Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1 Современные аспекты этиологии и патогенеза хронического панкреатита 12
1.2 Нарушение внешнесекреторной функции поджелудочной железы при хроническом панкреатите 20
1.3. Нарушение внутрисекреторной функции поджелудочной железы при хроническом панкреатите 23
1.4. Перекисное окисление липидов и снижение антирадикальной защиты в патогенезе хронического панкреатита 25
1.5. Обмен и биологическая роль глутатиона 31
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 38
2.1 Методы исследования 38
2.1.1. Клиническое обследование 40
2.1.2. Лабораторные методы 41
2.1.3. Инструментальные методы 43
2.1.4. Методы изучения системы глутатиона в плазме и эритроцитах, уровня малонового диальдегида в плазме крови
2.2. Схемы лечения обострения хронического панкреатита 46
2.3. Статистический анализ полученных данных 47
2.4. Клиническая характеристика обследованных больных 48
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика больных с обострением хронического панкреатита (результаты собственных исследований) 55
3.1. Клиническая характеристика больных с обострением хронического панкреатита 55
3.2. Взаимосвязь клинико-лабораторных критериев обострения у больных хроническим панкреатитом
3.3 Диагностическая значимость лабораторных показателей (амилаза, сывороточная эластаза-1, лейкоциты, СОЭ) при обострении хронического панкреатита в зависимости от морфологической формы заболевания 63
ГЛАВА 4. Показатели системы глутатиона и уровень малонового диальдегида в крови у больных хроническим панкреатитом (результаты собственных исследований) 66
4.1. Показатели системы глутатиона и уровень малонового диальдегида в крови у больных хроническим панкреатитом в зависимости от интенсивности болевого синдрома 66
4.2. Диагностическая значимость повышения концентрации восстановленного глутатиона в плазме крови при обострении хронического панкреатита 72
4.3. Выраженность изменений показателей системы глутатиона и уровня малонового диальдегида в крови у больных с обострением хронического панкреатита в зависимости от морфологической формы заболевания 73
4.4. Изменения состояния системы глутатиона и уровня малонового диальдегида в крови у больных в зависимости от функции поджелудочной железы при обострении хронического панкреатита 77
4.5. Сравнительная характеристика показателей системы глутатиона и уровня малонового диальдегида у больных хроническим панкреатитом в зависимости от длительности заболевания 82
4.6. Сравнительная характеристика показателей системы глутатиона и уровня малонового диальдегида у больных хроническим панкреатитом в зависимости от характера клинического течения заболевания 85
4.7. Динамика показателей системы глутатиона и уровня малонового диальдегида в крови у больных хроническим панкреатитом после проведения
стандартной (рекомендуемой) терапии 91
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 104
Выводы 116
Практические рекомендации 117
Список литературы 1
- Нарушение внешнесекреторной функции поджелудочной железы при хроническом панкреатите
- Инструментальные методы
- Диагностическая значимость лабораторных показателей (амилаза, сывороточная эластаза-1, лейкоциты, СОЭ) при обострении хронического панкреатита в зависимости от морфологической формы заболевания
- Изменения состояния системы глутатиона и уровня малонового диальдегида в крови у больных в зависимости от функции поджелудочной железы при обострении хронического панкреатита
Введение к работе
Актуальность исследования
В настоящее время хронический панкреатит (ХП) представляет актуальную общемировую медико-социальную проблему здравоохранения вследствие прогрессирующего роста заболеваемости, высокой смертности, инвалидизации лиц трудоспособного возраста, развития рака на фоне хронического процесса, снижения качества жизни (Ивашкин В.Т. и соавт, 2013; et al., 2013; Jupp J et al., 2010).
Распространенность ХП в Европе, США, Японии составляет 23–50 случаев, в России – 27,4 – 50 случаев на 100 тыс. населения (Ивашкин В.Т. с соавт, 2013; Hirota M. et al., 2012; . et al., 2013; . et al., 2013; Yadav D., Lowenfels A. B., 2013). За последние 30 лет отмечена общемировая тенденция к увеличению заболеваемости острым и хроническим панкреатитом более чем в 2 раза (DiMagno M. J. et al., 2010; Jupp J. et al., 2010; Shimizi K. et al., 2010; Spanier B. W. et al., 2008), в России – более чем в 3 раза (Маев И. В., Дичева Д. Т., Андреев Д. И., 2012). Причем средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет (DiMagno M. J. et al., 2010). Ежегодная заболеваемость ХП в развитых странах колеблется от 5 до 12 случаев на 100 тыс. населения (Hirota M. et al., 2012; Yadav D., Lowenfels A. B., 2013).
В 30-60% случаев у пациентов ХП развиваются ранние и поздние осложнения (. et al., 2013). Летальность после первичного установления диагноза ХП составляет до 20% в течение первых 10 лет и более 50% – через 20 лет (в среднем 11,9%) (Ивашкин В.Т. с соавт., 2013). В 15–20% случаев больные погибают от осложнений, возникающих во время обострений панкреатита, другие – вследствие вторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений (Ивашкин В.Т. и соавт., 2013; Shimizi K., Shiratori К., 2010; Spanier B. W. et al., 2008).
ХП является предраковым заболеванием. Двадцатилетний анамнез повышает риск развития рака поджелудочной железы (ПЖ) в 5 раз, выживаемость при этом составляет не более 3-4% в течение 5 лет (., ., 2012; ., 2012; Yadav D., Lowenfels A. B., 2013). Поэтому ХП остается одной из самых актуальных проблем современной гастроэнтерологии. Вместе с тем, анализ современной литературы свидетельствует, что многие вопросы патологии пока еще далеки от разрешения. Так база доказательности уровня I для диагностики и лечения ХП отсутствует (Ивашкин В. Т. с соавт., 2013). Нет четких диагностических алгоритмов обострения ХП, не разработаны эффективные подходы к лечению в связи с недостаточно изученным патогенезом заболевания. Известно, что одним из патогенетических процессов, ведущих к развитию и прогрессированию ХП, является оксидативный стресс (Bhardwaj P., 2013). Результатами многочисленных исследований доказано, что при ХП повышается уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в крови (Кodydkova J. et al., 2013; Singh N. et al., 2012; Schoenberg M. H. et. al., 1995, ., ., 2011) и ткани ПЖ (Casini A. et al., 2000; Makarchuk V. A. et al., 2013; Schoenberg M. H. et. al., 1995). И, если состояние процессов ПОЛ при обострениях ХП изучены достаточно подробно, то работы по определению антиоксидантного статуса при ХП немногочисленны, полученные данные в них противоречивы. Комплексного исследования системы глутатиона, являющейся одной из самых мощных антиоксидантных систем, при ХП раздельно в плазме и эритроцитах крови ранее не проводилось. Вместе с тем, это является важным, так как закономерности нарушения редокс-статуса в панкреацитах протекают аналогично изменениям в эритроцитах, а повышение показателей системы глутатиона в плазме крови могут маркировать собой цитолиз клеток ПЖ (Кулинский В. И., Колесниченко Л. С., 2009).
В этой связи изучение системы глутатиона раздельно в плазме и эритроцитах крови при ХП представляет несомненный теоретический и практический интерес. С одной стороны, эти исследования позволят уточнить возможные аспекты патогенеза ХП с дальнейшим выходом на патогенетически обоснованное лечение, с другой – могут иметь важное значение в диагностике обострений заболевания.
Цель исследования – изучить показатели системы глутатиона в эритроцитах и плазме крови и оценить их возможное диагностическое значение у больных хроническим панкреатитом.
Задачи исследования:
1. Исследовать уровень малонового диальдегида в плазме и показатели системы глутатиона в плазме и эритроцитах крови у пациентов с обострением хронического панкреатита.
2. Изучить характер и выраженность изменений показателей системы глутатиона и уровня малонового диальдегида при обострении хронического панкреатита в зависимости от длительности заболевания, от характера клинического течения, функции поджелудочной железы, наличия осложнений.
3. Изучить взаимосвязь выраженности клинических проявлений хронического панкреатита с показателями системы глутатиона, уровнем малонового диальдегида, лабораторными показателями обострения заболевания (сывороточная эластаза-1, амилаза, лейкоциты, СОЭ) и уровнем фекальной эластазы-1.
4. Оценить динамику уровня малонового диальдегида в плазме, концентрации глутатиона и активности ферментов его метаболизма в плазме и эритроцитах крови на фоне проведения стандартного (рекомендованного) лечения.
5. Оценить диагностическое значение показателей системы глутатиона в плазме и эритроцитах крови при обострении хронического панкреатита.
Научная новизна.
Впервые дана комплексная оценка показателей системы глутатиона раздельно в плазме и эритроцитах крови при обострении алкогольного и билиарнозависимого ХП. Установлено, что обострение заболевания характеризуется повышением концентрации восстановленного глутатиона и активности глутатионтрансферазы в плазме и снижением концентрации восстановленного глутатиона, активности глутатионпероксидазы в эритроцитах. У больных с осложненным течением ХП выявлена более выраженная недостаточность антиоксидантной глутатионовой защиты по сравнению с больными с неосложненным течением заболевания.
Впервые определена взаимосвязь между усилением абдоминального болевого синдрома при ХП и повышением концентрации восстановленного глутатиона. Определены прямые корреляционные зависимости между концентрацией восстановленного глутатиона и концентрацией малонового диальдегида (МДА), сывороточной эластазой-1.
Впервые установлены динамические изменения показателей системы глутатиона и концентрации МДА в зависимости от длительности заболевания и нарушения функции ПЖ. Определено, что в первые 5 лет после установления диагноза ХП отмечаются компенсаторные сдвиги ферментов системы глутатитона в эритроцитах крови. При увеличении длительности заболевания более 5 лет прогрессивно снижается активность глутатионпероксидазы в эритроцитах, коррелирующая с уровнем фекальной эластазы-1. Наиболее высокие уровни МДА, концентрации восстановленного глутатиона, активности глутатионтрансферазы в плазме крови выявляются в первые 9 лет заболевания.
Впервые показано, что после купирования основных симптомов обострения ХП сохраняется низкий уровень антиоксидантной глутатионовой защиты, степень снижения которой зависит от морфологической формы заболевания и функции ПЖ.
Впервые предложено определение концентрации восстановленного глутатиона в плазме крови как дополнительного критерия обострения ХП с чувствительностью 80%, специфичностью – 89%. При усилении болевого синдрома по 10- балльной аналоговой шкале выше 5 баллов – чувствительность показателя повышается до 95%, специфичность – до 91%.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные результаты позволяют уточнить некоторые аспекты патогенеза ХП для дальнейшего выхода на патогенетически обоснованное лечение заболевания и являются существенным дополнением в научную разработку по проблеме диагностики обострений ХП. Предложен дополнительный критерий обострения ХП – определение концентрации восстановленного глутатиона в плазме с чувствительностью – 80%, специфичностью – 89%. При усилении болевого синдрома по 10-балльной аналоговой шкале выше 5 баллов – чувствительность показателя повышается до 95%, специфичность – до 91%.
Положения, выносимые на защиту:
1. Обострение хронического панкреатита сопровождается повышением уровня малонового диальдегида, концентрации восстановленного глутатиона, активности глутатионтрансферазы в плазме крови и снижением антиоксидантной глутатионовой защиты в эритроцитах.
2. Выраженность и направленность изменений в системе глутатиона и уровня МДА при хроническом панкреатите зависят от длительности заболевания, нарушения функции поджелудочной железы, характера клинического течения, развития осложнений и фазы патологического процесса.
3. Повышение концентрации восстановленного глутатиона более 18 мкмоль/л в плазме крови у больных хроническим панкреатитом может использоваться как дополнительный критерий обострения заболевания с чувствительностью – 80%, специфичностью – 89%. При усилении абдоминального болевого синдрома по 10-балльной аналоговой шкале выше 5 баллов – чувствительность показателя повышается до 95%, специфичность – до 91%.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всероссийской Байкальской научно - практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Иркутск, 2012, 2013), на городской научно-практической конференции "Aктуальные вопросы гастроэнтерологии" (Иркутск, 2013), на Сибирском научном гастроэнтерологическом форуме «Новые рубежи гастроэнтерологии» (Новосибирск, 2011, 2013), на гастроэнтерологической школе «Современные подходы к терапии гастроэнтерологических заболеваний» (Иркутск, 2013).
Материалы диссертации представлены на 17, 18-oй Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2011, 2012), на Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2012), на 8-Северо-Западной гастроэнтерологической сессии (Санкт-Петербург, 2011), на 14 Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2012» (Санкт-Петербург, 2012), на научно - практической конференции "Казанская школа терапевтов», посвященной 180-летию со дня рождения С. П. Боткина. "Таргентная терапия в клинической практике" (Казань, 2012), на международной научно-практической конференции «Дни науки – 2012» (Прага, 2012), 44-th Meeting of the European Pancreatic Club in Prague: Poster Sessions (Prague, 2012).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Нарушение внешнесекреторной функции поджелудочной железы при хроническом панкреатите
Поджелудочная железа занимает особое положение в ряду секретирующих органов, осуществляя эндокринную и экзокринную функции, регулирует важные метаболические процессы в организме. Результатом экзокринной (внешнесекреторной функции) ПЖ является продукция панкреатического секрета, содержащего основные пищеварительные ферменты - липазу, протеазу, амилазу, а также воду с содержащимися в ней электролитами, осуществляющего роль «буфера» в полости двенадцатиперстной кишки, поддерживая оптимальное для гидролиза элементов пищи рН 7,5-8,5 и ощелачивая кислый желудочный химус [49]. По мере прогрессирования ХП сопровождается первичной экзокринной недостаточностью вследствие уменьшения объема функционирующей экзокринной паренхимы органа на фоне атрофии, фиброза, резекции или замещения части ПЖ объемным образованием.
Внешнесекреторная недостаточность при ХП более чем у половины больных развивается в среднем через 10-12 лет от появления первых клинических симптомов [146]. При ХАП по истечении 20 лет внешнесекреторная недостаточность определяются почти у всех больных этой категории, при ХП другой этиологии риск развития внешнесекреторной недостаточности ниже [237].
Секреция ПЖ играет ключевую роль в реализации пищеварения. Экзокринная панкреатическая недостаточность — сочетание мальдигестии (нарушения пищеварения) и мальабсорбции (нарушения всасывания) как результат снижения продукции панкреатических ферментов и/или расстройства реализации их действия. Фиброз и атрофия ПЖ сопровождается снижением секреции ферментов ПЖ, бикарбонатов и объема панкреатического секрета, что приводит к увеличению вязкости и снижению скорости оттока панкреатического секрета, способствуя развитию панкреатической гипертензии [51].
При недостаточном поступлении ферментов в ДПК при ХП не инактивируется холецистокинин-релизинг пептид, что приводит к повышенной продукции холецистокинина (ХЦК). В свою очередь, ХЦК стимулирует внешнюю секрецию ПЖ, и в результате при ХП усиливается аутолиз, повышается внутрипротоковое давление [122]. При развитии тяжелой внешнесекреторной панкреатической недостаточности снижается роль панкреатических ферментов как регуляторов микрофлоры тонкого кишечника [160]. Происходит «пассаж» патогенных микроорганизмов в верхние отделы тонкой кишки и избыточный бактериальный рост в толстой кишке, что приводит к нарушениям дегидрооксилирования, реабсорбции, деконъюгации желчных кислот с образованием токсичных эндогенных солей [160].
С прогрессирования внешнесекреторной недостаточности, нарушения всасывания и уменьшения ферментной обработки нутриентов развивается белково-энергетическая недостаточность с дефицитом жирорастворимых витаминов и микроэлементов, дегидратацией, анемией и значительным похуданием [164, 187, 238, 239].
При тяжелой внешнесекреторной недостаточности нарушается всасывание витамина В12 в терминальном отделе подвздошной кишки, вследствие того, что он остается связанным с внутренним фактором Касла, который расщепляется в тонкой кишке под действием ферментов ПЖ, высвобождая, таким образом, витамин В12 [14, 75]. При ХАП отмечается тиаминовая (витамин В1), рибофлавиновая (витамин В2) и пиридоксиновая (витамин В6) недостаточность [43]. При ХП с внешнесекреторной недостаточностью независимо от этиологии заболевания у 41 % больных отмечается снижение уровня селена, цинка в сыворотке крови вследствие мальабсорбции и соблюдения диетических рекомендаций с ограничением данных мироэлементов [83, 111, 139, 211]. Уровень селена в сыворотке крови связан со степенью внешнесекреторнои недостаточности, однако не отражает последнюю в качестве функционального теста внешнесекреторнои недостаточности [244]. Селен входит в состав одного из основных ферментов системы глутатиона, вследствие чего принимает активное участие в антиоксидантной защите клетки.
При хроническом панкреатите имеет место дефицит жирорастворимых витаминов A, D, Е и К [120, 239], при развитии панкреатогенного сахарного диабета (СД) и у больных со стеатореей усугубляется недостаточность этих витаминов в плазме крови [139]. Из этих исследований не ясно, является ли дефицит антиоксидантов причиной или следствием поражения поджелудочной железы. Возможно, дефицит жирорастворимых витаминов связан со снижением их всасывания вследствие нарушения переваривания жиров при хроническом панкреатите, с ограничением потребления в рационе питания. В единичных исследованиях при развитии внешнесекреторнои недостаточности было определено снижение витамина С и метионина в крови, авторы предполагают, что причиной этого наряду с мальабсорбцией является усиление окисления антиоксидантов в процессе заболевания и оксидативного стресса [179]. При этом, клинические проявления гиповитаминозов проявляются редко, но дефицит витаминов-антиоксидантов может способствовать развитию оксидативного стресса в условиях интенсификации процессов ПОЛ при ХП [167].
Мы не встретили в доступной нам литературе данных о состоянии антиоксидантной глутатионовой защиты при развитии внешнесекреторнои недостаточности. Не изучались взаимосвязи показателей перекисного окисления липидов, системы глутатиона и уровня фекальной эластазы-1.
Инструментальные методы
Всем больным проводились общеклинические и биохимические лабораторные исследования в лаборатории Клиник ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России (главный врач - профессор, д.м.н. Г.М. Гайдаров). Исследование показателей системы глутатиона и уровня МДА было проведено на базе кафедры биоорганической и бионеорганической химии (зав. кафедрой -профессор, д.м.н. Л. С. Колесниченко) ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» (ректор - профессор, д.м.н. И.В. Малов).
При проведении биохимического анализа крови исследовали уровень общего билирубина и его фракций (прямого и непрямого), глюкозы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной форсфатазы (ЩФ), гамма-глутамил транспептидазы (ГГП), амилазы Исследования проводили на автоматическом анализаторе Olympus AU-400 с использованием реактивов фирмы Olympus. Референтные значения для данных показателей были следующие: для амилаза крови - до 220 Ед/л, для билирубина крови общего -до 20,5 мкмоль/л, прямого билирубина - до 5 мкмоль/л, ACT - до 37 (для мужчин), до 31 (для женщин), ЩФ - до 306 Е/л, ГГП - 11-50 Е/л.
По данным литературы, чувствительность амилазы крови для диагностики обострения ХП составляет менее 60% [52]. В связи с чем, в исследовании мы определяли уровень сывороточной эаластазы-1, характеризующейся большей чувствительностью, чем амилаза крови вследствие большего периода полураспада Активность этого фермента в крови повышается при ХП раньше, чем уровень других ферментов и удерживается дольше [52]. Определение сывороточной эластазы-1 проводили иммуноферментным методом на разборном планшете для ИФА с использованием реактивов фирмы «БиоХимМак». Референтные значения: 0,1 -4 нг/мл [115].
Инкреторную функцию поджелудочной железы оценивали при анализе постпрандиального уровня гликемии и натощак.
Степень тяжести экзокринной недостаточности ПЖ определяли на основании анализа уровня фекальной эластазы-1 (Е-1) и копрологического исследования.
Определение фекальной эластазы-1 проводили твердофазным иммуноферментным анализом, основанном на двойной сендвич-технологии. Использовались реактивы фирмы «БиоХимМак». Референтные значения для данной тест-системы: нормальные значения - более 200 мкг/г каловых масс;100-200 мкг/г кала - лёгкая и умеренная степень экзокринной недостаточности ПЖ, менее 100 мкг/г кала - тяжёлая степень экзокринной недостаточности ПЖ [187, 155]. Определение фекальной эластазы-1 превосходит по чувствительности другие методы диагностики внешнесекреторнои недостаточности ПЖ [157]. Для умеренной и тяжелой внешнесекреторнои недостаточности чувствительность фекальной эластазы-1 составляет 88-100%, при легкой степени - 40-63% [19, 228]. Определение фекальной эластазы-1 было проведено однократно для верификации степени внешнесекреторнои недостаточности. На фоне лечения уровень фекальной эластазы-1 не оценивали, основываясь на имеющихся данных литературы о стабильности концентрации показателя при первичной внешнесекреторной недостаточности на фоне ферментной терапии [65]. Копрологическое исследование проводилось до назначения панкреатических ферментов физическими, химическими методами и оптической микроскопией с проведением анализа физических, химических и микроскопических характеристик кала. Определение в кале значительного количества нейтрального жира и мыл считали проявлением стеатореи на фоне внешнесекреторной недостаточности ПЖ [35, 200].
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства выполнялось всем больным на аппарате «Toshiba» (Япония). Оценивали форму, размеры, контур, структуру ПЖ, а также ее взаимоотношение с окружающими органами и сосудистыми структурами.
Мультиспиральное компьютерное исследование (МСКТ) органов брюшной полости было выполнено на аппарате GE-BrightSpeed 16. Данное обследование было проведено у 49 (52%) больных. У 45 (48%) больных с неосложненным течением ХП имелись данные МСКТ брюшной полости, проведенные ранее за последние 12 месяцев, подтверждающие диагноз ХП.
Для дифференциации двенадцатиперстной кишки от ткани ПЖ и патологических образований в брюшной полости было использовано пероральное контрастирование водорастворимым контрастным препаратом урографином за 5 минут до начала исследования. В случае выявления очаговых образований ПЖ и подозрении на наличие участков некроза ПЖ применялось внутривенное введение водорастворимого неионного контрастного вещества (урографин) в объеме 100 мл. Изображение оценивали в артериальную, паренхиматозную и возвратную венозную фазы исследования. Данное обследование позволяет получить четкое изображение ПЖ, провести анализ неизмененной и склерозированной ткани ПЖ и патологических образований в ней, выявить очаги обызвествления и кисты, кальцификаты в протоках и ткани ПЖ, дифференцировать и устанавливать локализацию, распространенность патологического процесса и в большинстве своем устанавливать точный нозологический диагноз. Неизмененная ткань железы максимально накапливает контрастный препарат в артериальную фазу. При длительно существующем хроническом панкреатите ткань железы подвергается фиброзным и склеротическим изменениям, в результате чего максимальное накопление контрастного препарата наблюдается в венозную фазу исследования. При этом интенсивность накопления препарата в ткани железы, подверженной фиброзным изменениям при панкреатите, была намного ниже, чем в здоровой ткани в артериальную фазу. В случае развития некроза обнаруживаются участки снижения перфузии [80].
К признакам повреждения ПЖ по данным УЗС и МСКТ брюшной полости относились: наличие конкрементов в ткани и протоках ПЖ, дилатация и неравномерность ГПП, интра или перипанкреатические кисты, неоднородность ПЖ с участками гипер и гипоэхогенности, изменение размеров и неровность контуров ПЖ [27].
Эндоскопическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки проводилось у всех больных по общепринятой методике аппаратами «Olympus GIF-XQ-40» (Япония). При осмотре обращалось внимание на состояние пищеводно-кардиального перехода, характер желудочного содержимого, состояние слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки. Оценивали форму привратника, возможность сдавления извне отделов двенадцатиперстной кишки, наличие дуоденогастрального рефлюкса, а также на косвенные признаки хронического панкреатита. Пристальное внимание уделяли состоянию большого дуоденального сосочка. Проводилось цитологическое и гистологическое исследование биопсийного материала из тела, антрального отдела и угла желудка.
Диагностическая значимость лабораторных показателей (амилаза, сывороточная эластаза-1, лейкоциты, СОЭ) при обострении хронического панкреатита в зависимости от морфологической формы заболевания
Для определения диагностической значимости лейкоцитов, СОЭ, амилазы, эластазы-1 в зависимости от морфологической формы хронического панкреатита выбрана группа больных с интенсивным болевым синдромом от 6 до 9 баллов, которую составили 38 человек. По морфологическому признаку больные были распределены на 3 группы: больные с интерстициально-отечной формой ХП (п=10), с паренхиматозной формой (п=18) и с осложненной формой заболевания (п=10).
В группе больных интерстициально-отечным ХП медиана длительности заболевания составила 5 [4-7] лет. Течение заболевания сопровождалось волнообразным течением с длительными периодами ремиссии и обострениями от 2 до 3 раз за последний год. Обострение было спровоцировано погрешностью в диете, приемом алкоголя и характеризовалось выраженным болевым синдромом от 8-9 баллов, вздутием живота, слабостью, резким снижением аппетита, однократной рвотой у 7 больных. При интерстициально-отечном ХП определялась высокая чувствительность лабораторных показателей обострения: количество лейкоцитов было повышено на 88% (р 0,001), увеличена СОЭ на 150% (р 0,001), активность амилазы крови - на 113% (р 0,001), сывороточной эластазы-1 на 166% (р 0,001) в сравнении с ГКС (таблица 12). Уровень фекальной эластазы-1 составил 205 [201-210] мкг Э/г и не отличался от такового показателя в ГКС. По данным ультразвукового и МСКТ обследования диагностировано увеличение головки ПЖ от 32 до 38 мм и у 2 больных увеличение тела ПЖ до 30 мм, неоднородность эхогенности ПЖ с участками как повышенной, так и пониженной плотности.
При паренхиматозном ХП длительность заболевания составила 8 [6-8] лет. Течение заболевания сопровождалось частыми обострениями 3-4 раза в год. Обострение характеризовалось абдоминальной болью от 6-7 баллов, метеоризмом, вздутием живота, отрыжкой, кашицеобразным стулом до 2-3 раз в сутки. При лабораторном обследовании крови отмечено значимое повышение СОЭ на 17% (р=0,001), сывороточной эластазы-1 на 100% (р=0,001) по сравнению с ГКС. Активность амилазы, количество лейкоцитов крови достоверно не отличались от таковых показателей в ГКС. Уровень фекальной эластазы-1 составил 210 [190-230] мкг Э/г фекалий и не отличался от такового в ГКС.
В группе с осложненным течением ХП медиана длительности заболевания составила 12 [10-11] лет. Течение заболевания характеризовалось постоянным болевым синдромом с приступообразным усилением, проявлениями внешнесекреторной недостаточности умеренной степени, постоянными диспепсическими расстройствами, снижением веса (у 5 больных). У 4 больных диагностирован сахарный диабет в течение 3-4 лет, и все больные нуждались в инсулинотерапии. Обострение характеризовалось болевым синдромом от 6 до 7 баллов по шкале боли, выраженным диспепсическим синдромом, учащением кашицеобразного стула до 4-5 раз в сутки, выраженным метеоризом, вздутием живота, общей слабостью, снижением аппетита. По данным лабораторного обследования при осложненном течении ХП (таблица 12) по сравнению с ГКС было выявлено значимое повышение СОЭ на 108% (р=0,001), сывороточной эластазы-1 - на 114% (р=0,001), количества лейкоцитов - на 44,6% (р=0,02). Уровень фекальной эластазы составил 182 [160-189] мкг Э/г и был значимо ниже на 40% (р=0,02) в сравнении с ГКС (таблица 12). В данной группе было выявлено повышение общего билирубина крови до 56 [56-135] за счет прямой фракции до 20 [19-50], ГГТ - до 145 [120-290], ЩФ - до 562 [450-1245] относительно референтных значений. По данным ультрасонографического и мультиспирального исследования брюшной полости в группе с осложненным течением у 2 больных диагностирована кистозная форма ХП с расширением ГПП до 5-6 мм, у 5 больных - псевдотуморозная форма заболевания, осложненная субклиническим холестазом (п=3), механической желтухой (п=2), у 3 больных -кальцифицирующая форма ХП с развитием вирсунголитиаза, увеличением головки ПЖ до 38 мм, осложненный субклиническим холестазом.
Таким образом, высокая диагностическая значимость амилазы, сывороточной эластазы-1, лейкоцитов и СОЭ определена при интерстициально-отечной форме ХП. Чувствительность амилазы крови, подсчета количества лейкоцитов крови сохранялась низкой независимо от интенсивности болевого синдрома при паренхиматозной и осложненной формах заболевания. В связи с вышеизложенным, необходимы дополнительные лабораторные критерии обострения ХП для диагностики воспалительного процесса.
Изменения состояния системы глутатиона и уровня малонового диальдегида в крови у больных в зависимости от функции поджелудочной железы при обострении хронического панкреатита
Согласно классификации В. Т. Ивашкина (1990) в зависимости от характера 6 клинического течения выделено 3 группы: группа 1 (п=11) - с редкими обострениями, группа 2 (п=69) - с частыми обострениями и группа 3 (п=14) - с постоянно присутствующей симптоматикой.
Обострение заболевания у больных с редкими обострениями характеризовалось невыраженным болевым синдромом 3 [2-4] балла по 10-балльной аналоговой шкале боли, диспепсическими симптомами, быстро купирующимися на фоне стандартной (рекомендуемой) терапии. Обострения заболевания в среднем были 1-2 раза в год. Снижения массы тела не отмечалось. Функция поджелудочной железы была не нарушена. Показатели OAK и биохимические показатели крови у всех больных были в пределах нормы. Эластаза кала не отличалась от нормальных показателей. По данным УЗС и МСКТ брюшной полости были определены неоднородность паренхимы ПЖ, неравномерность ГПП, в 2 случаях - единичные кальцинаты ПЖ.
Группу с частыми обострениями составили 69 больных. Обострение характеризовалось болевым синдромом с медианой боли 6,5 [5-7,5] балла по 10-балльной аналоговой шкале, умеренными диспепсическими симптомами. Обострения возникали в среднем 3-4 раза в год, протекали с болевым абдоминальным синдромом и с развитием у 6 больных в анамнезе панкреонекроза. Преобладали больные с паренхиматозным вариантом ХП (п=41). Интерстициально-отечный вариант ХП диагностирован у 10 больных без развития осложнений, кистозный вариант без признаков нагноения кист - у 6 больных, кальцифицирующий ХП у 8 больных, псевдотуморозный ХП - у 4 больных. Нарушение внешнесекреторной функции были легкой и средней степени тяжести, у 6 больных был диагностирован панкреатогенный сахарный диабет.
Группу больных с персистирующим ХП с постоянно присутствующей симптоматикой составили 14 (14,9%) больных, из них было 9 мужчин, 5 женщин. Медиана возраста составила 49 [37-56] лет, медиана продолжительности заболевания - 12 [10-15] лет. Преобладали больные ХП алкогольной этиологии (п=9). Обострение заболевания характеризовалось упорным длительным болевым синдромом с медианой боли - 5 [4-6] баллов, выраженными диспепсическими расстройствами. Течение заболевания у всех больных характеризовалось развитием морфологических осложнений, у 12 больных в анамнезе был панкреонекроз. Поздние осложнения выявлены у 15 больных: у 4 больных с развитием панкреатогенной диареи в сочетании с панкреатогенным сахарным диабетом на инсулине, у 11 больных был диагностирован панкреатогенный сахарный диабет, нуждающийся в инсулинотерапии на фоне умеренной внешнесекреторной недостаточности. По морфологическим признакам у 8 больных по данным ультразвукового и МСКТ обследования органов брюшной полости была определена панкреатическая гипертензия, у 9 больных выявлены кальцинаты в протоках ПЖ, в том числе у 2 больных с образованием кист в паренхиме ПЖ и у 2 больных с развитием псевдотуморозной формы заболевания, осложненной механической желтухой.
В плазме крови (таблица 23, рисунок 12) при обострении ХП в сравнении с ГКС в группе с персистирующим течением и постоянно присутствующей симптоматикой было отмечено повышение уровня МДА на 316% (р=0,002), в группе с частыми обострениями - на 216% (р=0,001), в группе с редкими обострениями - на 55% (р=0,03). При сравнении трех групп между собой получены значимые различия. Интенсивность ПОЛ значимо выше в группе с персистирующим течением ХП на 31% (р=0,02) в сравнении с группой больных с частыми обострениями ХП и на 168%) (р=0,03) выше в сравнении с группой с редкими обострениями. Интенсивность ПОЛ значимо выше на 104% (р=0,04) в группе 2 в сравнении с группой 1. Высокая интенсивность ПОЛ при обострении ХП с персистирующим течением и постоянно присутствующей симптоматикой, вероятно, связана с осложненным течением ХП с развитием панкреатической гипертензии и прогрессирующей деструкцией ткани ПЖ, а также развитием сахарного диабета, на фоне которого процессы ПОЛ усиливаются и поддерживаются на высоком уровне процессами аутоокисления глюкозы. При исследовании системы глутатиона в плазме крови (таблица 23, рисунок 12) по сравнению с ГКС было определено повышение концентрации GSH и активности ГТ на 142% (р 0,001) и 48% соответственно и снижение активности ГПО на 18% при персистирующем течении ХП с постоянно присутствующей симптоматикой. В группе с частыми обострениями концентрация GSH и активность ГТ были повышены на 151% (р=0,001) и 21% соответственно. Значимых различий концентрации GSH и активности ГТ при сравнении показателей в данных группах не выявлено. У больных с редкими обострениями ХП концентрация GSH и активность ГТ не изменялись по сравнению с таковыми в ГКС на фоне повышенного уровня МДА, что, вероятно, обусловлено преимущественно воспалительным процессом в интерстиции ПЖ без нарушения мембран ациноцитов.
Примечание: р - отличия в сравнении с ГКС (U - критерий Манна-Уитни). При определении активности ферментов системы глутатиона в плазме крови были выявлены следующие изменения: в группе больных с персистирующим течением ХП в сравнении с ГКС была повышена активность ГТ на 48% (р=0,006) и снижена активность ГПО на 18% (р=0,04), в группе с частыми обострениями -повышена активность ГТ на 21% (р=0,003), активности ГПО, ГР стабильны. В группе с редкими обострениями ХП активность ферментов ГПО, ГР, ГТ не отличалась от таковой в ГКС. В группе с персистирующим течением ХП активность ГПО и ГТ значимо ниже на 8% (р=0,03) и 26,4%) (р 0,05) соответственно таковых показателей в группе с редкими обострениями и в сравнении с группой с частыми обострениями активность ГПО значимо ниже на 25,8%о (р=0,02). Стабильность концентрации GSH и активности ферментов глутатиона в плазме на фоне повышенного уровня МДА в группе с редкими обострениями, вероятно, обусловлены преимущественно воспалительным процессом в интерстиции ПЖ без выраженного воспаления в паренхиме и без разрушения мембраны ациноцитов.
