Введение к работе
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших социально-экономических проблем здравоохранения в мире. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности (GOLD, 2010), и к 2020 г. ожидается, что ХОБЛ будет находиться на 3-м месте причин смерти (Murray C.J., Lopez A.D., 1997). В России приблизительно 11 млн. человек страдают ХОБЛ (Хроническая обструктивная болезнь легких, 2004; Шмелев Е.И., 2007). Это заболевание приводит к инвалидизации в среднем через 10 лет после установления диагноза (Шмелев Е.И., 2007). Согласно результатам фармакоэкономических исследований по величине затрат на лечение ХОБЛ занимает лидирующее место среди болезней органов дыхания. По данным Европейского респираторного общества только 25 % случаев заболевания диагностируется своевременно. Кроме того, в настоящее время, несмотря на разработанный комплекс терапии ХОБЛ, полного контроля над заболеванием не достигнуто (Визель А.А., Визель И.Ю., 2009).
Программы лечения ХОБЛ определяются стадией заболевания, тяжестью симптомов, выраженностью бронхиальной обструкции, частотой и тяжестью обострений, сопутствующими заболеваниями, наличием дыхательной недостаточности и других осложнений. На всех стадиях ХОБЛ особое внимание уделяется исключению факторов риска, обучению больных, профилактическим и реабилитационным мероприятиям. Бронходилататоры являются основой симптоматической терапии при стабильном течении ХОБЛ. Предпочтительно их ингаляционное применение (Ноников В.Е., 2001).
В настоящее время формируется концепция фенотипирования больных с ХОБЛ. Определение и последующее разделение на группы ключевых элементов синдрома ХОБЛ в клинические значимые подгруппы (фенотипы) позволят проводить более эффективную терапию у больных ХОБЛ (Сеитова Г.Н., 2004; Авдеев С.Н.,2011).
2-агонисты - одна из групп препаратов, при лечении обструктивных легочных заболеваний, включая ХОБЛ. Индивидуальные различия терапевтического ответа на 2 агонисты могут быть обусловлены рядом факторов: исходная степень обструкции, статус курения, возраст, генетические факторы (Бронхиальная астма, 1996).
Клиническая эффективность фармакологических препаратов может зависеть от экспрессии генов, определяющих функцию рецепторов – мишеней этих препаратов. Ответ на лекарственный препарат определяется совокупностью генетических факторов, но при этом факторы внешней среды модифицируют генетически зависимые механизмы.
Значительное влияние на эффективность действия лекарств могут оказывать генетические варианты клеточных рецепторов. Вариантные последовательности с прямым влиянием на ответ обнаружены в гене 2-адренергического рецептора (ADRB2). Стимуляция этого рецептора 2-агонистами и циркулирующими катехоламинами приводит к дилатации дыхательных путей. Было выявлено, что некоторые аллельные варианты гена ADRB2 изменяют функцию рецептора. Большая часть исследований полиморфизма гена ADRB2 проводилась с участием пациентов с бронхиальной астмой, и лишь небольшая часть с участием пациентов с ХОБЛ.
Таким образом, комплексное тестирование генов клеточных рецепторов с позиции фармакогенетики позволит выявить маркерные профили для дифференциальной диагностики различных фенотипов ХОБЛ, предложить максимально эффективную схему профилактических и лечебных мероприятий.
Работа Мустафиной Малики Харисовны является фрагментом комплексной темы научно-исследовательской работы, которая разрабатывается на кафедре госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Тема включена в план научных исследований кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова – «Совершенствование образовательных технологий додипломного и последипломного медицинского и фармацевтического образования», номер государственной регистрации 01201168237.
Изучение влияния полиморфизма гена 2-адренергического рецептора на особенности течения заболевания, а также на терапевтический ответ 2-агонистов и ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) при терапии ХОБЛ.
-
Определить частоту полиморфных вариантов гена 2-адренергического рецептора у больных ХОБЛ.
-
Изучить взаимосвязь частоты обострений ХОБЛ с полиморфизмом гена ADRB2.
-
Изучить взаимосвязь полиморфизма гена ADRB2 с клинико-морфологическими особенностями ХОБЛ (характером поражения легких, питательным статусом).
-
Изучить влияние полиморфизма гена 2-адренергического рецептора на динамику показателей функции внешнего дыхания у больных с ХОБЛ на фоне длительного лечения формотеролом в комбинации с будесонидом.
-
Изучить влияние полиморфизма гена 2-адренергического рецептора на динамику клинических параметров у больных ХОБЛ (изменение качества жизни и толерантности к физической нагрузке) у больных с ХОБЛ на фоне длительного лечения формотеролом в комбинации с будесонидом.
Научная новизна работы заключается в том, что впервые с привлечением современных методов исследования изучена связь полиморфизма гена ADRB2 у пациентов, страдающих ХОБЛ, с тяжестью состояния заболевания, а также с различными вариантами ответа на терапию. Впервые была оценена связь полиморфных вариантов гена ADRB2 с характером поражения легких, количеством обострений у больных с ХОБЛ.
Выявлены генетические маркеры более тяжелого поражения легких, а также установлена связь количества обострений хронической ХОБЛ в год с различными полиморфными вариантами гена ADRB2, что позволяет прогнозировать характер поражения легких, количество обострений у больных с ХОБЛ. Кроме того, результаты проведенного исследования позволяют использовать определение генотипа по аллельным вариантам Gly16Arg и Gln27Glu гена ADRB2 для назначения терапии с учетом индивидуальных, генетически детерминированных особенностей пациента.
Основные результаты работы используются в клинической практике пульмонологического отделения УКБ №1 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова для лечения больных с ХОБЛ.
