Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Современные представления об эпидемиологии, этиологии и патогенезе болезни Крона 10
1.2 Диагностика болезни Крона 14
1.3 Особенности терапии болезни Крона на современном этапе 19
1.4 Роль лигандов опиатных рецепторов и оксидативного стресса при патологии желудочно-кишечного тракта 31
1.5 Использование показателей качества жизни у пациентов с болезнью Крона для оценки эффективности терапии 36
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1 Клиническая характеристика групп пациентов с болезнью Крона 39
2.2 Оценка качества жизни у пациентов с болезнью Крона по опросникам SF-36, IBDQ и определение тяжести болезни Крона по индексу Best 44
2.3 Сопоставление эндоскопической, гистологической картины и пролиферативной активности слизистой оболочки подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона г 49
2.4 Сопоставление показателей оксидативного стресса в слизистой оболочке подвздошной кишки и сыворотке крови у пациентов с болезнью Крона 51
2.5 Статистическая'обработка результатов 52
Глава 3. Оценка клинической эффективности, гистоморфологических и эндоскопических изменений у пациентов с болезнью Крона, получавших монотерапию месалазином и комплексную терапию включающую месалазин и даларгин 54
4. Оценка состояния пролиферативных процессов в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона, получавших монотерапию месалазином и комплексную терапию включающую месалазин и даларгин 65
Глава 5. Оценка состояния оксидативного статуса у пациентов с болезнь Крона получавших монотерапию месалазином и комплексную терапию включающую месалазин и даларгин 73
5.1 Сравнительная характеристика оксидативного статуса у пациентов с болезнью Крона на фоне терапии месалазином и комплексной терапии месалазином и даларгином 73
5.2 Характеристика оксидативного статуса у пациентов с болезнью Крона на фоне терапии месалазином и комплексной терапии месалазином и даларгином , в зависимости от данных морфологического обследования 80
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 84
Выводы и практические рекомендации 93
Список литературы 94
Приложение 120
- Особенности терапии болезни Крона на современном этапе
- Роль лигандов опиатных рецепторов и оксидативного стресса при патологии желудочно-кишечного тракта
- Оценка качества жизни у пациентов с болезнью Крона по опросникам SF-36, IBDQ и определение тяжести болезни Крона по индексу Best
- Оценка клинической эффективности, гистоморфологических и эндоскопических изменений у пациентов с болезнью Крона, получавших монотерапию месалазином и комплексную терапию включающую месалазин и даларгин
Введение к работе
Актуальность проблемы
В структуре болезней желудочно-кишечного тракта по тяжести течения, частоте осложнений, летальности и инвалидизации болезнь Крона занимает одно из ведущих мест (Белоусова Е.А., 2008). В литературе имеются многочисленные данные об эпидемиологии, клинике, диагностике, патогенетической и симптоматической терапии БК. Эпидемиологические исследования по БК, соответствующие международным стандартам, в России проводятся в течение последних 12 лет. В настоящее время идет сбор и обработка информации о распространенности и уровни заболеваемости БК в регионах (Никулина И.В., Златкина А.Р., Белоусова Е.А., 2007). В статистических отчетах лечебно-профилактических учреждений болезнь Крона и неспецифический язвенный колит учитываются суммарно, что затрудняет сбор информации. В последние годы имеет место тенденция к росту заболеваемости и распространенности БК во всем мире (Г. Адлер, 2002), в том числе на территории РФ (Белоусова Е.А. 2002, Григорьев Г.А.,2007, Воробьев Г.И. 2008). Этиология заболевания остается неизвестной, а патогенез изучен недостаточно. Это диктует необходимость дальнейшего изучения этиологии и патогенеза БК, совершенствования методов лечения заболевания.
Современное патогенетическое лечение БК включает: производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), кортикостероиды, антибактериальные препараты, иммунодепрессанты, антицитокиновую терапию (Белоусова Е.А., 2007). 5-АСК (месалазин) является стандартной базовой терапией, принятой во всем мире для индукции и поддержания ремиссии легких и среднетяжелых форм БК. Согласно Европейского Консенсуса по диагностике и лечению болезни Крона дополнительно может использоваться будесонид (топический глюкокортикостероид). В России большая часть населения с легкой и среднетяжелой формой заболевания получает в качестве стандартной терапии месалазин. В связи с недостаточной эффективностью, только у 60-70% пациентов с БК удается достичь ремиссии. Недостаточная эффективность в индукции и поддержании ремиссии заболевания дает повод для поиска новых методов лечения.
Важным звеном патогенеза БК является оксидативный стресс (McKenzie S.J. et. al. 1996, Арутюнян А.В и соавт. 2000, , Beltran B. et. al. 2006, Меньшикова Е.Б. и соавт. 2008). Свободные радикалы, наряду с участием в процессах альтерации, расцениваются как вторичные мессенджеры, вовлеченные в различные физиологические процессы: пролиферацию, секрецию, апоптоз (Nielson O.H et. al. 2001, Kitahora T. et. al.. 2002, McKenzie S.J. et. al. 2006).
В литературе имеются сведения о возможности применения нейропептидов в лечении воспалительных заболеваний кишечника (Златкина А.Р., 2000, Хендерсон Д.М., 2000, D'Odorico A. et al. 2001). Синтезированный в Российском кардиологическом центре профессором М.И. Титовым стабильный аргинин-содержащий аналог лей-энкефалина – даларгин, получил широкое распространение при лечении ряда гастроэнтерологических заболеваний. Препарат обладает способностью взаимодействовать с периферическими дельта- и мю - опиатными рецепторами. По данным литературы даларгин оказывает цитопротективное действие и регулирует процессы репаративной регенерации в слизистой оболочке желудка, толстого кишечника. (Алексеенко С.А., Тимошин С.С., 1991, Мокрецова Е.В., Боровская Т.Ф., Тимошин С.С. 1998). Даларгин также обладает выраженной антиоксидантной активностью (Лебедько О.А. 1998, Животова И.А. и соав. 2008). Представляет интерес установить клиническую эффективность, а также влияние даларгина на нарушения тканевого гомеостаза и выраженность оксидативного стресса в слизистой оболочке подвздошной кишки при БК. В доступной нам литературе мы не встретили сведений о применении даларгина для лечения БК.
Цель исследования
Повышение эффективности лечения болезни Крона.
Задачи исследования:
-
Оценить клиническую эффективность и качество жизни пациентов с болезнью Крона, получающих монотерапию месалазином и комплексную терапию месалазином и даларгином.
-
Изучить состояние пролиферативных процессов в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона, получающих месалазин и комплексную терапию, включающую месалазин и даларгин.
-
Изучить показатели оксидативного стресса в слизистой оболочке подвздошной кишки и сыворотке крови у пациентов с болезнью Крона, получающих месалазин и комплексную терапию, включающую месалазин и даларгин.
Научная новизна:
Впервые получены данные показателей качества жизни по опроснику общего типа (SF-36) и специализированному опроснику (IBDQ) для пациентов с болезнью Крона при монотерапии месалазином и комплексной терапии месалазином и даларгином.
Впервые установлено, что важным звеном патогенеза БК является локальное проявление оксидативного стресса, сопровождающееся активацией процессов пролиферации энтероцитов.
Впервые установлена нормализация процессов пролиферации эпителия в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона при комплексной терапии месалазином и даларгином.
Впервые установлена нормализация показателей оксидативного статуса в слизистой оболочке подвздошной кишки у пациентов с болезнью Крона при комплексной терапии месалазином и даларгином.
Практическая значимость
Разработана новая комплексная схема лечения болезни Крона, включающая месалазин и даларгин. Полученные результаты подтверждают патогенетическую целесообразность применения лиганда опиатных рецепторов – даларгина в комплексной терапии болезни Крона. Схема может быть рекомендована для внедрения в клиническую практику.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Включение даларгина в комплексную терапию БК, в сравнении с монотерапией месалазином, сопровождается достоверным усилением положительных эффектов по клинико-эндоскопическим и показателям качества жизни по опросникам SF-36 и IBDQ.
-
Высокий уровень гистоморфологической активности при БК сопровождается увеличением пролиферативной активности эпителия в слизистой оболочке подвздошной кишки и формированием системного и локального оксидативного стресса.
-
Включение даларгина в комплексную терапию БК, по сравнению с монотерапией месалазином, приводит к нормализации уровня гистологической и пролиферативной активности, а также интенсивности оксидативного стресса на локальном уровне.
Внедрение результатов исследования
Результаты проведенной научно-исследовательской работы внедрены в работу терапевтических отделений Дорожной клинической больницы на станции Хабаровск-1, используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава.
Апробация работы
Основные материалы диссертации доложены на XII Европейском конгрессе колопроктологов (г.Москва, 2008), конкурсе молодых ученых ДВГМУ (2009г.) и апробации диссертации на межкафедральном заседании (кафедра госпитальной терапии, кафедра факультетской терапии, кафедра факультетской терапии педиатрического и стоматологического факультета ГОУ ВПО ДВГМУ).
Публикация результатов исследования
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ. Получен патент РФ на изобретение №140808 от 19.11.2009 «Способ применения даларгина в комплексной терапии болезни Крона».
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 12 таблицами, 10 рисунками, 2 приложениями, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 220 источников (101 отечественных и 119 зарубежных авторов).
Особенности терапии болезни Крона на современном этапе
Современное лечение БК - патогенетическое, включает основные классы препаратов: производные 5-АСК, кортико стероиды, антибактериальные препараты, иммунодепрессанты, антицитокиновую терапию [133]. Последняя группа на сегодняшний день является самой перспективной и бурно развивающейся. Современное лечение БК - патогенетическое или симптоматическое и, к сожалению, далеко не всегда влияет на процесс течения заболевания. В наилучшем случае только у 60% пациентов удается поддерживать ремиссию. В процессе лечения отсутствие морфологической активности наблюдается менее чем в 50% случаев. Новые подходы в лечении необходимы и нуждаются в серьезных клинических исследованиях по всем возможным направлениям и аспектам [47,93,104]. К адекватной фармакотерапии БК сегодня предъявляются очень высокие требования: наиболее быстрое купирование острых атак болезни, ликвидация остаточных явлений, предупреждение и устранение осложнений, купирование рецидивов и предупреждение их.
Три фактора определяют план лечения: месторасположение процесса, степень тяжести, наличие и характер осложнений. Тактика лечения может модифицироваться в зависимости от изменений симптоматики и переносимости лекарственных средств. Весь курс лечения подразделяется на стадии интенсивной и поддерживающей терапии. Принцип назначения медикаментозных средств основывается на применении базисных (основных) препаратов по «step-up» схеме и дополнительных (вспомогательных) медикаментозных средств [147]. Многочисленные исследования, проведенные в течение последних 10 лет, показали, что основу лекарственной терапии для индукции ремиссии легких и среднетяжелых форм БК на сегодняшний день должны составлять топические кортикостероиды. Месалазин в дозе 4 грамма в сутки превышает по эффективности плацебо, но уступает будесониду в способности индуцировать ремиссию. Сульфасалазин обладает рядом побочных эффектов, связанных с входящим в его состав сульфапиридином. Современные формы 5 -АСК различаются характером энтеросолюбильного покрытия (эудрагитное, акриловое и целлюлозное) и, соответственно, местом и скоростью высвобождения 5-АСК в кишечнике. При дистальном колите их можно применять местно через прямую кишку в виде свечей или клизм. Последние разработки в отношении 5-АСК, одобренные FDA, связаны с Multi Matrix технологией, которая позволяет принимать препарат два раз в день с постепенным высвобождением его в кишечнике, что повышает эффективность лечения и уровень приверженности к терапии [72,76].
У больных болезнью Крона с поражением терминального отдела подвздошной кишки при относительно легком течении возможна монотерапия препаратами 5-АСК [205]. Как показывают плацебо контролируемые исследования и метаанализ, аминосалицилаты в высоких дозах (3,5-4,5 г/сутки) могут привести к клинической ремиссии заболевания, если его активность минимальная [9]. При тяжелых и распространенных формах заболевания терапию аминосалицилатами следует дополнять назначением кортикостероидов. У пациентов, имеющих длительный анамнез заболевания с продолжительной кортикостероидной терапией при предыдущих обострениях, лечение 5-АСК неэффективно [170]. Противовоспалительное действие месалазина связывают с ингибированием пути метаболизма арахидоновой кислоты и, соответственно, торможением синтеза и высвобождения простагландинов и лейкотриенов, изолированным ингибированием липооксигиназы нейтрофилов, эффективным торможением образования цитокинов в слизистой оболочке кишечника, подавлением выработки антител, а также с его антиоксидантными свойствами. По всей видимости, месалазин может непосредственно влиять на течение иммунных процессов в кишечнике [79,92]. В настоящее время кортикостероидная терапия является наиболее эффективным методом лечения острых форм этого заболевания. Глюкокортикоиды эффективны при любой локализации процесса. Лечение гормонами проводят при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания. Преднизолон назначают в стандартной дозе 1—2 мг/кг в сутки с постепенным уменьшением и отменой в течение 3—4 месяцев. При фульминантной острой форме болезни предпочтение отдают гидрокортизону до 500 мг парентерально. Как известно, при длительном употреблении глюкокортикоидов, возникают такие побочные эффекты как диабет, гипертензия, остеопороз и повышенная восприимчивость к инфекциям, а также косметические дефекты [7,9,53,133,170].
В настоящее время широко используется топический кортикостероид - будесонид (Буденофальк). Будесонид обладает в пять раз большей активностью, чем преднизолон, а 90% всосавшегося будесонида быстро инактивируется в печени, благодаря чему побочные глюкокортикоидные эффекты сводятся к минимуму. По сравнению с традиционными глюкокортикостероидами (ГКС) системного действия (гидрокортизон, преднизолон), будесонид обладает очень высокой степенью сродства к специфическим рецепторам ГКС, благодаря чему оказывает целенаправленное местное действие. Обладает противовоспалительным, антиаллергическим и противоотечным действием. Механизм действия основан на уменьшении выделения медиаторов воспаления из тучных клеток,базофилов и макрофагов, перераспределении и подавлении миграции воспалительных клеток и мембраностабилизирующем действии. Специфичность механизма действия препарата связана с индукцией синтеза ряда протеинов, которые влияют на метаболизмарахидоновой кислоты (ингибируя фосфолипазу А2) ипредупреждают таким способом образование медиаторов воспаления (лейкотриенов и простагландинов). Доза будесонида дляперорального применения - 9 мг в сутки, для поддерживающей терапии - 3 и 6 мг через день. Можно использовать будесонид в клизмах. Препарат назначают в течение 2-3 мес. В индукции ремиссии будесонид лишь на 13% менее эффективен, чем системные кортикостероиды, при этом не вызывает характерных для стероидов побочных эффектов. Исследования показали, что применение будесонида, как и других кортикостероидов, в качестве поддерживающей терапии во время ремиссии удлиняет ремиссию, но не предотвращает появление рецидива [8,187,194]. Энтеральное питание при болезни Крона демонстрирует эффективность аналогичную буденофальку. Поскольку при нем не наблюдаются побочные явления, оно используется как для индукции ремиссии, так и в качестве поддерживающей терапии [43,126,194].
Роль лигандов опиатных рецепторов и оксидативного стресса при патологии желудочно-кишечного тракта
На современном этапе одним из подходов к лечению БК является исследование роли мю - опиоидных рецепторов в патогенезе БК. Мюрецептор — это G-протеин-рецептор, широко представленный в ЦНС и периферической ткани (в том числе в тонкой и толстой кишке) [100]. Их активация оказывает влияние на иммунные и физиологические процессы [99,197]. Эффект агонистов (лигандов) рецепторов - комплексный и реализуется через факторы транскрипции, в том числе и через NF-kB, который играет ключевую роль приБК [91].
Вопросы, касающиеся физиологии ju - рецепторов ЦНС освещены в литературе широко, а об их роли в физиологии ЖКТ многое остается неясным. Все изыскания в этом направлении начались с того, что было доказано участие р, - рецепторов в регуляции структурного гомеостаза при иммунологических и воспалительных реакциях. Назначение селективных синтетических лигандов повышало протективные свойства слизистой при попытке вызвать колит через гаптен-индуцированные и Т-клеточно-зависимые экспериментальные модели [45]. Это, дало основания предположить что их эффект в толстом кишечнике реализуется через регуляцию продукции цитокинов и/или пролиферации Т-клеток [109]. Следующим этапом было появление обобщенных данных о рецепторных механизмах (кальмодулиновый, протеин-киназный, азотный пути), через которые реализуется активация \i - рецепторов и некоторые разрозненные данные об эффектах лигандов DALDA ([D-Arg2, Lys4]-Dermophin-(l-4)-amide) и DAMGO (мет-энкефалин) [112,115]. Выяснилось, что лиганды [і - рецепторов ф-эндорфин, DALDA, DAMGO) в состоянии вызвать апоптоз активированных лимфоцитов, снизить хемотаксис нейтрофилов и макрофагов в очаге воспаления, но в тоже время обладают противоположным действием в периферической крови [96,182]. Авторы обзора приходят к заключению, что, несмотря на противоречивые механизмы в действии лигандов, речь скорее идет об иммуномодулирующем эффекте [139,182]. Зарубежные исследователи использовали в своих работах селективные синтетические лиганды (DALDA, DAMGO), которые обладают активностью в отношении ц. - рецепторов. Была оценена экспрессия \х - рецепторов в слизистой оболочке толстого, тонкого кишечника и периферической крови для контрольной группы и группы пациентов с БК. Протестирован потенциальный противовоспалительный эффект лиганда DALDA [180]. Выраженная экспрессия \х - рецепторов наблюдалась в собственной пластинке слизистой оболочки, интрамуральных нервных сплетениях тонкого и толстого кишечника и СЕ 4+ и CD8+ Т-лимфоцитах периферической крови у пациентов с \ БК. Процесс экспрессии мю-рецепторов в слизистой оболочке усиливали воспалительные цитокины (INF-y, TNF-a, IL-1(3) и, наоборот, в Т-лимфоцитах подавляли ингибиторы NF-kB (САРЕ: Caffeic acid phenethylester). Лечение лигандом DALDA позволило модулировать локальную экспрессию матричной РНК TNF-a в клетках толстого кишечника [112,180,202]. Результаты исследования позволили сделать ряд перспективных выводов о целесообразности дальнейшего изучения и использования синтетических лигандов в комплексной терапии болезни Крона. К сожалению, в проводимых работах не был учтен ряд факторов, позволяющих полностью исключить дополнительное влияние на описанные механизмы: группы пациентов получали разрозненные схемы терапии, контрольная группа включала пациентов с органическими заболеваниями ЖКТ, забор биоптатов производился при хирургическом вмешательстве с использованием в премедикации морфина.
Остался открытым вопрос, почему не работают защитные механизмы эндогенной опиоидной системы при ВЗК, в каких дозах и как долго можно использовать препарат, не опасаясь побочных эффектов. В отечественной практике безрецептурного отпуска «А» доступно только два лиганда опиатных рецепторов: лоперамид и даларгин. Даларгин обладает способностью взаимодействовать с периферическими дельта- и мю-рецепторами, модулирует тканевой гомеостаз и несколько отличается по свойствам от DALDA и DAMGO [29]. У данного препарата очень богатый клинический опыт применения. После открытия в 1975 году нового класса биологически активных пептидов - эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов, динорфинов) - появились новые возможности патогенетической регуляции тканевого гомеостаза различных органов и систем организма в условиях патологии. В частности, было доказано участие эндорфиновой системы в физиологии и патологии органов пищеварения [2,18,22,51]. В процессе поиска новых препаратов, регулирующих гомеостаз организма, в лаборатории синтеза пептидов ВКНЦ АМН СССР под руководством М.И.Титова был синтезирован новый синтетический аналог лейцин-энкефалина. Для увеличения стабильности пептида в его молекуле была произведена замена Gly на D-Ala, а для исключения возможности его проникновения в головной мозг в его структуру был введён сильно заряженный остаток аргинина.
Оценка качества жизни у пациентов с болезнью Крона по опросникам SF-36, IBDQ и определение тяжести болезни Крона по индексу Best
Согласно определению ВОЗ, качество жизни (КЖ) - это совокупность факторов, определяющих физическое, психологическое, эмоциональное и социальное состояние больного и основанных на его субъективном восприятии [30].
Опросник Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) разработан E. Irvine в 1993 году в Канаде и применяется для оценки эффективности лечения БК при клинических исследованиях [148]. Опросник состоит из 32 вопросов, дает общую оценку и затрагивает 4 раздела, касающиеся кишечных, системных, социальных и эмоциональных проявлений заболевания. Диапазон баллов - от 1 до 7. Итоговая оценка - от 32 до 224 баллов. Наивысший результат определяет лучший показатель КЖ. (см. приложение №1). Учитывая, что БК - хроническое, рецидивирующее заболевание, целесообразно использовать IBDQ проспективно, с повторным анкетированием больных.
Кроме этого, в нашем исследовании оценка КЖ больных БК легкой и среднетяжелой степени проведена при помощи русскоязычной версии международного опросника общего типа - Medical Outcomes Study-Shot Form (SF-36) [212]. SF-36 относится к неспецифическим опросникам для оценки КЖ, его использование широко распространено в США и странах Европы при проведении исследований качества жизни. Перевод на русский язык и апробация методики была проведена «Институтом клинико-фармакологических исследований» (Санкт-Петербург). Опросник включает 36 пунктов, сгруппированных в восемь шкал: физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют между 0 и 100, где 100 представляет полное здоровье, все шкалы формируют два показателя: душевное и физическое благополучие. Результаты представляются в виде оценок в баллах по 8 шкалам, составленных таким образом, что более высокая оценка указывает на более высокий уровень КЖ. Количественно оцениваются следующие показатели:
1. Физическое функционирование (Physical Functioning - PF), отражающее степень, в которой физическое состояние ограничивает выполнение физических нагрузок (самообслуживание, ходьба, подъем по лестнице, переноска тяжестей и т.п.). Низкие показатели по этой шкале свидетельствуют о том, что физическая активность пациента значительно ограничивается состоянием его здоровья.
2. Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (Role-Physical Functioning - RP) - влияние физического состояния на повседневную ролевую деятельность (работу, выполнение повседневных обязанностей). Низкие показатели по этой шкале свидетельствуют о том, что повседневная деятельность значительно ограничена физическим состоянием пациента.
3. Интенсивность боли (Bodily pain - ВР) и ее влияние на способность заниматься повседневной деятельностью, включая работу по дому и вне дома. Низкие показатели по этой шкале свидетельствуют о том, что боль значительно ограничивает активность пациента.
Общее состояние здоровья (General Health - GH) - оценка больным своего состояния здоровья в настоящий момент и перспектив лечения. Чем ниже бал по этой шкале, тем ниже оценка состояния здоровья.
Жизненная активность (Vitality - VT) подразумевает ощущение себя полным сил и энергии или, напротив, обессиленным. Низкие баллы свидетельствуют об утомлении пациента, снижении жизненной активности.
Социальное функционирование (Social Functioning - SF) определяется степенью, в которой физическое или эмоциональное состояние ограничивает социальную активность (общение). Низкие баллы свидетельствуют о значительном ограничении социальных контактов, снижении уровня общения в связи с ухудшением физического и эмоционального состояния.
Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (Role-Emotional - RE) предполагает оценку степени, в которой эмоциональное состояние мешает выполнению работы или другой повседневной деятельности (включая большие затраты времени, уменьшение объема работы, снижение ее качества и т.п.). Низкие показатели по этой шкале интерпретируются как ограничение в выполнении повседневной работы, обусловленное ухудшением эмоционального состояния.
Психическое здоровье (Mental Health - МН) характеризует настроение, наличие депрессии, тревоги, общий показатель положительных эмоций. Низкие показатели свидетельствуют о наличии депрессивных, тревожных переживаний, психическом неблагополучии. Шкалы группируются в два показателя: «физический компонент здоровья» и «психологический компонент здоровья»: 1. Физический компонент здоровья (Physical health - РН) Составляющие шкалы: Физическое функционирование Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием Интенсивность боли Общее состояние здоровья 2. Психологический компонент здоровья (Mental Health - МН) Составляющие шкалы: Психическое здоровье Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием Социальное функционирование Жизненная активность
При подсчете итоговых индексов физического и психического здоровья оптимальным уровнем считается 50 баллов (средний показатель у здоровых добровольцев).
Учитывая сложность обработки данных (см. приложение №2), нами была использована компьютерная программа MAP-R, версия 2.0 для операционной системы Windows, включающей в себя автоматический анализ результатов опросника SF-36.
Исследование качества жизни составляет четкую картину количественных изменений в различных сферах благополучия пациента до и после лечения, что позволяет дать заключение об эффективности различных методов терапии. Кроме этого, изучение качества жизни позволяет привлечь пациента к участию в лечебном процессе и создает психологические предпосылки для успешной терапии.
Для определения тяжести заболевания использовался индекс активности по Best [97]. Показатели определялись на основании обследования и умножались на коэффициент значимости, а затем суммировались. Индекс активности БК (ИАБК) по Бесту
Оценка клинической эффективности, гистоморфологических и эндоскопических изменений у пациентов с болезнью Крона, получавших монотерапию месалазином и комплексную терапию включающую месалазин и даларгин
Обнаружение энкефалинов и эндорфинов и установление их химической структуры привели к широкому развертыванию работ по синтезу их аналогов и производных. Было получено большое количество новых пептидных соединений, обладающих разными видами нейротропной, анальгезирующей, снотворной, антидепрессивной активностью и другими фармакологическими свойствами. По ряду причин (недостаточная стабильность; неэффективность при пероральном применении и др.) до последнего времени в медицинскую практику в качестве лекарственных препаратов вошло небольшое количество таких соединений.
Одним из соединений этой группы, нашедших практическое применение, является отечественный препарат даларгин. Даларгин — это тирозил-2-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинин, пептидное соединение, состоящее из остатков 6 аминокислот (гексапептид). Выпускается в виде диацетата (Х=2СНзСООН). Даларгин обладает способностью взаимодействовать с периферическими мю- и дельта- опиатными рецепторами. Из фармакологических свойств даларгина наибольшего внимания заслуживают его антисекреторная активность, цитопротективное действие, влияние на пролиферацию, антиоксидантная активность в слизистой оболочке желудка, тонкого и толстого кишечника при патологических состояниях [2,18,22,37,38]. Рекомендовано применение даларгина при лечении язвенной болезни 12-перстной кишки, комплексном лечении больных с инфекционными энтероколитами [2,51]. Учитывая положительное влияние даларгина на слизистую ЖКТ, было принято решение оценить эффективность препарата в лечение БК.
Препарат использовался в комплексной терапии с месалазином у 15 человек с болезнью Крона (у 4 мужчин, 11 женщин). Средний возраст больных составил 38,4±6,8 лет. Длительность заболевания, учитывая данные анамнеза, составила от 1 года до 4 лет, среднее значение 3,1±1,3 года. Диагноз установлен в период стационарного обследования. Пациенты, в дополнение к стандартной дозе месалазина 3 грамма в сутки в течение 8 недель per os, получали внутримышечно даларгин 2 мг в сутки в течение 4 недель. Пребывание в стационаре составило в среднем 9,4±0,31 койко-дня. Легкая форма БК составила 40% (6 человек), среднетяжелая форма -60% (9 человек).
Также нами было обследовано 30 человек с болезнью Крона (19 мужчин, 11 женщин), получавших монотерапию месалазином. Средний возраст больных 42,2±7,5 лет. Легкая степень активности заболевания была у 30% (9 больных), умеренная степень активности у 70% (21 пациент). Диагноз установлен в период стационарного обследования. Длительность заболевания, учитывая данные анамнеза, составила от 1 года до 4 лет, среднее значение 2,4±1,1 года. Пребывание в стационаре составила в среднем 11,4±0,39 койко-дня. Месалазин (5-Амино-2-гидроксибензойная кислота) в слизистой оболочке кишечника и печени образует N-ацетил—5-аминосалициловую кислоту. 5-аминосалициловая кислота - это противовоспалительное средство, которое ингибирует активность нейтрофильной липооксигеназы, тормозит миграцию (хемотаксис), дегрануляцию, фагоцитоз нейтрофилов, а также секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами. Месалазин снижает продукцию цитокининов и лейкотриенов, ингибирует синтез простагландинов, оказывает антиоксидантное действие, элиминирует свободные радикалы (за счет способности связываться со свободными кислородными радикалами и разрушать их) [79,92]. Параллельно во времени до и после лечения были изучены параметры и показатели тяжести заболевания по индексу активности Best, уровень качества жизни по опросникам SF-36 и IBDQ, морфологические и эндоскопические изменения слизистой подвздошной кишки. У пациентов в группе сравнения нами было обследовано 30 человек (12 женщин, 18 мужчин, средний возраст - 39,34±9,25). У пациентов согласно III Римским критериям был установлен диагноз синдрома разраженного кишечника (СРК) [120].
Исходные значения в баллах по опроснику SF-36 в группе пациентов с болезнью Крона, получавших монотерапию месалазином, составили 28,9±1,61 физического здоровья и 32,8±1,7 психического здоровья у пациентов, получавших месалазин, и 28,93±0,71 физического здоровья и 28,47±0,91 психического здоровья у пациентов, получавших комплексное лечение месалазином и даларгином.
В контрольной группе по результатам исследования среднее значение было 45,4±1,75 и 46,9±1,56. (таблица 1). Выявлено достоверное снижение физического и психического здоровья у пациентов с болезнью Крона.
