Введение к работе
Актуальность проблемы. Врожденные заболевания глаз являются в настоящее время главной причиной слепоты и слабовиде-ния у детей. В России врожденная глаукома среди причин слепоты составляет 4,2%, слабовидения - 2,2%, инвалидность в связи с глаукомой среди людей молодого возраста (20-39 лет) - 3% (Хватова А.В., 1997; Либман Е.С., 2005). Впервые ювенильная глаукома как самостоятельная клиническая единица была выделена Lohlun в 1913 г. и включала несколько нозологических форм, манифестирующих обычно во втором-третьем десятилетии жизни (Краснов М.М., 1980).
Врожденная первичная глаукома (инфантильная (до 3 лет) и ювенильная) описана в качестве дополнения к классификации А.П.Нестерова и А.Я.Бунина, принятой Всесоюзным научным обществом офтальмологов (1977), в более поздних монографиях (Нестеров А.П., 1982, 1995). Там же выделено понятие «преглаукома (подозрение на глаукому)» как латентная, продромальная стадия глаукомы, которое используется в теоретических и практических исследованиях многими авторами (Нестеров А.П., 1998,2001; Волков В.В., 2004; Устинова Е.И., 2004). Одновременно с этим важна ассоциация врожденных глазных заболеваний, таких как миопия и глаукома, с общей наследственной патологией соединительной ткани. Все большее значение придается изучению патогенеза, клинического полиморфизма, генетической гетерогенности, разработке современных технологий диагностики и патогенетического лечения наследственных заболеваний соединительной ткани (Лисичен-ко О.В., 1986; Соколов Б.П. и др., 1990; Глотов А.В., 1991; Мартынов А.И. и др., 1998; Казанцева Л.С., 1999; Кадурина Т.И., 2000; Рудаков С.С., 2000; Cole W.G. et al., 1987; Beighton P. et al, 1992; Burrus N.P., 1999; Pyeritz R.E., 2000).
Патология органа зрения -распространенное явление при наследственной дисплазии соединительной ткани (Хватова А.В., 1993; Чемоданов В.В. и др., 2004; Bruno L., 1984). На практике все чаще встречаются недифференцированные дисплазии соединительной ткани - большая гетерогенная группа наследственной патологии полигенно-мультифакторной природы, характеризующаяся полиморфизмом клинической картины (Склерене Б.С., 1985; Оганов Р.Г. и др., 1994; Остроумова О.Д., 1995; Яковлев В.М. и др.,
2004;IOieMeHOBA.B.,2005;AdiakhaA.etal.51988; Cole W.G., 1993).
Первичная врожденная глаукома наследуется по аутосомно-ре-цессивному типу, первичная ювенильная глаукома-по аутосомно-доминантному типу (Хватова А.В., Арестова Н.Н., 1997; Gerinec А., 1995;CerneaP.,PreotecicaD., 1995; WuDunnD.etal., 1996; Wolf R.C. et al., 1998; Barascu D. et al., 2004). В настоящее время хорошо известно, что генетический компонент может обусловливать формирование глаукомы. Показано, что ген миоцилина связан с развитием и ювенильной, и открытоутольной глаукомы. Этот белок, продуцируемый клеточными элементами трабекулярной сети глаза и склеры (а также миоцитами сердца и скелетных мышц), может влиять на различные биологические функции (Ueda J. et al, 2000). В частности, мутации гена миоцилина обнаруживают у 3-4% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (Fingert J.H. et al., 2002). Среди идентифицированных мутаций этого гена мутация Tyr430His ассоциирована с одной из наиболее тяжелых форм глаукомы, проявляющейся в возрасте 20 лет.
Молекулярные механизмы, ответственные за нормальное и патологическое развитие структур иридокорнеального угла и увеличенную резистентность дренажу жидкости при глаукоме, четко не определены (Smith R.S. et al., 2001).
Все исследования, касающиеся различных видов глаукомы, сфокусированы на дренажной системе глаза, при этом основное внимание уделяется двум структурным составляющим - трабекулярной сети и эндотелию шлеммова канала (Затулина Н.М., 2000; Золотарев А.В., 2007; Pare СЕ. et al., 2000). Последний, наиболее вероятно, играет важную роль в регуляции тока глазной жидкости, так как он формирует границу между компартментами циркуляции внутриглазной и васкулярной жидкостей (Alvarado J.A., 2003; 2005).
Патологические изменения, описываемые при глаукоме, включают в себя утолщения и слияния трабекулярных пластинок, коллапс шлеммова канала, редукцию трабекулярных клеток и уплотнение межклеточного вещества в юкстаканаликулярном регионе, изменения эластических волокон трабекулярной сети глаза, что может представлять патофизиологическую основу для повышения внутриглазного давления (Umihira J. et al., 1994; Rohen J.W. et al., 1988; BullerC, JonsonD., 1994).
Фундаментальный вклад в изучение иммунологических аспектов и изменений в системе антиоксидантнои защиты и перекисного
окисления липидов при офтальмопатологии, в том числе и глаукоме, внесли многие исследователи (Федоров С.Н., Егорова Э.В., 1981; Пучковская Н.А. и др., 1988; Захарова И.А., 1992; Балашова Л.М., 1997; Еричев В.П., 1998; Бунин А.Я., 2000; Егоров Е.А., 2001; Ку-рышева Н.И. и др., 2003; СлеповаО.С. идр.,2003; Теплинская Л.Е. и др., 2003; Schwartz М., 2003).
Нестойкий гипотензивный эффект медикаментозного снижения внутриглазного давления у пациентов молодого возраста и, как следствие, падение зрительных функций, позволяет утверждать, что основным видом лечения остается хирургический метод (Качан Н.А., 2000; Азнабаев М.Т., 2003; Хватова А.В., 2003). Эффективность хирургического вмешательства в отдаленные сроки наблюдения, по данным разных авторов, колеблется от 46 до 83% (Сидоров Э.Г., 1992; Хватова А.В., 1994; Agarwal Н.С. et al., 1997). Несмотря на значительные успехи хирургии последних лет, вопросы разработки новых методов и способов оперативного лечения нуждаются в совершенствовании (Краснов М.М., 1965; Шмырева В.Ф., 1987; ФедоровС.Н. и др., 1989; Бабушкин А.Е., 1990;ЧеглаковЮ.А. идр., 1990; Сидоров Э.Г., 1992; Тахчиди Х.П. и др., 2001; Зубарева Л.Н., Овчинникова А.В., 2001,2007; Molteno А., 1969).
Клинические аспекты и патоморфология ювенильной глаукомы исследованы рядом авторов (Сидоров Э.Г., Мирзаянц М.Г., 1991; Umihara J. et al., 1994; Segawa К., 1995; Furuyoshi N. et al., 1997; Bakunowicz-Lazarczuk A. et al., 2001), но комплексных работ, выполненных на значительном клиническом материале и посвященных детальному анализу структурно-функциональной реорганизации элементов дренажной системы глаза при первичной ювенильной глаукоме, недостаточно.
Таким образом, цельного представления о патоморфогенезе первичной ювенильной глаукомы, ее структурно-функциональных особенностях, не сформулировано, что является принципиально важным в аспекте диагностики и лечения этого заболевания.
Цель исследования: изучить патоморфогенез первичной ювенильной глаукомы на основании комплексного патоморфологичес-кого, биохимического, офтальмологического и клинико-функциональ-ного исследования для оптимизации диагностики и лечения.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-офтальмологические особенности органа зрения у больных первичной ювенильной глаукомой.
Провести генеалогический анализ пациентов с первичной ювенильнои глаукомой для выявления факта и уточнения типа наследования первичной ювенильнои глаукомы.
Исследовать состояние опорно-двигательного аппарата и клапанного аппарата сердца при первичной ювенильнои глаукоме для выявления фенотипических признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани.
Оценить про- и антиоксидантний потенциал и состояние гуморального звена иммунной системы у пациентов с первичной ювенильнои глаукомой.
Провести биохимический анализ состава гликозаминоглика-нов юкстаканаликулярной ткани и глубоких слоев склеры при первичной ювенильнои глаукоме в сопоставлении с ее структурными изменениями.
Выполнить светооптическое и ультраструктурное исследование клеточных и внеклеточных элементов дренажной системы глаза по операционному материалу пациентов с первичной ювенильнои глаукомой.
Выполнить светооптическое и ультраструктурное исследование компонентов дренажной системы глаза по операционному материалу пациентов с первичной открытоугольной глаукомой для проведения сравнительного анализа.
Разработать алгоритм ведения и лечения больных первичной ювенильнои глаукомой с использованием модифицированной операции непроникающей глубокой склерэктомии с интрасклеральным дренированием и резекцией субконъюнктивальной ткани и оценить его эффективность.
Научная новизна. Впервые представлена концепция пато-морфогенеза первичной ювенильнои глаукомы как генетически детерминированного патологического процесса, основу которого составляет системная недифференцированная дисплазия соединительной ткани, реализующаяся офтальмопатологией (ювенильнои глаукомой и миопией), вертебропатологией и аномалиями клапанного и хордового аппарата сердца. Структурно-метаболические изменения соединительнотканных компонентов юкстаканаликулярной зоны и склеры обусловливают дегенеративно-дистрофический процесс, сопровождающийся дисфункцией дренажной системы глаза, синхронизированной с атрофией зрительного нерва.
Впервые установлена генетическая гетерогенность первичной ювенильной глаукомы, которая является неоднородным, мульти-факторным по типу наследования заболеванием, развитие и течение которого обусловлено наследственной предрасположенностью (полигенный тип наследования - 62%, аутосомно-доминантный -26% случаев).
При первичной ювенильной глаукоме установлена высокая частота выявл яемости внешних (деформация и функциональная нестабильность позвоночника, плоскостопие, изменения кожи) и внутренних (пролапсы митрального и трикуспидального клапанов сердца, аномально расположенные хорды и трабекулы, аневризма межпред-сердной перегородки) признаков дисплазии соединительной ткани.
Впервые установлено, что у пациентов с первичной ювенильной преглаукомой и глаукомой в сыворотке крови имеется высокий уровень малонового диальдегида в 24-40%, низкий уровень витаминов А и Е в 90-93% случаев. Кроме того, первичная ювенильная глаукома сопровождается активацией иммунного реагирования и аутоиммунных процессов с достоверным повышением концентрации иммуноглобулина А и уровнем циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови у 95% больных, а также достоверно высоким уровнем лактоферрина и аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК.
Впервые по данным биохимического анализа кжстаканалику-лярной ткани и глубоких слоев склеры обнаружены изменения качественного и количественного состава гликозаминогликанов -тенденция снижения содержания свободных протеогликанов и достоверное нарастание количества коллаген-связанных протеогликанов и уроновых кислот, что свидетельствует о биохимическом дисбалансе соединительной ткани, определяющим развитие дегенеративно-дистрофических процессов всех компонентов дренажной системы глаза и ее дисфункцию.
На всех стадиях глаукомного процесса выявлена диффузная аномальная реорганизация соединительной ткани дренажной системы глаза, характеризующаяся сочетанием дегенеративно-дистрофических и очаговых фиброгенных изменений, определяющих функциональную несостоятельность соединительной ткани в целом. Патология соединительнотканной основы обусловливает дегенеративно-дистрофические изменения эндотелиальной выстилки дренажной системы глаза и интрасклеральных нервных волокон.
На основании данных офтальмологического обследования больных первичной ювенильной преглаукомой и глаукомой выявлены дополнительные признаки, оптимизирующие постановку диагноза. Представлена комплексная клинико-диагностическая программа по первичной ювенильной глаукоме, включающая в себя комплексное офтальмологическое исследование, в том числе оптическую когерентную томографию с оценкой морфометрических параметров диска зрительного нерва. Разработан и апробирован новый модифицированный метод лечения первичной ювенильной глаукомы «непроникающая глубокая склерэктомия с интрасклеральным дренированием и резекцией субконъюнктивальной ткани».
Практическая значимость. В результате проведенных исследований создан алгоритм ведения и лечения пациентов с первичной ювенильной глаукомой, включающий в себя определение дополнительных признаков заболевания, выявление внешних и внутренних фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани.
На основании данных оптической когерентной томографии определены наиболее значимые параметры изменений головки зрительного нерва, позволяющие оценить наличие атрофии и динамику изменений при первичной ювенильной глаукоме: толщина слоя пе-рипапиллярных нервных волокон, отношения диаметра и площади экскавации к диаметру и площади диска зрительного нерва, площадь нейроретинального пояска.
Обоснована необходимость медико-генетического консультирования пациентов: выявление риска заболевания в семьях, имеющих больных глаукомой и миопией, исключение наследственных соединительнотканных поражений, являющихся фоном для развития оф-тальмопатологии (которые могут сыграть роль предрасположенности к патологии глаз).
Высокая частота выявляемое патологии опорно-двигательной системы и клапанного аппарата сердца диктует необходимость диспансерного наблюдения и проведения корригирующих мероприятий больным первичной ювенильной глаукомой врачом-ортопедом и кардиологом.
Разработанный метод хирургического лечения первичной ювенильной глаукомы позволяет достичь долговременной компенсации внутриглазного давления и сохранения зрительных функций за счет формирования стабильной интрасклеральной полости с профилактикой рубцевания субконъюнктивальной полости.
Проведение нейропротекторной терапии в послеоперационном периоде обеспечивает стабилизацию зрительных функций в отдаленные сроки.
Внедрение в практику. Теоретические и практические положения, развиваемые в диссертационном исследовании, внедрены в работу Новосибирского филиала ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова Росмедтехнологий», кафедры глазных болезней ГОУ ВПО Новосибирского Государственного медицинского университета Росздрава, глазных отделений Муниципальной городской клинической больницы № 1 и ОГУЗ «Государственная Новосибирская областная клиническая больница».
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на городской научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1998,1999,2000, 2002,2003,2004), городском обществе детских офтальмологов (Новосибирск, 2000), областном обществе офтальмологов (Новосибирск, 2000), научной конференции ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» (Москва, 2001), «Брошевские чтения-2002» (Самара, 2002), научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии» (Кемерово, 2003), на Евроазиатской конференции по хирургии (Екатеринбург, 2003), на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной юбилею Краевой Офтальмологической больницы (Красноярск, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Новосибирск, 2006,2007), на международной научно-практической конференции «Офтальмология стран Причерноморья-2006» (Краснодар, 2006), на международном конгрессе «Доказательная медицина-основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии микрохирургии глаза (проблемы доказательной медицины)» (Оренбург, 2006), на IV и V международных конференциях «Глаукома: теории, тенденции, технологии *HRT клуб Россия - 2006,2007», на Всероссийской научно-практической конференции «Современные методы диагностики в офтальмологии. Анатомо-физиологические основы патологии органа зрения» (М., 2007), на V съезде ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (М„ 2007), на межлабораторной конференции ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН и ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова Росмедтехнологий» (Ново-
сибирск, 2007), научной конференции ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова Росмедтехнологий» (Москва, 2007).
Публикации. Опубликованы 43 научные работы, из них 8 в рецензируемых журналах по списку ВАК; получено 2 патента на изобретения в Российской Федерации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 315 страницах компьютерного текста и содержит введение, обзор литературы (1 глава), характеристику клинических наблюдений и методы исследования (1 глава), результаты собственных исследований (5 глав), обсуждение полученных результатов (1 глава), выводы, практические рекомендации, список литературы. Текст иллюстрирован 37 таблицами и 80 рисунками (диаграммы, микрофото- и электронограммы).
