Введение к работе
Актуальность проблемы
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, которое обусловлено нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны, с развитием характерных симптомов вне зависимости от наличия морфологических изменений слизистой оболочки пищевода (Трухманов А.С., Маев И.В., 2009). ГЭРБ по праву называют «заболеванием XXI века». Это объясняется широкой распространенностью данной патологии, постоянным ростом количества больных, возможностью развития при неадекватном лечении ГЭРБ серьезных осложнений - кровотечений, стриктур, пищевода Баррета и аденокарциномы пищевода. Частота выявления пищевода Баррета при эндоскопических исследованиях у больных с симптомами ГЭРБ превышает 10%, что в свою очередь повышает риск развития аденокарциномы пищевода в десятки раз (Соколов В.В. и соавт., 2008; Дро-нова О.Б. и соавт., 2008; Белова Г.В., 2009; ShaheenN.J. 2002).
В настоящее время «золотым стандартом» в лечении ГЭРБ признаны ингибиторы протонной помпы (ШШ), которые должны назначаться при всех ее стадиях (Маев И.В. 2007, Ивашкин В.Т., 2008, Thjodleifsson В., 2004, Moayyedi Р, 2006, Ferguson DD, 2007, Savarino V. 2009).
Проблема оптимизации лечения ГЭРБ является одной из актуальных в современной гастроэнтерологии. В настоящее время постоянно проводится поиск новых подходов к терапии ГЭРБ. Лечение ГЭРБ при использовании различных ИПП неодинаково эффективно, что, по всей видимости, связано с различиями их абсорбции, биодоступности, времени начала антисекреторного действия и метаболизма.
Наибольшее внимание в последние годы уделяют особенностям метаболизма ИПП в печени под преимущественным влиянием изофермента 2С19 (S-мефенитонин гидроксилазы) цитохрома Р450 (CYP2C19). Известно, что активность этого фермента в первую очередь зависит от полиморфизма гена,
кодирующего его структуру (Морозов СВ., 2005; Маев и соавт. 2008, Оганесян Т.С. 2008; Shirai N.. 2002, 2005; Sim S.C. 2006; Warrington S.,2006). Клинический опыт показывает, что, несмотря на назначение ИПП, у 10-30% пациентов симптомы ГЭРБ могут частично или полностью сохраняться. Широко известно, что существует часть пациентов с эрозивной или неэрозивной формами ГЭРБ, которые не отвечают на терапию ИПП (PPI non-responders) (Цодикова О.М., 2006; Sharma N. Et al, 2008; Modlin I. M, 2009). Фармако-генетические исследования позволяют предсказать эффект лекарственного препарата у каждого пациента и подобрать индивидуальную эффективную и безопасную дозу лекарственного средства.
Предметом нашего исследования послужило то, что имеющиеся литературные данные относительно значения полиморфизма гена цитохрома-Р450 2С19 для прогноза эффективности терапии ГЭРБ мало изучены на Российской смешанной популяции, а также отсутствуют алгоритмы по лечению ГЭРБ, основанные на особенностях полиморфизма гена CYP2C19.
Цель исследования
Изучение полиморфизма гена цитохрома Р450 2С19 у смешанного населения Москвы и Московской области и создание схем индивидуализированной терапии больных неэрозивной и эрозивной форм ГЭРБ, основанных на особенностях полиморфизма гена CYP2C19.
Задачи исследования
-
Определить клинические и эндоскопические особенности неэрозивной и эрозивной форм ГЭРБ.
-
Определить полиморфизм гена CYP2C19 у смешанного населения Москвы и Московской области, страдающих ГЭРБ.
-
Изучить влияние полиморфизма гена CYP2C19 на клиническую эффективность различных ингибиторов протонного насоса у больных ГЭРБ.
-
Разработать схемы индивидуализированного лечения больных неэрозивной и эрозивной формами ГЭРБ с учетом полиморфных вариантов генаСУР2С19.
Научная новизна работы
Впервые на Российской популяции у смешанного населения Москвы и Московской области определен полиморфизм гена CYP2C19, проведен анализ частоты распространенности мутантных аллелей у больных с эрозивной и неэрозивной формами ГЭРБ.
Впервые на Российской популяции у смешанного населения Москвы и Московской области проведен анализ сравнительной эффективности ингибиторов протонного насоса разных групп у больных ГЭРБ в зависимости от их генотипических особенностей.
Впервые предложена схема индивидуализированного подхода к лечению больных эрозивной и неэрозивной формами ГЭРБ с учетом их генотипических особенностей.
Практическая значимость
Установлено, что большинство больных эрозивной и неэрозивной формами ГЭРБ смешанного населения Москвы и Московской области имеют гомозиготный (НопіЕМ) генотип CYP2C19, т.е. являются быстрыми мета-болайзерами. Исходя из этого, можно изначально прогнозировать результаты терапии и определять эффективную и безопасную дозу используемых ИПП. Выбранный таким образом препарат обеспечит более быстрое купирование клинико-эндоскопических проявлений заболевания. Это даст возможность сократить сроки лечения, предотвратить возможные осложнения, улучшить качество жизни больных.
Полученные данные о распространенности полиморфных вариантов гена CYP2C19 у смешанного населения в Российской популяции могут быть использованы для проведения дальнейших фармакогенетических исследований.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на XIII Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2007), VII Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием (Красноярск, 2007).
Личный вклад автора
Автором лично обследовано 267 пациентов с ГЭРБ. Проведено полное клиническое обследование пациентов; составлены протоколы клинического, эндоскопического, генетического обследования пациентов; статистическая обработка и анализ полученных результатов, а также оценка эффективности терапии в зависимости от имеющегося генотипа.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Большинство больных ГЭРБ смешанного населения Москвы и Московской области имеют НотЕМ генотип CYP2C19 и, следовательно, являются быстрыми метаболайзерами ИПП.
-
Выбор стандарта лечения больных с ГЭРБ должен предваряться обследованием больных по генотипу CYP2C19.
-
При выборе препаратов, входящих в курс лечения ГЭРБ, у больных, которым невозможно по каким-либо причинам выполнить исследование генотипа CYP2C19, предпочтение следует отдавать рабепразолу.
Внедрение Результаты исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения Негосударственного учреждения здравоохранения «Центральная клиническая больница №1 Открытого акционерного общества «Российские железные дороги» (НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД»), в педагогический процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами, интернами, ординаторами и слушателями сертификационных курсов факультета постдипломного образования.
Публикации По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 работы в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации результатов диссертационных исследований. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, включая обзор литературы, описание материала и
методов исследования, клиническую характеристику больных, характеристики полиморфизма гена CYP2C19 у больных ГЭРБ, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы, включающего 298 источников (95 отечественных и 203 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 17 рисунками.
