Введение к работе
Актуальность проблемы. Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) - это наследственные нарушения соединительной ткани муль-тифакториальной природы, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующиеся многообразием клинических проявлений - от доброкачественных субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением. Несмотря на полиорганность поражений, ведущей патологией при ДСТ, существенно влияющей на качество жизни пациентов, является патология сердечно-сосудистой системы, которая может проявляться у больных уже в детском и юношеском возрасте. Наличие пролапса митрального клапана (ПМК) относит пациента в группу риска неблагоприятного течения сердечнососудистых заболеваний и развития серьезных осложнений, таких как внезапная смерть, нарушения ритма и проводимости, инфекционный эндокардит, транзиторные ишемнческне атаки, тромбоэмболии, прогрессировать митральной регургитации и возникновение сердечной недостаточности (Барт Б.Я., 2003; Гладких Н.Н., 2009; Яковлев В.М. и соавт., 2010; Chester Е., 1983; Carolei А., 1993; Blum А., 2001). Но некоторые клиницисты вообще не рассма'фивают малые аномалии сердца (MAC) как патологическое состояние в связи со значительной распространенностью и в большинстве случаев с благоприятным течением (Ревишвили А., 2004; Boudoulas, Н., 2001). Поэтому вопрос о клинической значимости и прогнозе у лиц с ПМК остается открытым и требует решения. Одним из перспективных направлений в изучении наследственной предрасположенности к различным заболеваниям является поиск полиморфных маркеров генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие данной патологии, а также выявление их ассоциации с риском заболевания и формированием возможных осложнений. Комплексное изучение генетических маркёров сердечно-сосудистой патологии (в частности, генов ре-нин-ангиотензиновой системы - РАС и генов, связанных с развитием эндотелиальной дисфункции), установление их взаимосвязи с феноти-пическими и клиническими проявлениями ДСТ позволит уточнить неизвестные этиопатогенетические аспекты патологии, включая малые аномалии сердца, обогатит клиническую практику новыми диагностическими и прогностическими критериями, будет способствовать раннему выявлению сердечно-сосудистых заболеваний, прогнозированию характера течения, исходов и осложнений, позволит планировать и проводить эффективные профилактические и лечебные мероприятия пациентам с ДСТ.
Цель исследования. Определение клинической и прогностической значимости полиморфизма генов контролирующих эндотелиаль-ную функцию и ренин-ангиотензиновую систему у пациентов с дис-плазией соединительной ткани.
Задачи исследовании:
-
Изучить у пациентов с ДСТ распространенность генотипов и аллелей генов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), эндоте-лина-1 (END1), эндотелиальной синтетазы оксида азота (NOS3), рецептора 1 типа ангиотензина-П (AGT2R1) ответственных в том числе за развитие сердечно-сосудистых заболеваний.
-
Установить взаимосвязь полиморфных вариантов изучаемых генов с основными синдромами и фенотипами, отдельными клиническими вариантами малых аномалий сердца.
-
Установить роль изучаемых генетических маркеров в формировании и в темпах развития сердечного ремоделирования.
-
Определить типы реакций на физическую нагрузку и выраженность синдрома вегето-сосудистой дистонии во взаимосвязи с генетическими маркерами.
-
Определить плазменное содержание ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) у пациентов с ДСТ, оценить зависимость показателя от генотипа гена АСЕ, связь со степенью выраженности структурно-функционального ремоделирования миокарда и особенностями регуляции АД.
-
На основе полученных результатов и анализа популяционных данных выделить среди больных ДСТ лиц с высоким риском формирования сердечно-сосудистой патологии, высокими темпами сердечного ремоделирования и имеющих склонность к формированию гипертен-зивных реакций.
Научная новизна работы. Впервые проведена клинико-инструментальная оценка состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани в совокупности с изучением некоторых генетических маркеров. Определение генотипов полиморфных маркеров генов АСЕ, NOS3, END1, AGT2R1 позволило впервые оценить распространённость их различных аллелей среди больных с ДСТ Ставропольского края. Впервые с учетом генетических характеристик сердечно-сосудистых заболеваний в других популяциях был оценен генетический риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ДСТ. Впервые определена ассоциация DD генотипа полиморфного маркера ID гена АСЕ, генотипа Asn/Asn гена END1 и Asp/Asp генотипа гена NOS3 с синдромом ПМК и принадлежность генотипов Asn/Asn и Asp/Asp к миксоматозной дегенерации клапанов.
Впервые оценена выраженность структурно-функционального ремоде-лирования миокарда при основных синдромах и фенотипах ДСТ, особенно в группе пациентов с синдромом ПМК. Впервые установлен значительный вклад генотипа Asn/Asn гена END1 в процесс структурно-функционального ремоделирования сердца у пациентов с ДСТ. Впервые определены высокие темпы ремоделирования у молодых больных с ПМК при генотипах DD гена АСЕ и Asp/Asp гена NOS3. Впервые охарактеризованы генетические параметры гипертонического типа реакции на физическую нагрузку у молодых пациентов с ДСТ, каковыми явились DD генотип гена АСЕ, Asn/Asn генотип гена END1 и С/С генотип гена AGT2R1, установлена ассоциация синдрома вегето-сосудистой дистонии с генотипами DD, Asn/Asn, Asp/Asp соответствующих генов. Впервые определен высокий уровень АПФ в плазме крови больных ДСТ с гипертоническим типом реакции на нагрузку и признаками ремоделирования миокарда, ассоциированный с генотипом DD гена АСЕ.
Практическая значимость. Продемонстрирована необходимость генотипирования полиморфных маркеров генов АСЕ, NOS3, END1, AGT2R1 у пациентов с ДСТ с целью выделения генотипов неблагоприятных в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний. Доказана возможность определения перспектив и темпов структурно-функционального ремоделирования сердца у больных с пролапсом митрального клапана посредством выявления генотипа DD гена ангиотензин-превращающего фермента, генотипа Asp/Asp гена эндоте-лиальной синтетазы оксида азота и определения плазменной концентрации АПФ, что позволяет планировать и осуществлять меры первичной профилактики. С целью раннего установления склонности больных с ДСТ к формированию гипертензивных реакций, синдрома веге-то-сосудистой дистонии предложено тинировать гены АСЕ, END1, AGT2R1. Выявление генотипов DD, С/С, Asn/Asn соответствующих генов позволит выделить среди пациентов с ДСТ категорию лиц высокого риска формирования гипертонической болезни. По итогам исследования создан генетический портрет пациента с ДСТ, имеющего повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний в целом, и отдельных его проявлений в виде сердечного ремоделирования и гипертензивных реакций.
Основные положения, выносимые на защиту: - неблагоприятные и протективные полиморфные маркёры I/D гена АСЕ, А1166С гена AGT2R1, Gln298Asp гена NOS3 и Lysl98Asn гена END1 у пациентов с дисплазией соединительной ткани - жителей Ставропольского края;
ассоциация синдрома ПМК с определенными генотипами генов АСЕ, ENDl, NOS3, сочетание генотипа Asn/Asn с тремя сердечными микроаномалиями, а генотипов Asn/Asn гена END1 и Asp/Asp гена NOS3 с миксоматозной дегенерацией ПМК;
сопряженность критериев структурно-функционального ремоделирования сердца с синдромом ПМК, тесная связь выраженности ремоделирования с генотипом Asn/Asn гена END1 и темпов ремоделирования - с генотипами DD гена АСЕ, Asp/Asp гена NOS3;
обусловленность гипертонического типа реакции на физическую нагрузку и формирования синдрома вегето-сосудистой дистонии генотипами DD гена АСЕ, Asn/Asn гена END1, С/С гена AGT2R1 и Asp/Asp гена эндотелиальной синтетазы оксида азота;
связь ремоделирования сердца и гипертонического типа реакции на нагрузку с высоким уровнем АПФ у пациентов с ДСТ, определяемым при генотипе D.D гена ангнотензин-превращающего фермента.
Личный вклад автора. Диссертантом лично составлены план, программа и определены задачи исследования, проведены сбор и обработка медицинской информации, подготовка материала к лабораторным исследованиям (ПЦР-аналмзу), мачематико-статистическая обработка результатов. Все пациенты осмотрены лично автором. Под руководством автора выполнялась одномоментная нагрузочная проба, при его участии пациентам проведены все инструментальные и генетические исследования. На основании анализа полученных результатов сделаны обоснованные выводы и практические рекомендации.
Практическое использование полученных результатов. Результаты исследования внедрены в практику работы первичного сосудистого отделения кардиологического профиля для лечения больных с острым коронарным синдромом муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №3» г. Ставрополя и кардиологического отделения регионального сосудистого центра государственного бюджетного учреждения здравоохранения Ставропольского края «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи». Полученные данные используются в лекциях и на практических занятиях по терапии, кардиологии со студентами лечебного факультета и слушателями института последипломного образования Ставропольской государственной медицинской академии.
Публикации и апробация работы. Материалы диссертационного исследования изложены в 1 ] печатных работах, три из которых опубликованы в изданиях, рекомендуемых ВАК (Вестник РГМУ. Журнал Российского государственного медицинского университета, 2008;
Медицинский вестник Северного Кавказа, 2010; Медицинский вестник Северного Кавказа, 2011).
Основные положения диссертационной работы доложены на XVI итоговой научной конференция студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2008); VIII съезде кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009); IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009). Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, внутренних болезней №2 с курсом эндокринологии, пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практики (семейной медицины) и эндокринологии ИПДО Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2011).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, содержит 70 таблиц, 11 рисунков, 7 клинических наблюдений, состоит из введения, 4 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 237 источников литературы, из которых 88 наименований на русском языке и 149 - на иностранном.
Диссертационная работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований в рамках отраслевой научно-исследовательской программы №18 «Профилактическая медицина».
Номер государственной регистрации 01201064384.
