Введение к работе
Аюуальность исследования. В последние годы предметом пристального внимания и тревоги пульмонологов всего мира является проблема тяжелого, фармакотерапевтически неконтролируемого, резистентного к лечению даже новыми классами лекарственных препаратов течения бронхиальной астмы (БА), сопровождающегося высокой частотой инвалидизации и смертности больных (А.Г.Чучалин 2007; Н.П.Княжеская, 2008; Л.М.Огородова и соавт., 2008; J.Bousguet et al., 2007; E.D.Bateman et al., 2008). Недостаточная эффективность базисной терапии в условиях регулярного лечения может быть ассоциирована как с генетически детерминированной кортикостероидной резистентностью, так и снижением ответа на кортикостероиды, связанным с прогрессиро-ванием воспаления и ремоделирования (РМ) дыхательных путей (ДП), в значительной мере обусловливающих сохранение у пациентов симптомов бронхиальной гиперреактивности (БГР) и обструкции бронхов (Б.А.Черняк, И.И.Воржева, 2008).
В такой ситуации у больных БА страдает деятельность мукоцилиарной системы (МЦС) - важного механизма защиты структурных элементов и функции многих клеток ДП от различных аллергенов, вирусных и бактериальных агентов, что проявляется снижением эффективности бронхиального мукоцили-арного клиренса (МЦК) и формированием мукоцилиарной недостаточности (МЦН). В свою очередь, результатом стойкой МЦН и мукостаза может являться развитие хронического воспаления и фиброзных изменений в мелких ДП, а так же ослабление действия ингаляционных препаратов для базисной терапии астмы (В.И.Кобылянский, 2006; S.H.Randell, R.C.Boucher, 2006; E.J.Morcillo, J.Cortijo, 2006; L.Bjermer, 2007; M.A.Mall, 2008). Поэтому, своевременная диагностика и коррекция МЦН у больных БА, на наш взгляд, имеет существенное значение для клинической пульмонологии.
Вместе с тем, количество клинических исследований, характеризующих функцию МЦК у больных БА, весьма немногочисленно, а в большинстве своем они довольно фрагментарны (И.И.Хелимская, 1998; В.А.Добрых и соавт., 1999; С.В.Тришина, Н.Н.Каладзе, 2003; Б.И.Козлов, 2005; B.K.Rubin et al., 2002; M.C.Rose, J.A.Voynow, 2006; M.A.Mali, 2008). Остаются неясными некоторые патофизиологические механизмы формирования МЦН у больных БА. Еще предстоит до конца выяснить значение вклада МЦН в развитие резистентности пациентов к базисной терапии и формирование фармакотерапевтически неконтролируемой БА. Если роль МЦН при БА достаточно значима, то ограниченные сейчас для практической пульмонологии сведения, характеризующие деятельность МЦС у больных БА, не позволяют в полной мере проводить целенаправленную коррекцию МЦН, что в итоге не может не влиять на результаты лечения пациентов и эффективность профилактических мероприятий.
До настоящего времени недостаточно разработаны и внедрены в клиническую практику диагностические подходы, способствующие раннему выявлению нарушений МЦК. Простые и доступные способы диагностики МЦН и прогнозирования уровня фармакотерапевтического контроля астмы с позиции нарушения функции МЦС могли бы явиться основой дифференцированного
терапевтического вмешательства, направленного на своевременную коррекцию МЦН и оптимизацию базисной терапии БА. Следует обратить внимание и на поиск оптимальных способов патогенетической коррекции МЦН, особенно на ранних стадиях формирования последней.
Цель исследования состоит в определении морфофункциональных механизмов формирования МЦН на различных этапах развития БА, оценке ее роли в патогенезе нарушения вентиляционной функции легких, РМ бронхов, бронхиальной обструкции и развитии фармакотерапевтически неконтролируемой БА; разработке на этой основе модели прогнозирования уровня фармакотера-певтического контроля БА; оптимизации методов терапии, направленных на коррекцию МЦН.
Задачи исследования
Дать клинико-функциональную характеристику деятельности МЦС у больных БА на различных этапах течения заболевания, определить характер взаимосвязей выраженности МЦН с тяжестью бронхиальной обструкции и активностью воспалительного процесса в ДП.
Изучить возможность использования функциональных показателей бронхиальной проходимости и активности воспалительного процесса в ДП в качестве критериев оценки состояния МЦС, на основании выявленных взаимосвязей разработать комплекс диагностики МЦН.
Установить роль цилиарной дисфункции мерцательного эпителия бронхов, нарушений вязкоэластических свойств трахеобронхиального секрета и десенситизации Р-адренергических рецепторов в развитии МЦН у больных БА.
Изучить особенности морфологических изменений в слизистой оболочке бронхов в зависимости от тяжести клинико-функциональных симптомов БА, установить значимость вклада процессов РМ в формирование МЦН.
Охарактеризовать взаимосвязи между степенью МЦН и тяжестью РМ бронхов, выраженностью нарушений двигательной активности ресничек мерцательного эпителия, вязкоэластических свойств секрета бронхов и Р-адренергической рецепции, с учетом выявленных закономерностей разработать способы диагностики МЦН.
Определить прогностическое значение МЦН в контроле течения БА, разработать способы прогнозирования развития фармакотерапевтически неконтролируемой астмы, основанные на применении комплексной морфофункцио-нальной характеристики МЦС.
Обосновать эффективность использования антагониста цистеиновых лейкотриенов зафирлукаста и холинолитика длительного действия тиотропия бромида для базисной терапии больных БА с учетом их влияния на деятельность МЦС, разработать способы прогнозирования результативности применения этих препаратов для коррекции МЦН.
Научная новизна работы
Новизна исследования заключается в определении роли и места МЦН в
контроле течения БА, системном подходе к изучению морфофункциональных
механизмов формирования МЦН как одного из ключевых звеньев патогенеза
обструктивных нарушений при БА. Установлена прогностическая значимость
МЦН в развитии РМ бронхов, прогрессировании бронхиальной обструкции и формировании фармакотерапевтически неконтролируемого течения БА.
Впервые на основании комплексного клинико-морфофункционального исследования дана глубокая всесторонняя оценка деятельности МЦС у больных БА. Показано значение недостаточности функции МЦК как одного из ведущих патофизиологических механизмов при БА. Определен характер взаимосвязи МЦН с тяжестью астмы и бронхиальной обструкцией, выраженностью воспалительного процесса и РМ бронхов. На основании обнаруженных взаимосвязей МЦН со структурными морфологическими изменениями эпителиальной выстилки слизистой оболочки бронхов установлена роль патофизиологического феномена МЦН как индикатора тяжести РМ бронхов и прогрессирования бронхиальной обструкции у больных БА.
Вскрыты особенности ключевых физиологических параметров, обеспечивающих функционирование МЦК. Установлен характер взаимоотношений между снижением цилиарной активности мерцательного эпителия, нарушением вязкоэластических свойств секрета бронхов и десенситизацией Р-адренергических рецепторов, дана оценка их вклада в формирование МЦН у больных БА, позволяющая использовать эти показатели в качестве дополнительных диагностических критериев, характеризующих деятельность МЦС, разработаны новые подходы к диагностике МЦН. Патенты РФ на изобретения отражают мировую новизну полученных знаний по вопросу диагностики МЦН в клинической практике.
Впервые установлен вклад МЦН в формирование резистентности к стандартной базисной терапии и развитие фармакотерапевтически неконтролируемой БА. Предложены новые подходы к прогнозированию уровня фармакотера-певтического контроля БА, основанные на применении комплексной морфо-функциональной характеристики МЦС.
Впервые с использованием широкого спектра методов клинико-морфофункциональной диагностики проведена оценка терапевтической эффективности антагониста лейкотриеновых рецепторов зафирлукаста и холинолити-ка длительного действия тиотропия бромида с позиции их влияния на МЦС, определено место указанных препаратов в достижении контроля БА путем коррекции МЦН. С учетом имеющихся патогенетических связей, на основе изучения в процессе проводимого лечения динамики изменения основных параметров, характеризующих функцию МЦС, раскрыта потенциальная возможность применения зафирлукаста и тиотропия бромида для коррекции МЦН, основанная на прогнозировании их дополнительного клинического эффекта. Научно-практическая значимость
Результаты исследования доказывают взаимосвязанный характер воспалительных, морфофункциональных изменений в ДП и нарушения функционирования МЦК при БА. С использованием оригинальных подходов научно обоснована и разработана совокупность критериев и способов диагностики МЦН, основанных на применении функциональных, эндоскопических и морфофункциональных методов оценки состояния ДП у пациентов с астмой. Данный диагностический комплекс рекомендуется применять при обследовании больных
БА и включать в план динамического наблюдения. Это является важным для своевременной диагностики МЦН, прогнозирования уровня контроля астмы с позиции нарушений деятельности МЦС, выбора адекватной базисной терапии с учетом ее потенциальной способности к коррекции МЦН.
Разработаны основанные на математическом моделировании простые и доступные для использования в повседневной клинической деятельности способы диагностики МЦН, способы прогнозирования фармакотерапевтически неконтролируемого течения астмы, способы прогнозирования дополнительного терапевтического эффекта зафирлукаста и тиотропия бромида для коррекции МЦН в рамках стандартной базисной терапии БА. Указанные вероятностные модели диагностики и прогнозирования могут явиться основой для разработки новых медицинских технологий диагностики и прогнозирования нестабильного течения БА.
Основные положения, выносимые на защиту
У больных БА хронический воспалительный процесс в сочетании с БГР приводит к морфофункциональным нарушениям в ДП, проявляющимся перестройкой морфологической структуры эпителия и всех компонентов стенки бронхов, нарушением вязкоэластических свойств трахеобронхиального секрета, прогрессирующим угнетением функции мерцательного эпителия бронхов, следствием чего является снижение эффективности МЦК и развитие МЦН. В формировании МЦН важная роль принадлежит нарушению функциональной способности Р-адренергических рецепторов.
Выраженность МЦН находится.в тесной зависимости от активности воспалительного процесса в ДП, степени бронхиальной обструкции и тяжести течения БА.
МЦН является функциональным «индикатором» выраженности структурных и воспалительных изменений в ДП. Степень МЦН определяется характером и тяжестью морфологических изменений в слизистой оболочке бронхов, уровнем снижения цилиарной активности мерцательного эпителия и нарушения вязкоэластических свойств секрета бронхов.
Комплексное изучение специфики взаимосвязей функции МЦС, бронхиальной проходимости, р-адренергической рецепции и морфофункционально-го состояния слизистой оболочки бронхов позволяет значительно улучшить диагностику эффективности МЦК и своевременно верифицировать МЦН.
МЦН принадлежит существенная роль в формировании фармакотерапевтически неконтролируемой БА. МЦН является значимым прогностическим критерием развития фармакотерапевтически неконтролируемой БА.
У больных БА сочетанное с общепринятой ингаляционной кортикосте-роидной и бронхолитической терапией р2-агонистами применение антагониста лейкотриеновых рецепторов зафирлукаста и холиноблокатора длительного действия тиотропия бромида приводит к снижению степени МЦН. Прогнозирование клинической эффективности этих препаратов с позиции их влияния на МЦС позволяет существенно оптимизировать коррекцию МЦН в рамках стандартной базисной терапии, определить показания к пересмотру схемы лечения и усилению симптоматической терапии МЦН муколитическими средствами.
Внедрение результатов исследования
Разработаны и внедрены в практику «Способ диагностики мукоцилиарной недостаточности» (патент РФ №2364332, 2009 г), «Способ диагностики мукоцилиарной недостаточности у больных бронхиальной астмой» (патент РФ №2365329, 2009 г). Издано пособие для врачей «Диагностика эффективности функционирования мукоцилиарного бронхиального клиренса при хронических обструктивных болезнях легких» (Благовещенск, 2004). Опубликована глава в руководстве для научных работников и врачей-пульмонологов «Механизмы этиопатогенеза и пути коррекции неспецифических заболеваний дыхательной системы» (Благовещенск, 2004).
Результаты работы внедрены в практику клинических подразделений ДНЦ ФПД СО РАМН, пульмонологического и эндоскопического отделений Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница» г. Благовещенска. Полученные данные используются в преподавательской деятельности на кафедре пульмонологии ФГЖ и ППС ГОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ».
Апробация работы
Материалы, основные положения и выводы диссертации доложены на II съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2007). Материалы диссертации представлены на 7, 12, 13, 16, 17, 18 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания; II Дальневосточном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, 2005); IV съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов, III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006); III конгрессе Евро-Азиатского респираторного общества (Астана, 2007); IV конгрессе Евро-Азиатского респираторного общества и V Международном конгрессе пульмонологов Центральной Азии (Ташкент, 2008); Международном симпозиуме «Медицинская наука и здравоохранение России и Японии в начале XXI века. Пути развития и перспективы» (Благовещенск, 2007); II Российской научной конференции "Системный анализ в медицине" (Благовещенск, 2008); Региональной научно-практической конференции с международным участием «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (Хабаровск, 2008); V Китайско-Российском Международном форуме «Биомедицинская и фармацевтическая наука» (Харбин, 2008); совместном Российско-китайском научном семинаре «Механизмы формирования мукоцилиарной недостаточности при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких» (поддержан грантом 09-04-92852 ГФЕН_г Российского фонда фундаментальных исследований, Благовещенск, 2009).
Публикации
По теме диссертации в отечественной и зарубежной печати опубликовано 45 научных работ (из них 10 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях из Перечня ВАК, в том числе зарегистрировано 2 патента РФ на изобретения). Издано пособие для врачей, опубликована глава в руководстве для научных работников и врачей-пульмонологов.
Объем и структура диссертации
