Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные взгляды на состояние гипофизарно тиреоидной системы у больных бронхиальной астмой и её взаимосвязь
с достижением контроля над астмой (обзор литературы). 11
ГЛАВА 2. Методы исследования и клиническая характеристика обсле дованных пациентов 31
2.1. Основные клинико-функциональные методы исследования... 31
2.2. Клиническая характеристика обследованного контингента... 41
ГЛАВА 3. Цитологические и биохимические показатели воспаления бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой бронхиальной гиперреактивностью при субклиническом гипотиреозе 55
3.1 Особенности клеточного состава индуцированной мокроты у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью бронхов в ассоциации с субклиническим гипотиреозом 55
3.2. Состояние баланса системы провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью бронхов при субклиническом гипотиреозе 57
3.3. Характеристика прооксидантно-антиоксидантной системы у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью бронхов в сочетании с субклиническим гипотиреозом 62
ГЛАВА 4. Сравнительный анализ эффективности различных режимов комбинированной терапии в достижении и поддержании критериев контроля у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактив ностью бронхов в сочетании с субклиническим гипотиреозом 66
4.1. Динамика изменений клинико-функциональных показателей во взаимосвязи с уровнем окислительного стресса, цитокинов и фенотипом бронхиального воспаления 66
4.2. Эффективность поддержания клинического контроля над бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью бронхов в режиме комбинированной терапии, риск обострений 89
Заключение 96
Выводы 111
Практические рекомендации 111
Список литературы 113
- Клиническая характеристика обследованного контингента...
- Состояние баланса системы провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью бронхов при субклиническом гипотиреозе
- Динамика изменений клинико-функциональных показателей во взаимосвязи с уровнем окислительного стресса, цитокинов и фенотипом бронхиального воспаления
- Эффективность поддержания клинического контроля над бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью бронхов в режиме комбинированной терапии, риск обострений
Клиническая характеристика обследованного контингента...
Так, неотъемлемый компонент астмы - бронхиальная гиперреактивность - в условиях резко континентального и муссонного климата Дальнего Востока в наибольшей мере (в 87%) регистрируется в зимнее время года при вдыхании холодного воздуха (холодовая бронхиальная гиперреактивность -хБГР), оказывая довольно значимое негативное влияние на достижение и поддержания контроля над Б А [28].
При использовании монотерапии (беклометазона дипропионат) в течение 12 недель, контроль Б А с хБГР достигается значительно ниже по сравнению с пациентами без хБГР (34 и 86% случаев, соответственно) [27]. Проведённое исследование [28] показало, что больные персистирующей БА с хБГР, длительно применявшие комбинированный препарат будесонид/формотерол в зимний период года, достигли контролируемого течения в 75,5% случаев, а при использовании ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в монотерапии прослеживалась меньшая частота контроля астмы (в 53% случаев). В летний период года комбинированная терапия позволила по сравнению с монотерапией ИГКС уменьшить выраженность симптомов заболевания у преобладающего числа больных астмой с хБГР (58%) до степени интермитти-рующего течения [28]. По данным Э.А. Ильиной, И.В. Лещенко [23] на фоне поддерживающей терапии фиксированной комбинацией будесонид/ формо-терол в сочетании с антилейкотриеновым препаратом монтелукастом было отмечено достижение контроля у 75% больных БА с наличием хБГР. Существуют сведения о несовпадении снижения симптомов астмы в процессе лечебного периода и уменьшения бронхиальной гиперреактивности, обусловленной Холодовым стимулом [27].
Механизмы формирования хБГР при БА довольно гетерогенны и до настоящего времени служат предметом изучения и обсуждений [14, 52, 53, 67, 68, 83]. По всей видимости, генез изменённой реактивности бронхов на холодовой стимул на этапах развития в условиях хронического стресса ассоциируется с несостоятельностью отдельных звеньев нейрогуморального комплекса [37, 52]. Как известно, одним из важнейших симптомов БА является спазм гладкой мускулатуры бронхов. Тонус бронхиальной мускулатуры регулируется и поддерживается многими внутренними механизмами и зависит от внешних факторов. Среди внутренних путей регуляции можно выделить основные: гуморальный, реализующийся через эффекты биологически активных веществ - нейромедиаторов и гормонов, таких как катехоламины, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, половые гормоны, натрийуретический пептид, ангиотензин II, эндотелины и др.; и нейроген-ный, представленный вегетативной (парасимпатической, симпатической) нервной системой и неадренергической - нехолинергической системой. Кроме того, эффект на бронхи могут оказывать медиаторы воспаления (лей-котриены, простагландины, гистамин и др.), секретируемые иммунокомпе-тентными клетками.
Эти пути регуляции, имеющие единый промежуточный мозг - гипоталамус, обладающий координирующей деятельностью, объединяют в единую нейроэндокринную систему. Под внешними факторами понимают физические свойства вдыхаемого воздуха (например, температура), его химический состав, наличие биогенных примесей [148, 153]. В исследованиях [52, 53] доказано влияние в стрессовых ситуациях парасимпатической системы на респираторный тракт, реагирующей через блуждающий нерв с помощью медиатора - ацетилхолина, холинергическое действие которого осуществляется через активацию М-холинорецепторов. У больных Б А холинергическое влияние становится избыточным по отношению к р2-адренергическому действию. Это ведет к повышению тонуса бронхиальной мускулатуры, гиперсекреции желез, пролиферации фибробластов и гладкомышечных клеток, стимуляции хемотаксиса, пролиферации и провоспалительной активности ряда иммунокомпетентных клеток [92]. Стимуляция М-холинорецепторов приводит к снижению синтеза в клетке циклического аденозин -3 ,5 -монофосфата (цАМФ) [154]. У пациентов Б А с хБГР установлено снижение цАМФ по сравнению с больными без хБГР [68]. Хроническое воспаление слизистой бронхов, как правило, является одним из основополагающих звеньев в патогенезе БА [128, 184]. Оно базируется на нарушении окислительного гомеостаза с чрезмерной генерацией активных форм кислорода, продуцируемых различными триггерами - нейтро филами, лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами, при ослаблении антиокси-дантной защиты организма и развитии дисбаланса в прооксидантно-антиоксидантной системе, определяемого как оксидативный стресс [31, 121, 167]. Концепция последнего является ключевой для патофизиологических механизмов формирования БА [9, 59, 185].
Усиление окислительных свободнорадикальных реакций при действии экзогенных и эндогенных раздражителей служит основой для неконтролируемого течения астмы и создания ситуации постоянной готовности к обострению БА [6]. Накопление активных форм кислорода при бронхолегочной патологии вызывает необратимые повреждения всех компонентов клеток и тканей, в том числе биологических мембран, широко представленных в лёгких. Активные формы кислорода, реагируя с ненасыщенными жирными кислотами, которые входят в состав мембранных липидов, инициируют цепную реакцию перекисного окисления липидов (ПОЛ) [59, 60].
В настоящее время приводятся довольно убедительные данные об участии ПОЛ в формировании изменённой реактивности бронхов у больных хроническим бронхитом и БА [59, 121, 185, 187]. По данным Н.М. Горячки-ной [14] у больных Б А лёгкого и среднетяжёлого течения с наличием хБГР отмечен дисбаланс в прооксидантно-антиоксидантной системе, проявляющийся по сравнению с пациентами без хБГР более выраженным повышением концентрации диеновых конъюгатов, гидроперекисей липидов, малонового диальдегида на фоне низкого содержания эндогенного витамина Е в сыворотке крови. Холодовое воздействие влияет на активность процессов ПОЛ, проявляющуюся увеличением пероксида водорода и диеновых конъюгатов в конденсате выдыхаемого воздуха [15].
Состояние баланса системы провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью бронхов при субклиническом гипотиреозе
Группу контроля составили 25 практически здоровых добровольцев. Критериями включения в контрольную группу служило отсутствие острых и хронических заболеваний на момент исследования и атопических заболеваний в течение 6 месяцев, предшествующих процедуре обследования, отсутствие в анамнезе данных о тиреоидных заболеваниях и приёме лекарственных препаратов, которые могли повлиять на функцию щитовидной железы.
Критериями исключения для пациентов всех групп являлось наличие гормонозависимой БА, сопутствующей острой и декомпенсированной сердечно-сосудистой патологии, печёночной и почечной недостаточности, заболеваний обмена веществ, острых воспалительных заболеваний, голодание, ожирение, беременность, период кормлению грудью, приём препаратов йода, лития, тиреоидных гормонов либо других медикаментозных средств, которые могли изменить функционирование щитовидной железы.
Дизайн исследования включал 3 этапа с интервалом в 12 недель. Общая продолжительность периода наблюдения - 24 недели. Первый визит - диагностический период (скрининг): оценка соответствия критериям включения/исключения, 2 и 3 визиты - лечебные периоды. Исследование проводилось в холодное время года (ноябрь-апрель) в условиях резко континентального и муссонного климата Дальнего Востока.
Среди обследованных больных БА преобладали женщины - 68 (57%), 52 пациентов (43%) составили мужчины.
Распределение по полу в обследованных группах. 80% т Распределение по полу в группах (рис. 5) представлено следующим образом: в I группе - 26 (46%) мужчин и 31 (54%) женщина; во II группе - 26 (41%) мужчин и 37 (59%) женщин. Среди здоровых добровольцев - 10 (40%) мужчин и 15 (60%) женщин. Все группы по полу были однородны.
Использование распространённого деления на возрастные группы по десятилетиям не всегда отражало возрастные особенности человека. Поэтому распределение по возрасту проводилось согласно возрастной периодизации жизненного цикла человека, принятой на симпозиуме по проблемам возрастной морфологии и биохимии в г. Москве (1965). Лиц, отнесенных к пожилому периоду (мужчины 61-74 лет и женщины 56-74 лет), среди обследованных пациентов не было (табл. 2). Средний возраст всех больных БА составил 32,98±0,73 года.
Как видно из таблицы, основную группу больных составили лица I зрелого периода, наиболее трудоспособного возраста - 69 человек (57%). В группе обследованных пациентов средний возраст составил: I группа -32,07±0,86 лет; II группа - 33,81±1,04 лет; контрольная группа - 30,51±1,45 лет. Отличий по возрасту между группами не было.
Длительность заболевания во всей выборке больных - 4,48±0,21 года. В I группе продолжительность астмы составила 4,18±0,25 года, во II группе -4,75±0,32 года. Межгрупповые отличия по длительности заболевания не обнаружены. Длительность заболевания у больных Б А в группах представлены в таблице 3. Таблица З Длительность заболевания у больных БА
В I группе с длительностью заболевания до 3 лет и с длительностью заболевания 3-5 лет в сравнении со II группой отличия не наблюдались; а по количественному составу пациентов с длительностью заболевания более 5 лет между I и II группами установлена достоверная разница (%2=4,22; р 0,05).
Исходно, на 1 этапе обследование пациентов начиналось с заполнения специально разработанной исследовательской карты, включающей идентификационную характеристику больного, сведения о форме, степени тяжести и контроля БА, развившихся осложнениях и сопутствующей патологии. Сбор анамнеза включал в себя сведения о месте и времени возникновения симптомов астмы, их количество и характер протекания. В карте указывались медико-социальные показатели течения заболевания, отмечалась группа инвалидности. При изучении аллергологического анамнеза подробно выяснялись наследственная предрасположенность и наличие симптомов аллергических реакций в настоящее время: переносимость продуктов питания, лекарств, самочувствие при контакте с бытовыми, пыльцевыми, эпидермальными аллергенами. В карте отмечалось наличие вредных профессиональных факторов, подробно описывались жилищные условия. Рассматривались реакции пациента на холодный воздух в естественных условиях. Уделялось внимание неспецифическим факторам, провоцирующим симптомы астмы, к которым отнесены резкие запахи, табачный дым, эмоциональная и физическая нагрузка, погодные условия.
Обследование больных включало: осмотр кожных покровов, слизистой оболочки полости рта и носа, выявление степени выраженности подкожно-жировой клетчатки, расчёт индекса Брока (индекс массы тела), оценку формы грудной клетки, частоты дыхания, характера одышки. Методами пальпации, перкуссии и аускультации определялась возможность наличия эмфиземы, бронхиальной обструкции, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Больным проводилось следующее обследование: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, клинический анализ мокроты, бактериологический посев мокроты, иммунологическое обследование (общий IgE), определение уровня цитокинов в сыворотке крови и показателей окси-дативного стресса методом ИФА, рентгенологическое обследование органов грудной клетки, спирография, исследование реактивности дыхательных путей (проба с бронхолитиком, проба ИГХВ), УЗИ щитовидной железы. Все пациенты были проконсультированы пульмонологом, эндокринологом, аллергологом-иммунологом, отоларингологом.
Динамика изменений клинико-функциональных показателей во взаимосвязи с уровнем окислительного стресса, цитокинов и фенотипом бронхиального воспаления
В I группе в цитограмме мокроты зарегистрировали достоверное уменьшение ряда показателей: цитоза (р 0,05), количества эозинофилов и нейтрофилов (р 0,001 и р 0,05, соответственно); содержание макрофагов и лимфоцитов осталось неизменным. По сравнению с параметрами контрольной группы количественные показатели эозинофилов и нейтрофилов достоверно отличались (р 0,001 и р 0,05, соответственно), такие же изменения были зарегистрированы со стороны цитоза (р 0,001); уровень макрофагов и лимфоцитов находился в пределах нормы.
У больных II группы в цитограмме ИМ в сравнении с исходными данными также наблюдалось снижение уровня цитоза, но различия была недостоверными. Достоверно снизилось число нейтрофилов (р 0,001), количество эозинофилов, макрофагов, лимфоцитов оставалось прежним. По сравнению с контрольной группой наблюдали отличие в уровнях эозинофилов (р 0,001), нейтрофилов (р 0,01), цитоза (р 0,001).
Таким образом, данные исследования цитологического состава индуцированной мокроты у больных I группы свидетельствовали об уменьшении активности воспалительного процесса в бронхах, в то же время у больных II группы, с нгаличием сублинического гипотиреоза, отмечалось сохранение бронхиального воспаления практически на том же уровне, несмотря на проводимую фармакотерапию.
При оценке иммунологических показателей исследуемых цитокинов у больных БА I-II групп обнаружены различные изменения на фоне терапии проводимой в течение первых 12 недель наблюдения (табл. 25). У больных I группы содержание ИЛ-4 достоверно снизилось по сравнению с исходным периодом (р 0,05). Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови во II группе на фоне проводимой фармакотерапии уменьшился, но не достоверно (р 0,05). При этом, несмотря на 12-недельный курс лечения, содержание ИЛ-4 во всех исследуемых группах больных БА достоверно превышало уровень исследуемого показателя в контрольной группе. Таблица 25
По окончании этапа 12-недельного курса терапии зарегистрировано значительное снижение ИНФ-у у пациентов I группы (р 0,001). У больных II группы наблюдалась тенденция к уменьшению содержания данного цитоки-на, но достоверной разницы между исходными показателями не было (р 0,05). При этом на этапе 12 нед. наблюдения максимальное содержание ИНФ-у наблюдалось у больных II группы в отличие от аналогичного показателя в I группе (р 0,001) Также установлено нарастание отличий между показателями исследуемого цитокина в I и во II группах на этапе 12 недель наблюдения по сравнению с аналогичными результатами в исходном периоде (р 0,001 и р 0,01, соответственно). По сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе содержание ИНФ-у так же, как и ИЛ-4, было статистически высоким во всех исследуемых группах. На данном этапе наблюдения выявлена корреляционная связь между уровнем ТТГ и ИНФ-у у пациентов БА с хБГР в сочетании с СГ (г=0,46; р 0,001), также в этой группе прослеживалась взаимосвязь между снижением концентрации СТ4 и ростом ИНФ-у (г=-0,27; р 0,05). В других группах аналогичной связи не найдено.
Низкий индекс ИЛ-4/ИНФ-у диагностирован у пациентов II группы по сравнению с аналогичным параметром у больных I группы (р 0,001). При рассмотрении в динамике данный показатель в группе больных БА с хБГР в сочетании с СГ достоверно не изменился. Изменения на этапе 12-недельного курса терапии отмечены в группе БА с наличием хБГР по сравнению с исходным периодом (р 0,05). Отличия по отношению к контрольной группе регуляторного индекса ИЛ-4/ИНФ-у в во II группе сохранялись на том же уровне (р 0,001), в I группе достоверности отличий установлено не было (р 0,05).
Представленные данные свидетельствовали о снижении дисбаланса в иммунном ответе на этапе 12-недельного курса терапии у больных I группы. У пациентов II группы отсутствовала значимая динамика в ответ на проводимую фармакотерапию.
По окончании 1 этапа у больных І-ІІ групп отмечены различия в динамике изменений показателей IgE в сыворотке крови (табл. 26). В ходе исследования было установлено, что на фоне проводимой фармакотерапии при сравнении с исходными параметрами имелась явная тенденция к снижению уровня IgE в сыворотке крови у больных I группы (р 0,05). Во II группе динамика не прослеживалась (р 0,05).
Эффективность поддержания клинического контроля над бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью бронхов в режиме комбинированной терапии, риск обострений
При анализе клинико-функциональных показателей по факту «адекватности» ответа на предложенную терапию по окончании 12-недельного периода наблюдения (2 визит) установлено, что у больных I группы зарегистрирована наиболее выраженная положительная динамика интенсивности клинических симптомов, ОФВі, ПСВ, увеличение значений ACT относительно данных на момент включения в исследование. У больных II группы выраженной динамики симптомов не наблюдалось. Параметры хБГР значимо увеличились в I группе, во II группе рост был незначительный. Появились отрицательные пробы на холодный воздух, наибольшее количество больных БА с отрицательным результатом пробы ИГХВ диагностировали в I группе в отличие от II группы (%2=21,84; р 0,001). Уменьшилось число больных БА с низкой и умеренной степенью хБГР в I группе (26 и 19% случаев, соответственно), во II группе количество пациентов с низкой, умеренной и высокой степенью хБГР осталось на прежнем уровне.
При рассмотрении реакции со стороны гипофизарно-тиреоидной системы до пробы с холодным воздухом на этапе 12 недель наблюдения, на фоне применения терапии комбинированным препаратом значимая динамика в исследуемых группах не прослеживалась за исключением снижения регистрируемого уровня AT к ТПО в I группе (р 0,05) по сравнению с аналогичными в вводном периоде. Однако при проведении пробы ИГХВ функционирование щитовидной железы изменилось по сравнению с аналогичными данными вводного периода. У больных I группы в ответ на холодовой стимул отметили повышение AT к ТПО (р 0,05), но менее значительное, как при 1 визите. Изменений со стороны ТТГ, сТ4 в сыворотке крови по сравнению с вводным периодом не обнаружили. Во II группе, несмотря на проводимую терапию, статистически значимая реакция тиреоидных гормонов в ответ на холодовой стимул сохранялась.
По окончании 12-недельного периода наблюдения уровень активности воспалительного процесса в бронхах у больных I группы снижался. В I группе уменьшилось количество эозинофилов и нейтрофилов в ИМ (р 0,001 и р 0,05, соответственно), и ИЛ-4 и ИФН-у в сыворотке крови (р 0,05 и р 0,001, соответственно). Наименьшие изменения в картине воспаления дыхательных путей прослеживались у больных II группы по сравнению с исходными данными, только уровень нейтрофилов стал ниже (р 0,001). Выявлена корреляционная связь между уровнем ТТГ и ИНФ-у у больных БА с хБГР в сочетании с СГ (г=0,46; р 0,001), также в этой группе прослеживалась взаимосвязь между снижением концентрации сТ4 и ростом ИНФ-у (г=-0,27; р 0,05).
По сравнению с 1 визитом показатель оксидативного стресса (ТБК-активные продукты) у больных I группы на фоне проводимой терапии на момент 2 визита стал ниже (р 0,001), при этом повысилась активность антиок-сидантной защиты - СОД (р 0,01). У больных БА на фоне СГ интенсивность оксидативного стресса и низкий уровень антиоксидантов оставался неизменным. Сохранялась выраженная обратная корреляционная связь между уровнем ТТГ и СОД в сыворотке крови у больных БА с хБГР в сочетании с СГ (г=-0,62; р 0,001). Кроме того, зарегистрирована прямая зависимость между ТБК-активные продукты и ТТГ во II группе (г=0,45; р 0,001), менее выраженная в I группе (г=0,32; р 0,05).
При рассмотрении результатов эффективности предложенной базисной терапии с позиции достижения контроля астмы у пациентов сформированных групп установлено, что у 53% больных I группы был достигнут высокий уровень контроля БА к 12 неделям наблюдения по данным вопросника ACT (20-25 баллов). Полученный результат позволил применить в следующие 12 недель наблюдения (2-3 визит) режим длительного стабильного дозирования противовоспалительного препарата. У 22% больных II группы зарегистрирован низкий уровень контролируемого течения БА, что привело к использованию режима увеличения объёма противовоспалительного препарата в рамках ступени (высокие дозы ИГКС + ДДБА).
Таким образом, сформированным группам исходно однородным по клиническим проявлениям и ФВД, применение предложенной терапии ком 106 бинированным препаратом в средней дозе по ИГКС привело к достижению различного уровня контроля БА. Причина данного явления связана с наличием факторов негативно влияющих на достижение контролируемого течения астмы: таких как СГ, оксидативный стресс, тип воспаления в бронхиальном дереве. Вероятнее всего применение высоких доз ИГКС приведёт к снижению факторов риска недостижения контроля БА.
По окончании исследования достигнутые положительные клинико-функциональные характеристики, признаки бронхиального воспаления, показатели прооксидантно-антиоксидантной системы у больных I группы на 12 неделях наблюдения сохранялись на прежнем уровне. По сравнению со 2 визитом отмечена выраженная «адекватная» реакция как со стороны клинических, так и функциональных проявлений (ПСВ, ОФВі) Б А у больных II группы. Показатель хБГР (АОФВі) достоверно увеличился во II группе (р 0,001). Уменьшилась разница в количестве больных БА с отрицательной пробой на холодный воздух между I и II группами (%2=5,79; р 0,05), регистрируемая во время исследования 12-недельного курса терапии (%2=21,84; р 0,001). Снизилось число больных с низкой и умеренной степенью хБГР во II группе, но, несмотря на проведённую противовоспалительную терапию, в этой группе сохранялась III степень хБГР.
Через 24 недели исследования произошли изменения в функционировании гипофизарно-тиреоидной систумы у больных II группы в отличие от 1 визита, проявляющиеся снижением концентрации ТТГ (р 0,001), повышением уровня сТ4 (р 0,01), а также уменьшением AT к ТПО (р 0,001). Были зафиксированы отличия между 1 и 2 этапом лечебного периода в данной группе по ряду показателей: ТТГ (р 0,001) и AT к ТПО (р 0,001). В I группе по сравнению с вводным периодом отмечалось снижение концентрации AT к ТПО (р 0,05).
![Возможности комбинированной терапии (длительнодействующие \Nb#32#1-агонисты и ингаляционные глюкокортикостероиды) в достижении контроля при нестабильном течении бронхиальной астмы у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4415/202644.png "Возможности комбинированной терапии (длительнодействующие \Nb#32#1-агонисты и ингаляционные глюкокортикостероиды) в достижении контроля при нестабильном течении бронхиальной астмы у детей [Электронный ресурс] Плутенко Елена Владимировна")
