Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1. Бронхиальная астма и беременность: новый взгляд на проблему 10
1.2. Контроль бронхиальной астмы при беременности и способы его достижения 26
Глава 2. МЕТОДЫ И ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ 39
2.1 .Общая характеристика обследованных групп . 39
2.2. Методы эпидемиологического исследования 40
2.3. Программа обследования и наблюдения беременных с астмой у пульмонолога 49
2.4. Методы изучения функции внешнего дыхания. 49
2.5. Методы исследования иммунитета. 50
2.6. Методы статистической обработки полученных результатов исследования ... 54
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 57
3.1. Эпидемиология и клиническая картина бронхиальной : астмы у женщин в гестационном периоде 57
3.2. Влияние контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмы на течение беременности и родов ., .75
3.3. Способы достижения контроля бронхиальной астмы при беременности 86
3.4. Особенность регуляции иммунного ответа бронхиальной астмы при беременности 95
3.5.Эффективностб системного подхода к прогнозированию и контролю бронхиальной астмы в период гестации 113
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 127
ВЫВОДЫ 150
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ...152
БИБЛИОГРАФИЯ 154
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ...180
- Бронхиальная астма и беременность: новый взгляд на проблему
- Программа обследования и наблюдения беременных с астмой у пульмонолога
- Эпидемиология и клиническая картина бронхиальной : астмы у женщин в гестационном периоде
- ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Введение к работе
Актуальность. Бронхиальная астма во время беременности - проблема, требующая пристального внимания и глубокого изучения. Это связано не только с ростом распространенности астмы, но и с кардинальным пересмотром подходов к диагностике и лечению заболевания, произошедшим за последнее десятилетие [Чучалин А.Г., 2002, Barnes P.J., 2002, GINA, 2002, Chung F., Fabbri L.M., 2003].
Согласно ряду исследований, бронхиальная астма встречается у 0,4 - 1,3% беременных женщин [Пальчик Е.А., Сидоренко И.А., 1998, Boschetto P., Miotto D., Марр С.Е., 2003], хотя реальная распространенность астмы среди взрослого населения в мире и России составляет 2 - 8% [Чучалин А.Г., 1997, Вшпеу Р.,1988]. Это противоречие обусловливает необходимость уточнения частоты БА у беременных женщин и дальнейших эпидемиологических исследований.
Бронхиальная астма является неблагоприятным фоном для планирования беременности, так как исход гестации при неадекватной оценке заболевания и без лечебных мероприятий непредсказуем как для матери, так и для плода. Беременность вызывает изменения во всех органах и системах женского организма, направленных на сохранение беременности и последующие роды через естественные родовые пути. Меняются гормональный и иммунный профили [Стрижаков А.Н. с соавт.,1995, Липатов И.С., 1996, Линева О.И., Павлов В.В., 1998]. Гестацию можно рассматривать как иммунологический конфликт с момента зачатия. При бронхиальной астме также происходят сложные патогенетические процессы, затрагивающие генетические, иммунологические, эндокринные звенья организма, проявляющиеся клинически патологией дыхательной системы. Однако до сих пор не осуществлены исследования, основывающиеся на системном подходе, позволяющие увидеть иммунологические, генетически детерминированные признаки астмы при беременности, сложные патогенетические связи между дыхательной и репродуктивной системами организма женщины при БА и гестации.
На этой основе существует потребность и в выработке новых принципов к патогенетической терапии бронхиальной астмы в гестационный период. Поэтому одной из проблем, требующей обоснованных разработок в научно-практической и методологической плоскости, является лечение БА в период беременности с помощью современных контролирующих препаратов, к которым, в первую очередь, относятся ингаляционные глюкокортикостероиды [Чучалин А.Г., 2002]. Практикуемое в настоящее время полное прекращение лечения астмы в период беременности часто приводит к потере контроля над ее симптомами и развиию внутриутробной гипоксии и гипотрофии плода, являющихся показанием для досрочного родоразрешения.
Недостаточность сведений по указанной проблеме, отсутствие системного подхода к изучению вопросов взаимного влияния астмы и беременности, прогнозирования и контроля течения бронхиальной астмы в период гестации позволяют нам считать выбранное научное направление актуальным и востребованным в практическом здравоохранении.
Цель исследования — разработать систему мер, обеспечивающую достижение оптимального контроля БА у беременных для улучшения показателей репродуктивного здоровья женщин.
Задачи исследования:
Оценить распространенность и степень тяжести бронхиальной астмы, аллергического ринита среди беременных женщин.
Изучить факторы риска и течение астмы у женщины в различные триместры беременности.
Выявить клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы в гестационном периоде.
Оценить влияние медикаментозной терапии на систему цитокиновой регуляции беременной женщины.
Выработать системный подход к оценке и контролю клинико-иммунологического, функционального состояния женщины, страдающей бронхиальной астмой при беременности.
Выработать программу медикаментозного контроля астмы и аллергического ринита (АР) с учетом сроков беременности и состояния плода.
Проанализировать уровень контроля бронхиальной астмы, течение беременности, родов и развитие новорожденных в группе беременных женщин, получавших лечение по разработанной программе.
Создать организационную модель наблюдения за беременными женщинами, страдающими бронхиальной астмой.
Научная новизна работы
Впервые организованы широкие эпидемиологические исследования с помощью анкетного скрининга по выявлению БА и аллергопатологии среди беременных женщин, встающих на учет в женской консультации.
На основе системного подхода проведен многофакторный анализ течения БА в период беременности, в зависимости от уровня и способа контроля заболевания. Изучены гуморальные иммунологические маркеры астмы в гестационном периоде (IgE, интерлейкины IL-la, IL-4, IL-5, IL-13, TNFa, IFNy) при различных проявлениях заболевания и проводимой терапии.
Проведено сопоставление цитокинового профиля при БА и патологии беременности, что позволило выявить взаимосвязь между состоянием дыхательной и репродуктивных систем при контролируемом и неконтролируемом течении заболевания.
Подтверждена клиническая взаимосвязь БА и АР. Обоснована необходимость лечения персистирующего ринита нозальными топическими глюкокортикостероидами.
На основании проведенных исследований создана новая программа современного медикаментозного лечения бронхиальной астмы у беременных в зависимости от степени тяжести и сроков беременности, минимизирующая побочное воздействие на плод.
Определены индикаторы оптимального контроля БА у женщин в различные сроки гестации.
Практическая значимость
Полученные результаты исследования позволили: разработать программу ведения беременности на поликлиническом уровне у пациенток, страдающих БА, предусматривающую дифференцированный подход в зависимости от степени тяжести и уровня контроля заболевания на основе критериев клинико-иммунологического мониторинга, одновременно оптимизировать ведение больных БА на поликлиническом уровне; обосновать необходимость анкетного скрининга, обеспечивающего своевременное выявление и реэкспертизу диагноза БА у беременных при постановке на учет в женской консультации, и внедрить его; выделить у женщин в гестационном периоде группы риска развития БА, к которым относятся беременные, страдающие аллергическим ринитом, гормональнозависимыми заболеваниями (эндометриозом, миомой матки, эндокринным бесплодием); выработать эффективную программу контроля БА с помощью ингаляционных глюкокортикостероидов, назначаемых в минимальных эффективных дозах, в зависимости от периода гестации и фазы течения болезни и доказать, что эта программа значительно снижает частоту гестозов тяжелой степени, улучшает росто-весовые показатели новорожденных и исключает БА как показание к кесареву сечению; - создать организационную модель городского специализированного кабинета по наблюдению за беременными, страдающими БА, и рекомендовать открытие подобных кабинетов во всех других ЛПУ России (Учебно-методическое пособие, утвержденное МЗ РФ от 17.05.2001 г.).
Внедрение
Создана организационная модель оказания специализированной помощи беременным женщинам, страдающим БА, утвержденная на коллегии Главного управления здравоохранения Администрации Самарской области 5 июня 2000г.
Впервые в составе поликлиники организован специализированный городской кабинет по наблюдению за беременными, страдающими астмой (Приказ Управления здравоохранения Администрации г. Самары №205 от 27.12.99).
Внедрена система скрининга по выявлению бронхиальной астмы и аллергопатологии у беременных женщин (Самарский амбулаторный городской «Астма-центр», терапевтический консилиум в составе АТПК г. Тольятти).
Внедрена программа клинико-иммунологического мониторинга здоровья беременной женщины, имеющей признаки бронхиальной астмы, в работу Самарского амбулаторного городского «Астма-центра», пульмонологических кабинетов, Перинатального центра СОКБ и терапевтического консилиума в составе АТПК г. Тольятти.
Издано учебно-методическое пособие «Контроль бронхиальной астмы у женщин в гестационном периоде», утвержденное на заседании Учебно-методического объединения медицинских и фармацевтических вузов МО и МЗ РФ (УМО-217) 17.05. 2001.
Выпущена монография «Особенности контроля бронхиальной астмы у женщин в период беременности», 2004 г.
Материалы исследования включены в программу практических занятий для студентов на кафедрах профессиональных болезней с курсом клинической фармакологии, госпитальной терапии, акушерства и гинекологии №1 и №2 СамГМУ и кафедры акушерства и гинекологии ИПО при СамГМУ.
Основные положения, выносимые на защиту
Оптимальный контроль БА у женщин в гестационном периоде достигается при соблюдении принципа системного подхода, основанного на анализе механизмов взаимного влияния астмы и беременности.
Показателем системного подхода у беременных женщин с БА является цитокиновый профиль сыворотки крови, коррелирующий с показателями вентиляции легких, состоянием матери и плода.
Индикаторами эффективности контроля Б А в гестационном периоде на основе системного подхода являются: степень тяжести Б А и АР, динамика данных спирометрии, показатели IgE-зависимого иммунного ответа, уровень IgG к вирусу простого герпеса и цитомегаловирусу, степень тяжести гестоза и риск развития угрозы прерывания беременности.
Контролирующая терапия персистирующей БА у женщин должна вестись непрерывно в периоды планирования беременности, гестации и после родов с помощью минимальных эффективных доз иГКС, которые оказывают позитивный системный эффект на уровнь цитокиновой регуляции, проявляющийся в восстановлении баланса клеточного и гуморального иммунного ответа.
Эффективной организационной формой является специализированный кабинет по ведению беременных, страдающих БА, который позволяет осуществлять системный подход в оценке степени тяжести, прогнозировании и контроле степени тяжести Б А в период гестации и обеспечивает улучшение качественных показателей исходов беременности, родов и состояния новорожденных.
Апробация работы
Основные положения диссертации изложены на Всемирном пульмонологическом конгрессе и X Ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества во Флоренции в 2000г., на XI и XII Ежегодных конгрессах Европейского респираторного общества в Берлине (2001г.) и в Стокгольме (2002 г.), XXII Конгрессе Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии в Париже (2003 г.), 12 и 13 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания в Москве (2002 г.) и Санкт-Петербурге (2003 г), Всероссийской научно-практической конференции «Экология и здоровье человека», 1998 г, областных и городских научно-практических конференциях врачей (с 1998 - 2003 г), заседаниях Самарского научного общества терапевтов и общества аллергологов-иммунологов.
По теме проведенного исследования опубликовано 38 печатных работ, из них 26 в центральной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, содержит 28 рисунков, 37 таблиц и состоит из введения, обзора литературы, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения. Указатель литературы включает 278 источников, из которых 90 принадлежит отечественным авторам и 188 - зарубежным.
Бронхиальная астма и беременность: новый взгляд на проблему
Бронхиальная астма, как экстрагенитальная патология, во время беременности - проблема, требующая сегодня все большего внимания. Это связано не только с ростом распространенности астмы, но и с кардинальным пересмотром за последнее десятилетие подходов в диагностике и лечении заболевания, основанных на медицине доказательств [Чучалин А.Г.Д997, 2002, Bateman E.D. et al., 2001].
В настоящее время рабочим определением заболевания является следующее:
Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы, вызывающее сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, чаще являющейся обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения [GINA, 2002].
Проблема астмы и беременности была всегда объектом пристального изучения, когда происходили качественные изменения во взгляде на бронхиальную астму, или менялась концепция ведения беременных с экстрагенитальной патологией.
Бронхиальную астму можно рассматривать как часто встречаемую экстрагенитальную патологию [Рутенко Н.А., 1998, Buist S., Марр С.Е., 2003]. Среди беременных женщин, по данным Е.А.Пальчик, И.А. Сидоренко, 1998, распространенность астмы составляет 0,4-1,3%, что соответствует официальному статистическому показателю в России по распространенности этого заболевания среди взрослого населения [Биличенко Т.Н, 1997]. Но здесь необходимо учитывать, что под показателями распространенности астмы в годовых отчетах лечебных учреждений стоят, в основном, тяжелые клинические формы заболевания. Легкие, интермиттирующие формы астмы, составляющие большую часть заболевания, очень часто скрываются под маской острых трахеитов, бронхитов, хронических бронхитов. Специальные эпидемиологические исследования с использованием скрининговых методик, включающих специальные вопросники, выявляли астму в значительно большем числе случаев. Так, выявление астмы среди взрослого населения г. Москвы с помощью модифицированного вопросника IVAT позволило обнаружить заболевание у 6% женщин [Биличенко Т.Н. и соавт.,1992.], что соответствует аналогичным показателям исследований, проведенных в индустриально развитых странах мира. В докладе рабочей группы Национального института здоровья (США, 1993) по проблеме астмы и беременности прозвучало, что 4% беременных страдают астмой. Проведенные за последние десять лет широкие эпидемиологические исследования по проектам European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) и Asthma Insights & Reality in Central and Eastern Europe (AIR СЕЕ) свидетельствуют о росте распространенности БА в странах Европы, особенно среди молодых, в возрасте от 14 до 40 лет [Смирнов Н.А., Смоленов И.В., 2001, Лещенко И.В. и соавт., 2002, Burney P.G. et al.„ 1996]. У 22% женщин начало БА падает на возраст 20 - 25 лет, являющийся наиболее активным по репродукции [Viegi G. et al. 2003]
Программа обследования и наблюдения беременных с астмой у пульмонолога
Беременным женщинам, составивших группу клинического наблюдения по БА и аллергическому риниту, была составлена программа, приследующая 3 визита к пульмонологу, утвержденная на коллегии Главного управления здравоохранения Администрации Самарской области 5 июня 2000 г. Программа первого визита (при взятии на учет в женской консультации):
реэкспертиза диагноза бронхиальной астмы и объективная оценка степени тяжести заболевания у пульмонолога;
спирометрия;
мониторирование симптомов астмы с помощью индивидуального пикфлоуметра;
определение эозинофилии крови, общего и аллергенспецифичного IgE.
Программа второго визита (в 22-24 недели беременности):
спирометрия;
мониторирование симптомов астмы с помощью индивидуального пикфлоуметра для оценки эффективности контроля астмы;
определение эозинофилии крови, общего IgE;
оценка состояния плода. Программа третьего визита (в 32-36 недель беременности):
оценка степени тяжести заболевания;
спирометрия;
определение эозинофилии крови, общего IgE;
оценка состояния плода.
Эпидемиология и клиническая картина бронхиальной : астмы у женщин в гестационном периоде
Бронхиальная астма - одно из самых распространенных хронических заболеваний, проявляющееся различными фенотипами, обусловленными соотношением воспаления, атопией и гиперреактивностью дыхательных путей. К сожалению, в официальной статистике учитывается только астма с выраженными фенотипическими проявлениями. За чертой внимания остается большая группа стертых, легких форм заболевания, что не позволяет предпринимать своевременные адекватные лечебные и профилактические действия. Особенно это становится актуальным, когда речь идет о женщине, находящейся в периоде беременности. Тогда на чаше весов оказывается не только здоровье матери, но и будущего ребенка. Поэтому проведение современных эпидемиологических исследований среди данной группы населения является актуальным.
Эпидемиологические исследования были проведены с 1997 по 2003 год с помощью анкет консультативно-экспертной системы среди 2712 беременных женщин, вставших на учет в женской консультации и находившихся в палатах патологии Областного перинатального центра СОКБ и Городской клинической больницы №2. Для сравнительного анализа полученных данных с показателями официальной статистики за аналогичный период были изучены все случаи сочетания БА и беременности из 14472 истории родов и новорожденных названных родовспомогательных учреждений г. Самары.
Распространенность Б А по результатам скрининга выявлена в 5,2% случаев (п = 141). В то же время, зарегистрированных случаев БА на период родов в ведущих родовспомогательных учреждениях г. Самары было 108, что составило 0,75%. Вывод сравнения полученных цифр очевиден - среди рожающих женщин по официальным данным БА почти в 6,9 раза ниже, чем на самом деле, то есть многие женщины вступают в беременность с невыявленной БА.
Анализ распределения БА по степени тяжести среди анкетируемых показал в 26,4% случаев интермиттирующую и в 48,2% легкую персистирующую астму, в 23,6% средней степени и тяжелую в 1,8%, что свидетельствует о фактическом преобладании легких форм заболевания при беременности (Рис.1).
В то же время известно, что тяжелая Б А является неблагоприятным фоном для планирования беременности. Поэтому женщины, страдающие данной формой заболевания, реже планируют беременность, что подтверждается низким показателем (1,8%) распространенности в структуре форм БА в гестационном периоде.
Аналогичный анализ, проведенный по историям родов Перинатального центра, где диагноз верифицировался пульмонологом, установил преобладание тяжелых форм БА: 46,1% средней степени тяжести и 9,2% тяжелой формы. Интермиттирующая и легкая персистирующая БА в структуре занимали соответственно 7,9%о и 36,8%). Все это свидетельствует о низком качестве первичной диагностики легких форм бронхиальной астмы у беременных в общей лечебной сети, которые при срочном оперативном родоразрешении
Обсуждение полученных результатов
Бронхиальная астма во время беременности всегда была наиболее актуальной проблемой как для акушеров, так и пульмонологов. В последние годы на фоне снижения рождаемости и роста заболеваемости среди женского населения, в том числе бронхиальной астмой, вопросы прогнозирования исходов беременности у таких женщин имеют уже государственное значение.
Рост распространенности БА, кардинальный пересмотр подходов в диагностике и лечении заболевания, основанный на медицине доказательств, произошедшие за последнее десятилетие [Чучалин А.Г.,1997, 2002], обуславливают необходимость разработки новых программ по контролю и ведению беременности с обозначенной экстрагенитальной патологией.
Больше внимания стало уделяться особенностям проявления заболевания с учетом пола. Отмечается, что у женщины течение БА имеет существенные отличия, связанные с функцией репродуктивной системы [Buist S., Марр С.Е., 2003]. В связи с этим необходим комплексный подход на системном уровне для оценки степени тяжести, прогнозирования и контроля бронхиальной астмы у женщины в гестационном периоде.
В свете поставленных цели и задач исследований нами были выбраны: методы анкетного скрининга по выявлению и оценке степени тяжести БА, репродуктивного здоровья женщины; функциональные методы по изучению показателей внешнего дыхания - спирометрия и мониторирования с помощью индивидуальных пикфлоуметров; иммунологические методы по определению в крови уровня общего IgE, IgG к вирусам простого герпеса и цитомегаловирусу, цитокинов TNFa, IFNy, IL-la, IL-4, IL-5, IL-13; методы многофакторного анализа (дисперсионного, кластерного, дискриминантного) при проведении статистической обработки полученных данных.
Группу клинического наблюдения составили 436 беременные женщины.
При проведении эпидемиологических исследований мы преследовали несколько целей. Первая - установить фактическую распространенность БА среди беременных женщин, так как имеющийся показатель находился на уровне 1 - 1,3% [Рутенко Н.А., 1998, Пальчик Е.А., Сидоренко И.А., 1998, Boschetto P., Miotto D., Марр С.Е., 2003], что в несколько раз меньше, чем общая распространенность заболевания (5 - 8%). Вторая - выявить особенности течения, факторы обострения БА в гестационном периоде, так как по данным официальной статистики учитывалась астма только с выраженными фенотипическими проявлениями, за чертой внимания осталась большая группа стертых, легких форм болезни, что затрудняло проведение своевременных адекватных лечебных и профилактических действий, подвергало риску здоровье матери и жизнеспособность плода.
Для получения более достоверной картины, позволяющей прогнозировать течение заболевания, необходим был анализ большой группы женщин.
Поэтому нами были организованы широкие эпидемиологические исследования среди беременных женщин.
Работа по изучению эпидемиологии БА были проведены с 1997 по 2003 год среди 2712 беременных женщин с помощью анкетного скрининга по методологии международного вопросников ECRHS (European Community Respiratory Health Survey)[Burney P.G. et al., 1996]. Эпидемиологические исследования позволили выявить заболевание в 5,2% случаев (n = 141). При этом в 26,4% случаев БА была интермиттирующей, в 48,2% - легкой персистирующей, в 23,6% - средней степени и тяжелая в 1,8%. Распределение БА свидетельствует о фактическом преобладании легких форм заболевания. Сравнительный анализ полученных данных с показателями официальной статистики за аналогичный период по 14472 историям родов и новорожденных ведущих родовспомогательных учреждениях г. Самары продемонстрировал, что выявленный нами показатель в 6,9 раза выше, зарегистрированных случаев БА в общей лечебной сети (0,75%). Вывод очевиден - число женщин среди рожающих с диагнозом БА ниже, чем на самом деле, многие женщины вступают в беременность с неустановленной БА.
