано соответствующее техническое оснащение для проведения интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии перфузионным способом в «жестком» температурном режиме с системой температурного мониторинга и мониторинга жизнедеятельности пациента. Получен патент на изобретение нового технического оснащения методики внутрибрюшинной гипертермии.
Разработаны критерии отбора больных с запущенными опухолями органов живота к комплексному лечению с применением циторедуктивных операций и адъювантной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии.
Положения, выносимые на защиту.
1. Карциноматоз брюшины - это грозный признак неблагоприятного прогноза течения заболевания, в основе которого лежит регионарное распространение опухоли на серозный покров органа с последующей поэтапной диссеминацией по брюшине. Для его лечения приемлемы регионарные способы воздействия - циторедуктивные операции и внутрибрюшинная химиотерапия. Интраоперационная
13 гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия является наиболее эффективным способом адъювантного воздействия на остаточную опухоль на брюшине после циторедуктивной операции.
Больные с карциноматозом брюшины, находящиеся на лечении в общехирургических стационарах, не получают должного адекватного и дифференцированного лечения. Результаты лечения этих больных могут быть улучшены за счет применения у части из них циторедуктивных операций в комбинации с внутрибрюшинной химиотерапией, либо использования внутрибрюшинной химиотерапии с симптоматической целью.
Локорегионарная гипертермия брюшной полости животного в эксперименте при «жестком» температурном режиме вполне переносима. Внутрибрюшинная гипертермическая перфузия не вызывает необратимых изменений в тканях живота, не нарушает заживления дигестивных анастомозов, не приводит к существенным расстройствам жизненноважных функций.
Циторедуктивные операции с оптимальной циторедукцией опухоли и адъювантная гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия в «жестком» температурном режиме являются эффективным способом лечения карциноматоза брюшины. Осложнения при данном способе лечения связаны, главным образом, с объемом оперативного вмешательства, а расстройства от адъювантного воздействия обратимы и носят временный характер.
Основным условием эффективности комплексного лечения у больных с карциноматозом брюшины дигестивного и овариального рака является выполнение оптимальной циторедукции опухоли. Поэтому размер и распространенность перитонеального карциноматоза, а также резектабельность
14 первичной опухоли являются самыми важными прогностическими факторами и основными параметрами, влияющими на отбор больных для комплексного лечения.
Интраоперационная гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия является эффективным способом профилактики диссеминации опухоли по брюшине у лиц с высоким риском возникновения карциноматоза брюшины. Перитонеальный диагностический лаваж с цитологическим исследованием у больных без карциноматоза брюшины выявляет микродиссеминацию опухоли по брюшине и определяет показания к проведению гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии с профилактической целью.
Применение комбинированного лечения в виде циторедуктивных операций и внутрибрюшинной химиотерапии в раннем послеоперационном периоде при карциноматозе брюшины желудочного и толстокишечного происхождения улучшает результаты лечения, и этот способ должен применяться у этих больных после циторедуктивных операций при невозможности выполнить интраоперационную внутрибрюшинную химиотерапию в гипертермическом режиме.
Внутрибрюшинная химиотерапия является эффективным способом симптоматической терапии при напряженном асците злокачественного происхождения.
Практическая значимость работы.
1. Определен круг обязательных исследований и разработан оптимальный алгоритм предоперационной и интраоперационной диагностики для решения вопроса показаний и противопоказаний к комплексному лечению больных с перитонеальным карциноматозом.
2. Обосновано и создано техническое оснащение для проведения
интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной
химиотерапии в «жестком» температурном режиме открытым и
закрытым способами.
Разработаны и внедрены параметры гипертермической внутрибрюшинной перфузии и комбинации цитостатиков при адъювантной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии.
Выработаны рекомендации по диагностике запущенных опухолей органов живота с карциноматозом брюшины, по объему циторедуктивных операций у больных с запущенным раком желудка, колоректальным раком и раком яичников, по проведению интраоперационной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии, по профилактике осложнений и ведению больных данной категории в послеоперационном периоде.
Практическая значимость полученных результатов выражается в снижении числа диагностических ошибок у больных с запущенными опухолями органов живота и карциноматозом брюшины, выработке лечебной тактики и улучшении качества и продолжительности жизни этих больных.
Апробация результатов исследования.
Основные положения диссертации доложены на конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2000), «Новые хирургические технологии и избранные вопросы клинической хирургии» (Петрозаводск, 2001), «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2001).
Сделаны доклады по теме диссертации на онкологическом обществе Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2001), на Хирургическом
обществе Москвы и московской области (Москва, 2003), на Хирургическом обществе Пирогова (Санкт-Петербург, 2000, 2003).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 22 научных работ, подана заявка на изобретение способа лечения, получен патент на изобретение устройства.
Реализация.
Результаты исследования внедрены в практику работы клиники военно-морской и общей хирургии ВМедА, клиники неотложной онкологии СПб НИИ СП им. И.И.Джанелидзе, клиники торакальной хирургии СПб академии последипломного образования, отделения торако-абдоминальной хирургии и 1 хирургического отделения городской больницы 26, хирургического отделения 1 Военно-морского клинического госпиталя.
* * *
Мы благодарны за активную помощь, оказанную при выполнении данной работы, профессору Багненко С.Ф., профессору Тарасову В.А., профессору Гриневу М.В. и глубоко признательны всем сотрудникам кафедры военно-морской и общей хирургии ВМедА, кафедры торакальной хирургии СПб МАЛО, клиники неотложной онкологии СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе, отделения торако-абдоминальной хирургии и I хирургического отделения городской больницы 26, хирургических отделений 1 Военно-морского клинического госпиталя, которые в разное время помогали в накоплении клинического опыта и в осуществлении настоящего исследования.
Современные представления об этиологии и патогенезе карциноматоза брюшины. Статистика и прогноз
Считается, что метастазы печени - результат гематогенного пути метастазирования, который начинается в венулах первичной опухоли и далее через портальную вену ведет в синусоиды печени (Weiss L., 1985). Метастазирование в лимфатические узлы происходит за счет лимфогенного пути метастазирования (Dukes С.Е., 1958). Диссеминация по брюшине развивается лишь после того, как опухоль прорастет все слои стенки полого органа, и в этот процесс вовлекается серозный покров органа. На пораженной брюшине образуются опухолевые конгломераты (имплантанты). С этого момента опухолевые клетки способны отшнуровываться и распространяться по брюшине, сначала охватывая близлежащие участки, а затем и весь брюшинный покров (Litsuka Y. et al. 197971987; Sugarbaker P.H., 1998; Fujimoto S.et al., 2002). Начальным этапом этого процесса является наличие свободных опухолевых клеток в брюшной полости, которые можно обнаружить при перитонеальном лаваже. Наличие опухолевых клеток в смывах с брюшины является признаком диссеминации опухоли и определяет паллиативный характер лечения (Kaibara N. et al.,1989; Moriguchi S. et al., 1992; Maruyama K. et al., 1993; Ribeiro U., 1998; Doglietto G.B. et al., 2000; Brundell S.M.,2002).
Рак желудочно-кишечного происхождения развивается достаточно медленно на ранних стадиях роста первичной опухоли, однако с появлением вторичных опухолевых узлов резко возрастает темп активности за счет образования вторичных метастазов - метастазов от метастазов. При гематогенном и лимфогенном пути метастазирования (в отличие от КБ) за счет этого механизма происходит очень быстрое «каскадное метастазирование». Следующим этапом при гематогенном метастазировании через систему нижней полой вены являются легкие, а из легких по всему организму (Murphy et al., 1986). Вторичные метастазы в легких могут возникать также путем лимфогенного метастазирования через грудной лимфатический проток. Метастазирование из легких может происходить практически в любой орган (Weiss L., 1985).
Метастазы по брюшине редко дают вторичные отдаленные метастазы. Вторичные депозиты из опухолевых очагов по брюшине, как правило, ограничиваются брюшиной. Считается также, что метастазы в лимфатические узлы брыжейки тонкой кишки и в стенки малого таза также происходят из метастазов по брюшине. Поэтому ряд авторов склонны считать метастазы по брюшине как регионарное распространение опухоли и этим принципом руководствоваться при выборе метода лечения (Jacquet N.,1998; Jahne J. Und andr., 1998; Yonemura Y. et al., 1991,1999; Sugarbaker P.H., 1998,2000).
Условия для имплантации опухолевых клеток в эндотелиальном пространстве (в кровеносных и лимфатических сосудах) и на брюшине различные. Существует теория «метастатической недостаточности». При попадании опухолевых клеток от первичной злокачественной опухоли в кровеносные или лимфатические сосуды большая часть этих клеток не в состоянии внедряться в тканях. Механизм разрушения этих клеток в пределах эндотелиального пространства неясен. Возможно, большинство опухолевых клеток, попадающих в портальный кровоток, разрушается в печени. Большинство переносимых кровью опухолевых клеток разрушаются в легких. Weiss L. (1986) указывал, что только 1 из 10 миллионов клеток, которые попадают в сосудистое пространство, имплантируются как метастатический очаг. Такой очень низкий уровень метастатического «захвата» описан как «метастатическая несостоятельность». При попадании одиночных опухолевых клеток или опухолевых эмболов в брюшную полость, метастатическая несостоятельность не действует. На брюшине пороговая доза для роста опухоли низка и составляет 1 на 1.000 клеток. Таким образом, несостоятельность в эндотелиальном пространстве в 10.000 раз больше, чем в брюшной полости. Согласно этой теории даже несколько опухолевых клеток, попавших в брюшную полость во время резекции злокачественной опухоли, могут быть смертельны для организма, в то время как миллионы клеток, диссеминированных в эндотелиальное пространство могут не быть причиной возникновения вторичных очагов рака.
Факторы, влияющие на метастазирование по брюшине. Бесспорным фактором, определяющим вероятность метастазирования по брюшине, является глубина опухолевой инвазии стенки полого органа. Исследования интраоперационных смывов с брюшины свидетельствуют, что при поражении субсерозного слоя желудочной стенки частота обнаружения опухолевых клеток составляет, по материалам J.R. Siewert (1999), около 10%, тогда как при прорастании серозной оболочки она экспоненциально возрастает до 43% (Kaibara N., 1989) и даже до 64% (Bozetti F. et al., 1986). По данным Н. Katai и соавт. (1994), отмечена достоверная разница частоты развития внутрибрюшного рецидива при выходе опухолевого процесса на серозную оболочку желудка (49,5%) в сравнении с прорастанием лишь до субсерозного слоя (19,9%). Это позволяет утверждать некоторым авторам, что инвазия серозной оболочки является самостоятельным неблагоприятным фактором прогноза, определяющим возможность диссеминации опухолевых клеток по брюшине (Furukawa Н., 1988; Okada М., 1983; Marcus Е.А. et al. 1999; Hayes N. et al. 1999).
Наиболее часто свободные клетки обнаруживаются в брюшной полости при низко- и недифференцированных формах опухоли, а частота внутрибрюшного рецидива в этой группе пациентов составляет от 52,1% (Katai Н. et al.,1994) до в 64,5% (Ohno S., 1994). Различия частоты развития внутрибрюшного рецидива при различных морфологических формах рака желудка позволили К. Nakamura (1993) гистогенетически разделить опухоли на дифференцированные и недифференцированные и отметить, что первый тип наиболее часто рецидивирует в виде отдаленных метастазов, тогда как второй в виде карциноматоза брюшины.
Тесная взаимосвязь площади поражения серозного покрова желудка и выживаемости продемонстрирована N. Kaibara и соавт. (1989). Практически у всех больных с поражением серозного покрова желудка на участке 15-20 см2 при цитологическом исследовании смывов с брюшины дугласова кармана обнаруживали опухолевые клетки (Lilsuka Y. et al., 1987). Наличие свободных опухолевых клеток в полости брюшины сопровождалось более низкой выживаемостью и возникновением внутрибрюшинных рецидивов (Lilsuka Y. et al., 1987; Kaibara N. et al., 1989; Soudan B. et al., 1989).
Дополнительные методы исследования
Качество жизни оценивали по изменению статуса жизнедеятельности с использованием шкалы Карновского (Kamofsky performance status - KPS) (приложение 1) и переводом в шкалу ВОЗ (ECOG) (приложение 2), также применяли специальный опросник для онкологических больных EORTC QLQ - СЗО (версию-3) Европейской организации по исследованию и лечению рака (Quality of Life Question nary-Core 30 of European Organization for Research and Treatment Cancer). В настоящее время этот тест является наиболее адаптированным для онкологических больных, позволяющим всесторонне оценить качество жизни и эффективность лечения (Langenhoff В. S. et al., 2002). При помощи его можно оценить следующие виды деятельности: физическую деятельность (PF - Physical functioning), ролевую деятельность (RF - Role functioning), когнитивную (познавательную) деятельность (CF -Cognitive functioning), эмоциональное благополучие (EF - Emotional functioning), а также общий статус и в целом качество жизни самим пациентом (QL - Global healths Status/Qol). Данные с ответами по заполненным опросникам качества жизни были проанализированы в программе обработки данных QLQ-C30, интерактивно предоставленной центром EORTC в г. Брюссель (Бельгия) по пользовательскому соглашению (www.eortc.be/home/gol/downloads/agreement.asp).
Применение гипертермической перфузии брюшной полости предполагает тщательный температурный мониторинг. Температуру в тканях, органах, полостях, сосудах и магистралях перфузионного контура измеряли при помощи следующих электронных термометров: - ТЭМ - 1- термометр электронный медицинский, имеющий датчики для измерения ректальной, кожной и оральной температуры (рис. 16); - электронные термометры, изготовленные в институте Ядерной Физики с датчиками для измерения температуры в полостях, в тканях, органах, сосудах и магистралях перфузионного контура (рис. 1а); - электронные термометры водяной бани - это стационарные электронные термометры аппарата для контроля температуры в водяной бане, а также за счет гибких термоэлектродов имеется возможность измерения температуры в магистралях перфузионного цикла и в брюшной полости; - медицинские электронные термометры Microlife Corporation (Щвеция). Измерительные приборы имели точность измерения 0,1 С. Каждые 6 месяцев приборы калибровали в специализированной лаборатории. Диагностический лаваж с брюшины для цитологического исследования. Диагностический лаваж выполняли сразу после лапаротомии до этапа циторедуктивной операции. В брюшную полость одномоментно инфузировали 800 мл изотонического раствора хлорида натрия таким образом, чтобы жидкость омывала опухоль и все органы живота. Забирали жидкость для исследования из малого таза в количестве не менее 400 мл. Исследовали осадок полученной лаважной жидкости после центрифугирования на аппарате SORVALL RC ЗС Plus (США) (рис. 2) при скорости 2500 оборотов в 1 минуту в течение 20 минут. Из полученного осадка делали мазок, фиксировали спирт-эфирной смесью, окрашивали гемотоксилин-эозином и оценивали под световой микроскопией. Результаты оценивали по наличию или отсутствию атипичных клеток в мазке, соответственно cytol (+) или cytol (-). Диагностический лаваж с цитологическим исследованием был выполнен у 69 больных (32 больных с карциномой желудка и 37 с колоректальным раком). Изучение гидродинамики в животе при перитонеальной перфузии. Изучение емкостной характеристики брюшной полости и распространения перфузионной жидкости в животе выполнили на 14 трупах (8 мужчин и 6 женщин). Для выполнения исследования трупы были отобраны со средними параметрами размера тела: рост от 165 до 180 см, средней упитанности (без признаков ожирения и истощения), без патологии органов живота и без предшествующей ранее операции на органах живота.
Резервную объемную вместимость брюшной полости исследовали путем измерения зависимых параметров: объем-давление. Выполняли лапароцентез и герметично устанавливали два зонда. По одному из них при помощи роликового насоса нагнетали жидкость в живот со скоростью 200 мл в минуту. По уровню жидкости в другом, вертикально установленном мерном зонде, оценивали давление в брюшной полости в сантиметрах водного столба (см вод. ст.).
Для исследования «омываемости» органов живота в брюшную полость вводили различные объемы окрашенной жидкости (1500 см3 (n = 2); 2000 см3 (п = 3) и 2500 см3 (n = 2)). В жидкость добавляли краситель -бриллиантовую зелень (5 см 1% раствора красителя на 1 L жидкости), что давало возможность визуально оценить распространение жидкости по окрашенному следу на брюшине. После 20 минутной экспозиции выполняли лапаротомию, эвакуировали жидкость с красителем и поэтапно осушали брюшную полость. Визуально обследовали брюшную полость для оценки участков брюшины, плохо доступных для окрашенной жидкости. Полученные результаты экстраполировали как лечебную перфузию.
Влияние внутрибрюшной гипертермии на органы и ткани живота в эксперименте
Системная температура животного во время проведения локорегионарной внутрибрюшинной гипертермии уже через 20-30 минут достигала 41 С и повышалась далее, если не применяли искусственное охлаждение. Повышение температуры тела собаки выше 41 С вызывала расстройства гемодинамики и других жизненноважных функций. В самом начале наших исследований при ГВБП одна собака погибла от системной гипертермии. Поэтому, учитывая, что механизмы теплоотдачи у собаки несовершенные, и высок риск возникновения неуправляемой системной гипертермии, во всех случаях ГВБП в эксперименте применяли искусственное охлаждение магистральных сосудов шеи и паховой области при помощи пузыря со льдом. Также по возможности проводили инфузионную терапию охлажденными растворами. Этих мер было достаточно для поддержания температуры животного ниже 41 С.
Таким образом, при проведении в эксперименте гипертермической перфузии живота в «жестком» температурном режиме органы брюшной полости животного существенно нагреваются. Наибольшему нагреванию подвергались брюшина, тонкая и толстая кишка, селезенка. В меньшей степени нагревались поджелудочная железа, прямая кишка. Системная температура животного быстро достигает температуры 41 С,, и для предохранения от общего перегрева собаки были вынуждены во всех случаях применять искусственное охлаждение ее магистральных сосудов.
Функциональное состояние органов и систем при ГВБП. При проведении ГВБП исследовали функциональное состояние организма собаки: пульс, артериальное давление, частота дыхания. В процессе сеанса определяли содержание оксигемоглобина. Интегральные показатели этих параметров до сеанса, во время и через 24 часа представлены в табл. 11. 104 Во время сеанса ГВБП пульс учащался, АД умеренно повышалось, возникала умеренная одышка. Тахикардия была более выражена в начале и в конце процедуры. Артериальное давление в начале ГВБЛ возрастало на 30-40 мм рт.ст. В дальнейшем, начиная с 30-40 минуты, оно медленно нормализовалось и имело тенденцию к снижению (рис. 8а, 9а). При возникновении ситуации повышения температуры тела животного выше 41,0С частота пульса и артериальное давление 105 реагировали однозначно - АД снижалось, тахикардия усиливалась, тахипноэ достигало 40 в 1 минуту (рис. 86, 96). Если уровень системной гипертермии не корригировали в течение сеанса ГВБП путем искусственного охлаждения, то изменения гемодинамики носили стойкий характер. Тахикардия и гипотония сохранялись у животного даже через 24 часа после ГВБП. Изменение процентного содержания оксигемоглобина в артериальной крови в течение сеанса и через 24 часа после его окончания было несущественным. Показатели гемодинамики через сутки после сеанса ГВБП существенно не отличались от контрольных данных. Биохимические исследования крови выполняли до гипертермической перфузии, через 24 и 72 часа после него. Результаты исследования представлены в табл. 12. Внутрибрюшинная гипертермия повышала уровень ферментов печени. В первые сутки после сеанса гипертрансаминаземия достигала в среднем 150-250% исходного уровня. Через трое суток их активность снижалась до 120-150%. Аналогичную динамику активности наблюдали 106 для ЩФ и билирубина, однако в меньшей степени выраженности и на 3 сутки после сеанса эти показатели практически возвращались к нормальным величинам. Уровень мочевины и креатинина крови также увеличивался через 24 часа на 40-60% и 20-50%, соответственно. Через 3 суток после ГВБП эти показатели практически не отличались от исходных данных.
Морфологическая характеристика и стадирование по системе TNM первичной опухоли
Обнаруженные во время операции метастазы в брыжейке ободочной кишки и карциноматоз стенки этого органа продиктовали необходимость выполнить гемиколэктомию (2), резекцию поперечно-ободочной кишки (4), резекцию купола слепой кишки (1) и резекцию сигмовидной кишки (1).
У 2 из 6 больных, имеющих метастазы печени, была выполнена краевая резекция печени. В остальных 4 случаях метастазы в печени были оставлены.
Холецистэктомия (2) выполнена из-за наличия карциноматоза стенки желчного пузыря. Холецистостомия (3) была предпринята для декомпрессии желчных протоков после вмешательств на поджелудочной железе. В 6 случаях была выполнена резекция тонкой кишки различного объема. Эта операция предпринята из-за наличия метастазов в брыжейке тонкой кишки (3) и висцерального карциноматоза стенки кишки (3). При метастазах в малом тазу и в яичниках и при карциноматозе висцеральной брюшины органов малого таза сделали экстирпацию матки с придатками у 3 пациенток и у одной билатеральную тубоовариоэктомию. Левостороннюю поддиафрагмальную перитонэктомию (ПЭ) выполнили у 4 больных, причем в 3 случаях это были комбинированные операции с гастрэктомией, спленэктомией, резекцией хвоста ПЖ и малого сальника, - периперитонэктомия левого верхнего квадранта. Тазовая ПЭ, имевшая место у 3 больных, в 2 случаях сопровождалась экстирпацией матки с придатками. Лимфодиссекция парааортальных и забрюшинных лимфатических узлов была предпринята у 6 больных, у 2 из них она носила расширенный характер. Во время операции было перелито 6,8 ± 0,6 литров препаратов крови и гемокорректоров, в том числе эритроцитарной массы 540,3 ± 18,2 мл и свежезамороженной плазмы крови 867,5 ± 25,3 мл. Полнота циторедукции по окончании оперативного этапа была представлена следующим образом: - резидуальная опухоль макроскопически не определялась (R1) - у 11 больных; - очаги резидуальной опухоли были размером не более 5 мм независимо от локализации и их количества (R2a) - у 9 больных; - резидуальная опухоль была размером более 5 мм у 8 больных. Из 8 больных последней группы у 4 были метастазы в печени, и у 6 пациентов оставлены метастазы в забрюшинном пространстве и (или) в корне брыжейки тонкой и толстой кишки. Циторедуктивные операции при колоректальном раке. Характер выполненных циторедуктивных операций при запущенном КРР у больных без макроскопических признаков КБ (10 больных) представлен в табл. 40. У этих 10 больных визуальных признаков карциноматоза брюшины не было, однако опухоль прорастала в брюшину или врастала в тонкую кишку (2), и у всех этих больных цитологическое исследование смывных вод с брюшины показало наличие свободных опухолевых клеток (cytol+), что позволило относить эту форму к диссеминированным с высокой угрозой возникновения КБ.
При локализации опухоли в слепой кишке (2) и в восходящем отделе ободочной кишки были сделаны правосторонние гемиколэктомии (ГКЭ). При этой операции удаляли единым блоком 20-30 см дистального отдела подвздошной кишки, слепую, восходящую и половину поперечно-ободочной кишки вместе с клетчаткой, сосудами и лимфатическими узлами этого бассейна. При опухоли правого изгиба ободочной кишки (1) была сделана расширенная правосторонняя ГКЭ. При раке поперечно-ободочной кишки (1) выполнили субтотальную колэктомию (СТКЭ). При этом, наряду с пораженной опухолью поперечно-ободочной кишкой, удаляли восходящий и нисходящий отделы ободочной кишки. При локализации рака в левом (селезеночном) изгибе ободочной кишки (2) в обоих случаях сделали расширенную левостороннюю ГКЭ. Удаляли 2/3 поперечно-ободочной кишки, нисходящий отдел ободочной кишки и проксимальный отдел сигмовидной кишки единым блоком с клетчаткой и лимфатическими узлами. При раке нисходящего отдела ОК у одного больного сделана левосторонняя гемиколэктомия.
