Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 14
1.1. Эпидемиология гипертонической болезни (ГБ) 14
1.2. Поражение почек при ГБ 15
1.3.Морфогенез поражения почек при ГБ - гипертоническая нефропатия (ГНП) 17
1.4. Патогенез ГНП 20
1.4.1. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ГНП 25
1.4.2. Ангиогенные факторы роста при ГБ 29
1.5. Современные критерии поражения почек при ГБ 36
I. 5.1. Роль микроальбуминурии (МАУ) в оценке ГНП 37
1.5.1.1. МАУ и сердечно-сосудистые факторы риска (ФР) 38
1.5.2. Значение скорости клубочковой фильтрации как критерия ГНП 44
1.6. Связь поражения почек и органов сердечно-сосудистой системы при ГБ - рено-кардио-васкулярные взаимоотношения 46
1.6.1. Ультразвуковая диагностики поражения почек и других органов-мишеней - сердца и общих сонных артерий при ГБ 48
1.7. Заключение 52
Глава II. Материалы и методы исследования 56
П.1. Клиническая характеристика обследованных больных 56
П.2. Методы исследования 58
II.2.1. Общее клиническое обследование 58
П.2.1.1 Факторы риска артериальной гипертонии (традиционные, асимметричный диметиларгинин и гомоцистеин) в развитии ГНП 59
П.2.2. Ультразвуковые методы исследования поражения органов-мишеней у больных ГБ 60
П.2.3. Специальные методы обследования - исследование молекулярных медиаторов экскретируемых с мочой больных ГБ 64
И.2.4. Статистический анализ 69
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований и их обсуждение 72
III. 1. Оценка альбуминурии у больных ГБ 72
III. 1.1. Сравнительная характеристика гипертензионного синдрома у больных ГБ с МАУ и без МАУ 72
III. 1.2. Спектр немодифицируемых и модифицруемых факторы риска у больных ГБ с МАУ и без МАУ 76
III.1.2.1. Связь немодифицируемых сердечно-сосудистых ФР и МАУ 76
III. 1.2.2. Сравнительная оценка модифицируемых традиционных метаболических ФР и МАУ у больных ГБ 78
III. 1.2.3. Показатели асимметричного диметиларгинина (АДМА), гомоцистеина и МАУ у больных ГБ 81
III. 1.3. Оценка функционального состояния почек в зависимости от наличия или отсутствия МАУ у больных ГБ 82
III.2. Показатель внутрипочечной гемодинамики (ВПГ) в оценке поражения почек у больных ГБ 88
III.2.1.Сравнительная характеристика ВПГ по показателю индекса резистентности (RI) междолевых почечных артерий у больных ГБ
и здоровых лиц 88
III.2.2. Расчет [порогового значения] верхней границы нормы для показателя RI междолевых почечных артерий у больных ГБ 89
111.2.3. Изменения внутрипочечной гемодинамики у больных ГБ в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии (АГ) и длительности заболевания 91
111.2.4. Связь между показателем RI и другими маркерами ГНП 95
III.2.5. Комплексная оценка у больных ГБ маркеров ранней стадии поражения почек - МАУ, RJ и расчетной величины СКФ 100
Клиническое значение выделения с мочой больных гипертонической нефропатией медиаторов эндотелиальной дисфункции и протеолиза-фибринолиза в почке 105
111.3.1. Ингибитор активатора плазминогена (РАІ-1) 106
111.3.2. Трансформирующий фактор роста (Зі (TGF-(3i) 108
Ш.З .3. Коллаген IV типа 110
Ш.З.4. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) 111
III.3.5. Анализ связей между экскрецией молекулярных медиаторов и ранними признаками ГНП 113
III. 4. Взаимосвязь поражения почек у больных ГБ с поражением других органов-мишеней — сердца и сосудов 129
III. 4.1. Ультразвуковые признаки ремоделирования миокарда ЛЖ среди больных ГБ с начальной стадией ГНП 129
III. 4.2. Ремоделирование общих сонных артерий (ОСА) у пациентов с начальной стадией ГНП 133
III 4.3. Показатель эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и маркеры ГНП 136
III. 4.3.1. Связь показателя ЭЗВД с МАУ у больных ГБ 136
III. 4.3.2. Взаимосвязь показателей ЭЗВД и RI у больных ГБ 137
III. 4.3.3. Показатель ЭЗВД и расчетная СКФ у больных ГБ 139
Ш.4.4. Связь показателя ЭЗВД с признаками ремоделирования миокарда левого желудочка и общих сонных артерий у больных ГБ 140
111.4.5. Системная функция эндотелия оцененная по показателю ЭЗВД у больных ГБ в зависимости от длительности и тяжести артериальной гипертензии 142
111.4.6. Корреляционный анализ связей между показателем ЭЗВД и признаками поражений органов-мишеней у больных ГБ 143
Ш.5. Влияние антигипертензивной терапии на клинические маркеры ГНII. Вклад нефропротекции в торможение развития рено-кардио-васкулярного континуума 146
Выводы 153
Практические рекомендации 155
Список литературы 1
- Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ГНП
- Ультразвуковые методы исследования поражения органов-мишеней у больных ГБ
- Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)
- Связь показателя ЭЗВД с признаками ремоделирования миокарда левого желудочка и общих сонных артерий у больных ГБ
Введение к работе
Актуальность темы
Гипертоническая болезнь (ГБ) - широко распространенное заболевание, частота которого составляет около 40% взрослого населения России. По данным сводных статистик ГБ занимает одно из ведущих мест в спектре причин терминальной почечной недостаточности у больных на диализе [Белоусов Ю.Б., 1997; Stevens L.A., 2004; Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2004], что делает проблему изучения патологии почек, связанную с артериальной, гипертензией чрезвычайно актуальной.
Согласно современным представлениям центральным звеном развития гипертонической нефропатии (ГНП) является неиммунное поражение почечных сосудов. Высокая гипертензия через гемодинамические факторы (напряжение сдвига и круговой стресс) активирует/повреждает почечные эндотелиоциты, вызывая их дисфункцию. Дисфункция эндотелия внутрипочечных сосудов в сочетании с метаболическими нарушениями, оксидативным стрессом, нейро-гуморальной активацией потенцируют ишемию ткани почки и фиброангиогенез, которые реализуются через патологическую активацию локально почечного ангиотензина ІІ и опосредованную им гиперпродукцию трансформирующего фактора роста- 1 (TGF-1), ингибитора активатора плазминогена-I (РАI-I). Связанная с фиброангиогенезом структурно-функциональная перестройка - дезадаптивное ремоделирование микрососудистого русла почки, запустевание внутриклубочковых и перитубулярных капилляров с усилением ишемии составляют патофизиологическую основу гипертонической сосудистой нефропатии (ГНП).
С другой стороны почки, поврежденные гипертонией, сами могут продуцировать факторы, усиливающие повреждение системного сосудистого русла, и создавать условия для вовлечения других органов-мишеней ГБ -сердца, центральных и периферических сосудов и связанных с этим осложнений (ССО) [Bro S., 2003; Foley R.N. et al., 2006]. Тесная связь сердечно-сосудистых заболеваний и поражения почек через артериальную гипертензию послужила предпосылкой для создания понятия рено-кардио-васкулярного континуума на основе общности механизмов органного повреждения при ГБ, в первую очередь эндотелиальной дисфункции.
В свете указанной концепции уточнение гемодинамических и молекулярно-клеточных путей развития ранней стадии ГНП приобретает первостепенное значение для определения более эффективных мер патогенетического воздействия на течение болезни в целом. Но именно ранняя стадия поражения почек при ГБ остается недостаточно изученной: окончательно не определены критерии ранней стадии ГНП, не оценена информативность методов ее диагностики и мониторирования, не разработаны меры профилактики этой формы сосудистой нефропатии. Между тем реальный путь первичной профилактики ГНП может состоять в установлении и устранении спектра модифицируемых факторов риска (ФР) ГНП, а также применении средств, нивелирующих нежелательные эффекты ангиотензина-II - основной мишени нефропротективной стратегии на современном этапе.
Цель исследования
Охарактеризовать раннюю стадию поражения почек при гипертонической болезни - гипертоническую нефропатию (ГНП), определить методы ее диагностики, обосновать пути эффективной нефропротекции для предупреждения поражения почек и других органов-мишеней.
Задачи исследования
1. Изучить спектр факторов риска гипертонической болезни популяционных (метаболических) и эндогенных - асимметричного диметиларгинина (АДМА) и гомоцистеина, определить среди них диагностически значимые для развития поражения почек. Оценить частоту и сроки возникновения ГНП среди больных ГБ с разной длительностью заболевания в зависимости от степени АГ.
2. Определить клинические критерии ранней стадии ГНП на основании изучения микроальбуминурии (МАУ), скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а также состояния внутрипочечной гемодинамики при использовании ультразвукового метода дуплексного сканирования с цветовым допплеровским картированием внутрипочечных сосудов.
3. Уточнить вклад эндотелиальной дисфункции и сопряженных с ней пристеночных процессов коагуляции, протеолиза/фибринолиза и фиброангиогенеза в механизмы ремоделирования внутрипочечных сосудов по уровню экскреции с мочой ингибитора активатора плазминогена-I (PAI-I), трансформирующего фактора роста-бета1 (TGF-1), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), коллагена ІV типа.
4. Подтвердить значение МАУ, как универсального маркера системной эндотелиальной дисфункции в пробе с эндотелий-зависимой вазодилатацией (ЭЗВД). Изучить рено-кардио-васкулярные взаимоотношения у больных с ранней стадией ГНП на основании определения ремоделирования сердца и сосудов ультразвуковыми методами.
5. Оценить влияние коррекции метаболических ФР и фармакологической блокады неблагоприятных эффектов ангиотензина II на развитие ГНП, поражение сердца и сосудов у больных ГБ.
Научная новизна
Впервые дана комплексная оценка ранней стадии поражения почек у больных гипертонической болезнью - гипертонической нефропатии, как динамически развивающегося процесса, к начальным признакам которого относится МАУ. Показано, что МАУ при ГБ является интегральным маркером не только локально-почечной, но и системной дисфункции эндотелия, формирующейся и у молодых людей с непродолжительным стажем болезни при участии комплекса факторов риска, включая увеличение массы тела, нарушение обмена мочевой кислоты, гипергомоцистеинемию и гиперпродукцию АДМА.
Впервые у больных с ранней стадией ГНП выявлена корреляция МАУ со спектром экскретируемых мочевых биомаркеров (медиаторов) – PAI-I, TGF-1, VEGF, коллагена IV типа, отражающих ключевые механизмы формирования эндотелиальной дисфункции и усиления процессов фиброангиогенеза в почке, ведущих к ремоделированию внутрипочечных сосудов и ишемии почечной ткани.
На основании проведенного корреляционного анализа установлено, что к клиническим эквивалентам дезадаптивного ремоделирования внутрипочечных сосудов – более позднего этапа развития ранней стадии ГНП, относятся увеличение показателя RI, оцененного допплерометрически, увеличение экскреции с мочой коллагена IV типа и тенденция к снижению СКФ через фазу гиперфильтрации.
Обнаружена тесная взаимосвязь маркеров ГНП – МАУ и RI, со степенью снижения эндотелий-зависимой вазодилатации, выраженностью ремоделирования миокарда левого желудочка и гипертрофии общих сонных артерий.
Наличие рено-кардио-васкулярных взаимосвязей указывает на возможность использования выявленных критериев ГНП для оценки сердечно-сосудистого риска и обосновывает целесообразность применения средств, ингибирующих неблагоприятные эффекты ангиотензина II центрального регулятора процессов фиброангиогенеза в почке, для профилактики развития ХПН и предупреждения кардио-васкулярных осложнений.
Практическая значимость
На основании полученных результатов уточнены факторы риска развития поражения почек у больных ГБ. Разработаны диагностически значимые критерии ранней стадии ГНП – МАУ, повышение RI междолевых почечных артерий и изменение суммарной фильтрационной функции почек –начальная гиперфильтрация с постепенным развитием гипофильтрации.
Показана информативность изучения мочевых биомаркеров – PAI-I, TGF-1,VEGF и коллагена IV типа, в мониторировании ранней стадии ГНП.
Уточнена возможность использования маркеров ранней стадии ГНП-МАУ и RI, для оценки формирования рено-кардио-васкулярного континуума у пациентов ГБ.
Обоснована целесообразность применения ингибиторов АПФ у больных ГБ для предупреждения развития ГНП и профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Положения, выносимые на защиту
1. Ранняя стадия поражения почек у больных ГБ эндотелиальной дисфункции и процессов фиброангиогенеза в почке – ГНП, это динамически развивающийся процесс, на начальном этапе которого выявляется микроальбуминурия (МАУ). Частота и выраженность МАУ коррелируют с тяжестью АГ, популяционными ФР - увеличением индекса массы тела, нарушением обмена мочевой кислоты (урикемией, урикозурией), гиперпродукцией гомоцистеина и неадекватным синтезом асимметричного диметиларгинина (АДМА), на последующих этапах – с повышением внутрипочечного сосудистого сопротивления, регистрируемого допплерометрическим методом, постепенным снижением СКФ через фазу гиперфильтрации длительно без гиперкреатининемии.
2. Имеется прямая корреляция между величиной МАУ и уровнем экскреции с мочой молекулярных медиаторов PAI-1, TGF-1, VEGF и коллагена IV типа, отражающих эндотелиальную дисфункцию и связанные с ней механизмы фиброангиогенеза – патофизиологической основы ремоделирования микрососудистого русла почки при ГНП. Дополнительно выявляемая тесная связь между уровнем экскреции с мочой коллагена IV типа и степенью увеличения внутрипочечного сосудистого сопротивления (RI) в совокупности со снижением СКФ указывает на более поздний этап развития ранней стадии ГНП.
3. Маркеры ГНП - МАУ и RI, являются универсальными показателями системной эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудистого русла органов-мишеней ГБ в рамках рено-кардио-васкулярного континуума, о чем свидетельствует их тесная взаимосвязь у больных ГБ со степенью снижения эндотелий-зависимой вазодилатации (показателем ЭЗВД), выраженностью гипертрофии миокарда и величиной комплекса интима-медиа ОСА. Информативность и доступность для исследования обусловливают возможность использование МАУ и RI для оценки кардио-васкулярного риска и связанных с ним осложнений при ГБ.
4. Поддержание целевого уровня АД у больных ГБ, в том числе у молодых с непродолжительным стажем болезни, с помощью лекарственных средств, нивелирующих неблагоприятные эффекты ангиотензина II на процессы фиброангиогенеза в почке, наряду с мероприятиями по модификации факторов риска, оказывает нефро- и кардиопротективное действие, ведет к профилактике ГНП с развитием ХПН и сердечно-сосудистых осложнений.
Апробация работы
Апробация диссертации проведена 16 сентября 2009г. на совместном заседании кафедры терапии профболезней медико-профилактического факультета, отдела нефрологии НИЦ, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова и кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова. Материалы исследования доложены и обсуждены на XI-м и XVI-м Всероссийском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2004 и май 2009г.), на XIII-м Европейском Конгрессе по артериальной гипертензии (Милан, 2003г.): на VI съезде Научного общества нефрологов России (Москва, ноябрь 2005г.), на V съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностике в медицине (Москва, сентябрь 2007г.), на V конференции Российского диализного общества (Москва, сентябрь 2007г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2009г.).
Внедрение результатов исследования
Основные положения диссертации внедрены в работу отделений терапии, нефрологии и кардиологии Владимирской областной клинической больницы (ВОГУЗ ОКБ). Полученные практические и теоретические выводы применяются в учебном процессе кафедр терапии и профболезней медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, терапии, хирургии и лучевой диагностики ФППОВ Ивановской Государственной медицинской академии.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 30 научных работ, в том числе, отдельные результаты исследования включены в раздел «Поражение почек при эссенциальной артериальной гипертензии» национального руководства Нефрология» под редакцией Н.А.Мухина (Москва, 2009г.).
Объем и структура диссертации
Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ГНП
Морфогенез гипертензионного поражения почек достаточно давно изучается и во многом определен [24]. Классическим вариантом поражения почек при ГБ считают медленно прогрессирующий «доброкачественный» нефроангиосклероз. Ведущую роль в развитии артериолосклеротического нефросклероза при ГБ придают первичному поражению артериального русла почки, с формированием блока почечного кровотока на уровне мелких артерий и афферентных артериол. Морфологическим отражением повреждения стенок артерий при умеренной гипертензии является артериологиалиноз. В настоящее время есть основание полагать, что гиалиноз приносящей артериолы развивается вследствие повреждения эндотелия повышенным гидростатическим давлением в просвете сосуда [233]. При высокой АГ в интиме артериол и мелких артерий наряду с фибрином и отложением гиалина отмечают пролиферацию клеточных элементов и накопление коллагеновых волокон. Тяжелое сосудистое повреждение распространяется и на более крупные - междолевые артерии почки, в которых наблюдается концентрическая пролиферация клеток сосудистой стенки (гипертрофия гладкомышечных клеток медии) с отложением коллагена (луковичный склероз), при этом просвет сосуда уменьшается, что может сопровождаться развитием микроангиопатической гемолитической анемии. В повреждении клубочков и интерстиция почки при ГНП преобладает ишемический компонент, что позволяет отнести ее к группе сосудистых нефропатий, крайней степенью выраженности которой при ГБ является первично-сморщенная почка (так называемые «хронический интерстициальный нефрит» или нефроангиосклероз).
По современным представлениям гипертоническому ишемическому нефроангиосклерозу свойственна определенная стадийность. Уменьшение массы функционирующих нефронов из-за уменьшения просвета афферентных артериол и ишемии обусловливает развитие гиперфильтрации и гипертрофии сохранных клубочков, которые также в последствие склерозируются. Такой связанный с перегрузкой гломерулосклероз характеризуется увеличением объема мезангиального матрикса, утолщением БМК, нарастающими дистрофическими и атрофическими изменениями в клубочках с развитием фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГГ) [59, 120, 154]. Расширение мезангиума и очаги склероза в области рукоятки клубочка (где создается максимальный градиент внутриклубочкового давления) рассматривают как морфологические критерии первичного гломерулосклероза, чему клинически соответствует снижение СКФ менее 30 мл/мин/1,73м". Прогрессирующему снижению почечного гломерулярного кровотока способствует и «адаптивный» склероз интимы почечных артерий с уменьшением их просвета. Диффузный склероз стромы с редукцией кровотока в перитубулярных капиллярах способствует дальнейшему снижению фильтрации. Фибробластоподобное превращение интерстициальных клеток приводит к накоплению коллагеновых волокон в строме мозгового вещества, что сопровождается изменением коллоидно-осмотических параметров интерстиция с повышением концентрации натрия и снижением синтеза основных депрессорных агентов-простагландинов, которые тормозят синтез коллагена. Редукция микроциркуляторного русла, в том числе в интерстиции, усиливает гемодинамическую нагрузку и повреждающее действие гипертензии на структуры коркового вещества почек. Замечено, что при медленно развивающимся доброкачественном нефроангиосклерозе при ГБ риск серьезного повреждения почек с развитием ХПН уступает частоте сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений [47,102]. В то время как злокачественный гломерулосклероз, вследствие тяжелого повреждения внутрипочечных артериол и внутриклубочковых капилляров, с гораздо большей вероятностью приводит к развитию почечной недостаточности. Однако, несмотря на достижения современной антигипертензивной терапии и существующее морфологическое подтверждение ее эффективности в отношении предупреждения развития гипертонического нефроангиосклероза, неблагоприятный почечный прогноз у пациентов ГБ не столь уж редок в повседневной клинической практике. Вероятно, это обусловлено присущей особенно пациентам ГБ старшей возрастной группы коморбидности -сочетания ГНП с ХБП негипертензионной природы (ожирение, сахарный диабет 2 типа, нефротоксичные лекарственные препараты, инволютивные изменения), что, однако, трудно подтвердить, т.к. морфологическое исследование почек на этой стадии заболевания (ХПН) обычно мало информативно ввиду преимущественно склеротических изменений в биоптате (гемодинамически обусловленный фокально-сегментарный гломерулосклероз) при отсутствии характерной для ГБ васкулопатии. 1.4. Патогенез ГНП.
По современным представлениям в неиммунном повреждении почек у больных ГБ ведущее место принадлежит нарушению внутрипочечной гемодинамики. Вероятность развития ГНП, тяжесть и темпы ее прогрессирования определяются трансмиссией высокого системного АД на внутриклубочковые капилляры, вследствие преодоления ауторегуляторного диапазона [43, 165]. Если ауторегуляция внутрипочечного кровотока «защищена» прегломерулярной вазоконстрикцией, в почках сохраняется постоянство кровотока и гломерулярного гидростатического давления. При стабильной длительно существующей гипертензии ауторегуляторные реакции функционируют на новом более высоком уровне и в результате развивается доброкачественный гломерулосклероз. При персистенции высокой гипертензии, с уровнем АД, превышающим порог ауторегуляторного диапазона, следует ожидать развития нефросклероза с выраженным повреждением прегломерулярных сосудов. При этом резкие подъемы системного АД оказывают на почки значительно большее повреждающее действие, чем в равной степени выраженная, но стабильная АГ. Но даже в отсутствии высокой гипертензии поражение почек может прогрессировать, если происходит трансмиссия системного АД на сосудистое русло почек. Нормализация АД с установлением ауторегуляторного диапазона в нормальных пределах предотвращает прогрессирование нефропатии [66, 133, 184, 259].
Ультразвуковые методы исследования поражения органов-мишеней у больных ГБ
В исследованной группе пациентов изучали традиционные сердечнососудистые факторы риска. Отягощенной наследственностью считали наличие в семье случаев гипертонической болезни, в том числе осложнившейся развитием острого инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, острого нарушения мозгового кровообращения, внезапной смерти у ближайших родственников в возрасте до 55 лет у мужчин и до 65 лет у женщин. Всем больным была произведена антропометрия - определяли рост с точностью до 0,5 см, массу тела с точностью до 0,5 кг, с последующим вычислением индекса массы тела - ИМТ ( в кг/м") - Index Quotellet (индекса Кетле) - вес(кг)/рост(м) . За избыточную массу тела принимали значения ИМТ 25-29,9; ожирением считали значения ИМТ 30 и выше. Биохимический анализ крови проводили всем больным до начала исследования (и у 105 - в динамике). Кровь для исследования брали утром натощак из локтевой вены через 12 часов после последнего приема пищи. Исследование проводили в Областной централизованной биохимической лаборатории (зав. Семенова Л.Л.), контроль качества осуществляли с использованием унифицированных методик, утвержденных МЗ России, качество липидных исследований контролировали, используя стандартные контрольные образцы лиофилизированной сыворотки по программе контроля качества лабораторной службы, разработанной в Центральной лаборатории ГНЖЩМ МЗ РФ. Биохимические анализы проводили на многоканальном автоанализаторе Spectrum с использованием реактивов Abbott и Human. Определяли показатели липидного обмена (уровни в сыворотке крови общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой (ХЛНП) и высокой плотности (ХЛВП), триглицеридов), углеводного обмена, обмена мочевой кислоты (величины урикемии и урикозурии). При оценке липидного спектра патологическими считали показатели для общего холестерина 5,0 ммоль/л, холестерина липопротеидов низкой плотности 3,0 ммоль/л, триглицеридов 1,7 ммоль/л, а-холестерина 1,0 ммоль/л для мужчин и выше 1,2 ммоль/л для женщин. К нарушениям углеводного обмена относили гипергликемию натощак (глюкоза сыворотки крови в диапазоне 5,6-6,9 ммоль/л). Гиперурикемией считали значения уровни мочевой кислоты сыворотки крови 0,41 ммоль/л у мужчин и 0,37 ммоль/л - у женщин, к гиперурикозурии относили значения суточной экскреции мочевой кислоты (ЭМК), превышающие 600 мг/сут. Сывороточный уровень гомоцистеина (Axis-shield Diagnostics Ltd, Великобритания) и асимметричного диметиларгинина (АДМА, Immundliagnostik, Германия) исследовали иммуноферментным методом (ELISA) в отделе нефрологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова при участии зав. отделом, д.м.н. Бобковой И.Н., за что автор выражает ей большую благодарность.
Для своевременного выявления поражения органов-мишеней ГБ использовали инструментальные методы. Оценку параметров геометрии миокарда левого желудочка и установления типа ремоделирования использовали эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ), которое проводили на аппарате Sequoia-256 (Siemens). Измеряли толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ, мм) в диастолу, определяли конечный диастолический размер (КДР, мм) и конечный систолический размер (КСР, мм) левого желудочка (ЛЖ). Рассчитывали объем левого желудочка в систолу и диастолу (соответственно КСО, мм; КДО, мм), ударный объем (УО, мм), фракцию выброса (ФВ, %). Исследование поводил один и тот же врач Кононович Ю.К. в одинаковых условиях с интервалом в 6 месяцев и 5 лет. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Devereux R. и Reithek : ММЛЖ (г)=0,8х[1,04х(толщина МЖП в конце диастолы+толыцина задней стенки ЛЖ в конце диастолы+КДР)3-КДР3]+0,6. Определяли индекс миокарда ЛЖ (ИМЛЖ) как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, которую рассчитывали по формуле BSA=0,0001x71,84(wt 425)x(ht0 725). Гипертрофией миокарда считали увеличение ИММЛЖ 125г/м" у мужчин, 110 г/м" у женщин. Индекс относительной толщины стенок в диастолу (ИОТ) рассчитывали по формуле: ИОТ= (ТМЖП +ЗСЛЖ )/КДР. Согласно классификации Ganau А. [101] на основании величин ИММЛЖ и ИОТС (индекс относительной толщины стенки) выделяли следующие геометрические типы ЛЖ: 1) нормальная геометрия (ИОТС 0,42 и ИММЛЖ=т\Г); 2) концентрическое ремоделирование (относительное утолщение стенок ЛЖ при нормальной массе миокарда: ИОТС 0,42 и ИММЛЖ=Ы); 3) концентрическая гипертрофия (увеличение ММ и относительной толщины стенок ЛЖ: ИОТС 0,42 и ИММЛЖЖ); 4) эксцентрическая гипертрофия (увеличение массы миокарда при нормальной или сниженной относительной толщины стенок: ИОТС 0,42 и HMMJDION).
Поражение периферических сосудов оценивали ультразвуковым методом - выполнили допплерографию общих сонных артерий (ОСА). Исследование дистальной части правой и левой общих сонных артерии проводили в горизонтальном положении больного методом цветового доплеровского картирования и импульсно-волновой допплерографии при угле сканирования 60 линейным датчиком 7МГц. За величину толщины комплекса интима-медия (КИМ) принимали расстояние между курсорами, расположенными на люминарной стороне интимы и наружной поверхности меди, измеренной по задней стенке артерии. Расчитывали средний показатель величины КИМ ОСА на основании измерения комплекса интима-медиа правой и левой ОСА. Признаком гипертрофии (ранней атеросклеротической трансформации) стенок артерий считали увеличение КИМ ОСА 0,9 мм.
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)
В группе 71 обследованных нами больных ГБ содержание в моче VEGF составило в среднем 81,33 (68,5;88,74) пг/мл, что было значимо выше, чем в группе 12 практически здоровых лиц 52,68 (47,85; 61,43) пг/мл, (U=69,5, Z=3,81, р=0,0001), главным образом за счет пациентов с МАУ - среди больных ГБ с МАУ экскреция с мочой VEGF составила 83,4 (73,15; 90,73) пг/мл, среди 17 пациентов ГБ с нормоальбуминурией - 69,7 (64,1; 78,42) пг/мл, (U=251, Z=2,81, р=0,005), (рисунок 21).
Повышение мочевой экскреции VEGF у пациентов с ранней стадии ГНП свидетельствует о нарушении целостности почечного барьера усиленным кровотоком и, возможно, обусловлено потерей с мочой нагруженных VEGF подоцитов. Коме того, увеличение экскреции VEGF у больных ГБ может отражать повышенную агрегацию тромбоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов в почке при ГНП и сопряжено с повышенной миграцией клеток, в том числе циркулирующих мононуклеаров, в субэндотелий, что косвенно свидетельствует об индукции неспецифического вялотекущего воспалительного процесса в ткани почки.
С другой стороны не исключено, что повышение секреции VEGF, являющегося облигатным эндотелий-специфичным митогеном (фактором роста эндотелиоцитов), отражает активацию процессов, направленных на преодоление дисфункции почечных эндотелиоцитов с замедлением их апоптоза. Увеличение выживаемости и пролиферации эндотелиальных клеток тесно сопряженных с восстановлением биодоступности NO, вазодилатацией и активацией неоангиогенеза в почке.
Экспериментальные и немногочисленные клинические данные о вкладе VEGF в развитие нефропатий противоречивы. Однако, по мнению большинства исследователей, при поражении почек преобладает нефропротективный потенциал VEGF. Так, в эксперименте введение VEGF ассоциировалось с уменьшением МАУ и выраженности тубулоинтерстициального фиброза, увеличением экскреции метаболитов NO с мочой, что косвенно свидетельствовало о восстановлении функции эндотелия. Дефицит VEGF, напротив, сопряжен с прогрессирующей потерей плотности клубочковых и перитубулярных капилляров, экспансией мезангиального матрикса, повреждением структуры и нарушением функции подоцитов [230, 244, 250, 160, 163].
По нашему мнению при гипертоническом поражении почек увеличение мочевого показателя VEGF, прежде всего, является маркером эндотелиальной дисфункции и отражает обусловленное ею нарушение внутрипочечной микроциркуляции. С другой стороны, повышенную экскрецию этого биомаркера можно расценивать, как отражение активации процессов, направленных на поддержание почечного кровотока и преодоление ишемии через восстановление функции и пролиферацию почечных эндотелиоцитов, активацию неоангиогенеза. В то же время повышение мочевой экскреции VEGF у больных ГБ может быть обусловлено и пролиферацией ГМК почечных сосудов и повышенной агрегацией тромбоцитов, процессов тесно ассоциированных с гипертоническим ремоделированием внутрипочечных артерий и артериол с нарастающей ишемией ткани почки.
Сложность клинической интерпретации полученных результатов изучения экскретируемых с мочой медиаторов эндотелиальной дисфункции, протеолиза/фибринолиза, фиброгенеза, ангиогенеза в сопоставлении с ранними признаками ГНП - МАУ, повышением показателя RI, изменением суммарной расчетной СКФ, требует более тщательного исследования характера связей между ними.
Проведенный корреляционный анализ выявил в дополнение к уже установленным ранее статистически значимые связи между экскрецией с мочой PAI-I и TGF-Pi (г=0,37, Р=0,07, мощность критерия 0,79), а так же между TGF-pi и VEGF (г=0,42, Р=0,0003, мощность критерия 0,96) и всех этих факторов - с МАУ, что подтверждает развитие локально-почечной дисфункции эндотелия и сопряженных с ней процессов ремоделирования сосудистой стенки на ранней стадии ГНП. С другой стороны, мочевые биомаркеры локально-почечной эндотелиальной дисфункции в целом характеризуют раннюю стадию ГНП и, по-видимому, могут быть использованы для ее диагностики наряду с МАУ (схеме 1).
Связь показателя ЭЗВД с признаками ремоделирования миокарда левого желудочка и общих сонных артерий у больных ГБ
Обращает на себя внимание снижение среднего по группе уровня микроальбуминурии почти в 2 раза по сравнению с исходным, при этом микроальбуминурия, которая исходно имела место у всех пациентов, после лечения у большинства у 28 (68,3%) не выявлялась. К концу периода наблюдения значительно улучшилась и внутрипочечная гемодинамика, показатель резистивности внутрипочечного кровотока RI статистически значимо снизился. Снижение исходно повышенных значений показателя RI ниже порогового уровня (RI=0,65) отмечена у 10 больных, к концу исследования нормальные показатели внутрипочечного кровотока выявлялись уже у 27 пациентов ( критерий Мак-Немара, х2=9,09, р=0,026). Нами не отмечено изменений средней суммарной СКФ среди обследованных пациентов ГБ. В то же время к концу 6 месяцев наблюдения суммарная СКФ нормализовалась у 8 пациентов с исходной гипофильтрацией и у 6 пациентов - с исходной гиперфильтрацией. Ухудшения функции почке не отмечено ни у одного пациента этой группы. Таким образом, среди пациентов с достигнутым в течении 6 месяцев и поддерживаемым целевым АД в отсутствии изменений среднего показателя СКФ отмечено статистически значимое улучшение СКФ, как за счет ликвидации гипофильтрации, так и нивелирования гиперфильтрации (критерий Мак-Немара х =5,88, р=0,015).
Настойчивая 6-месячная антигипертензивная терапия с достижением целевых уровней АД, базирующаяся на применении ингибиторов АПФ блокаде негативных эффектов ангиотензина II, многоуровневого регулятора процессов фиброангиогенеза в почке, сочетающаяся с модификацией метаболических факторов риска продемонстрировала возможность замедления прогрессирования поражения почек с нормализацией суммарной СКФ у 14 из 41 больного ГБ, подтвердив эффективность выбранной нефропротективной стратегии. В то же время в изученной группе больных с ГНП с достигнутым и поддерживаемым в течение полугода целевым уровнем АД ( 130/80) МАУ сохранялась у 13 (32%) из 41, повышенное RI ( 0,65) - у 14 (34%), отклонения СКФ - у 24% (у 7 повышенная и у 3 сниженная СКФ), что свидетельствует о необходимости более длительной (превышающей 6 месяцев) терапии ингибиторами АПФ для обеспечения эффективной нефропротекции, несмотря на достижение целевого АД. Среди 72 у 31 пациента с ГНП к концу 6-месячного курса терапии, несмотря на статистически значимое снижение АД достичь целевого его уровня не удалось (таблица 19). Кроме того, что в изучаемой группе больных ГБ сохранялось повышенное (хотя и меньшее, чем исходное) АД, среди этих пациентов не произошло коррекции большинства метаболических ФР достоверно снизился лишь уровень мочевой кислоты, более того, в этой группе статистически значимо увеличился ИМТ. Особенностью этой группы оказалось и то, что существенное уменьшение МАУ не сопровождалось статистически значимым уменьшением RI, за 6 месяцев наблюдения не изменилась и средняя по группе СКФ.
В анализируемой группе к концу исследования МАУ сохранялась у 20 пациентов, только у 11 пациентов выявлена нормоальбуминурия (у 35%), что в 2 раза меньше, чем было отмечено в группе больных ГНП (41) с достигнутым целевым АД и скорректированными метаболическими ФР. Кроме того, из 18 пациентов с повышенным исходно показателем RI его нормализация отмечена лишь у 3, при этом негативная динамика 149 повышение исходно нормального показателя RI, отмечена у 2-х пациентов. Полученные позволяют констатировать отсутствие положительной динамики допплерометрических показателей внутрипочечной гемодинамики среди пациентов с некомпенсированной ГБ. У 4 пациентов этой группы имевших исходно нормальную СКФ, за б месяцев наблюдения СКФ снизилась ниже 90 мл/мин/1,73м , что может быть обусловлено сохраняющейся гипоперфузией/ишемией почки у этих пациентов. Таким образом, в этой группы больных ГНП к концу наблюдения гипофильтрация была выявлена у 9, несмотря на существенное снижение исходного АД, уменьшение частоты и выраженности МАУ.
Выявленная положительная динамика МАУ в этой группе больных позволяет, с одной стороны, с большим основанием обсуждать значение гемодинамического стресса в развитии альбуминурии при ГБ, а с другой, свидетельствует о недостаточной для осуществления эффективной нефропротекции блокаде локально-почечной РААС у пациентов с леченной ингибиторами АПФ ГНП не достигших целевого уровня АД. При этом достижение и целевого АД является, по-видимому, важным фактором нормализации внутрипочечного кровообращения. Улучшение перфузии почки и устранение внутриклубочковой гипертензии при длительной терапии ингибиторами АПФ являются важными составляющими профилактики ХБП у больных ГНП.
Для оценки влияния коррекции ранней стадии ГНП на прогрессирование рено-кардио-васкулярного континуума у больных ГБ мы изучили динамику ультразвуковых маркеров гипертонического ремоделирования миокарда у пациентов с реверсией клинических маркеров ГНП, прежде всего с нормализацией внутрипочечной гемодинамики.
