Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из актуальнейших проблем кардиологии XX века и современной медицины остается проблема артериальной гипертонии (АГ). Это обусловлено высокой распространенностью АГ в общей популяции (WHO, 2004), неуклонным ростом заболеваемости и ведущей причиной в структуре смертности от сердечно-сосудистой патологии (Шальнова С.А. 2011; Конради А.О. 2010). Немалая доля среди причин смертей у больных АГ принадлежит внезапной аритмической смерти. Причем прослеживается четкая связь между ее частотой и уровнем артериального давления (Galinier M. 1997; Yildirir A. 2002). Пациентов с АГ характеризует широкий спектр наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца, являющиеся клиническими эквивалентами процессов электрофизиологического ремоделирования миокарда (Искендеров Б.Г. 2004, 2012; Vester E.G. 2008; Yiu K.H. 2008).
В последние годы для оценки характера изменений биоэлектрических свойств сердца при различной кардиальной патологии используют термин «электрического» или «электрофизиологического» ремоделирования миокарда. Данное понятие достаточно ново и не имеет общепринятого определения понятия. Согласно определению, приводимому в работах S. Nattel и соавт. (2003), термин «ремоделирование» означает структурные и электрофизиологические изменения, способствующие возникновению и поддержанию нарушений ритма сердца. По определению Иванова Г.Г. (2007) «электрофизиологическое ремоделирование — комплекс молекулярных, метаболических и ультраструктурных изменений кардиомиоцитов и внеклеточного матрикса, обусловливающих нарушение электрофизиологических свойств и ассоциирующихся с патологическими электрофизиологическими и электрокардиографическими феноменами».
Неинвазивная диагностика характера и выраженности изменений электрических свойств миокарда при различной сердечно-сосудистой патологии является одной из актуальных проблем современной кардиологии. Именно комплексный анализ электрофизиологических показателей является важным аспектом в разработке новых подходов для оценки электрического ремоделирования сердца, определения прогноза и оптимизации проводимой терапии. В настоящее время показана высокая информативная значимость таких методов оценки электрических процессов в сердце как электрокардиография высокого разрешения, вариабельность ритма сердца, альтернация Т зубца, турбулентность сердечного ритма и дисперсионное картирование (Попов В.В. 2006: и соавт 2004; Иванов Г.Г. и соавт. 2006; Рябыкина Г.В. 2006; Ikeda T. 2002; Watanabe M 2003).
Одним из актуальных направлений в изучении процессов электрического ремоделирования является анализ изменений электрофизиологических свойств миокарда при АГ. Согласно современной модели аритмогенеза, развитие нарушений ритма сердца обусловлено наличием структурной патологии сердца, которая под воздействием преходящих функциональных факторов на фоне специфических электрофизиологических изменений (в рамках электрического ремоделирования) превращается в нестабильный аритмогенный субстрат. При этом целый ряд механизмов лежащих в патогенезе развития и прогрессирования АГ наряду с морфофункциональными нарушениями могут играть важную роль в аритмогенезе (Saadeh A.M., Jones J.V., 2002). Однако до настоящего времени данные о вкладе генетических, гуморально-метаболических, структурно-геометрических и других факторов патогенеза АГ в развитие электрофизиологических нарушений сердца весьма противоречивы и немногочисленны.
Таким образом, электрическое ремоделирование миокарда являет собой состояние, имеющее многофакторную природу и требующее комплексного анализа всех возможных триггерных и модулирующих факторов, способствующих изменению фундаментальных биоэлектрических процессов в миокарде.
Цель исследования – определить значение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, маркеров клеточного роста и миокардиального фиброза, а также генетических факторов в развитии электрического ремоделирования сердца при артериальной гипертонии, установить его диагностическую и прогностическую ценность, клинические проявления и возможности медикаментозной коррекции.
Задачи исследования
1. Определить значение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии электрического ремоделирования сердца у больных артериальной гипертонией.
2. Определить значение маркеров клеточного роста и фиброза миокарда в развитии электрического ремоделирования сердца у пациентов с артериальной гипертонией.
3. Определить значение генетических факторов в электрофизиологическом ремоделировании сердца у больных артериальной гипертонией.
4. Изучить характер взаимоотношений структурно-геометрического и электрического ремоделирования сердца у больных артериальной гипертонией.
5. Изучить особенности клинических проявлений электрического ремоделирования сердца у пациентов с артериальной гипертонией.
6. Оценить эффективность коррекции структурно-геометрических и электрофизиологических нарушений сердца у больных артериальной гипертонией при длительной монотерапии лозартаном.
Научная новизна исследования
В ходе исследования проведен комплексный анализ взаимосвязей параметров электрического ремоделирования сердца у больных АГ с учетом гуморально-метаболических, генетических и структурно-геометрических факторов с определением их клинической диагностической и прогностической значимости.
Установлены неоднозначные влияния компонентов РААС на процессы электрического ремоделирования сердца у больных АГ. Показана прямая зависимость между повышением содержания сывороточных ангиотензина II и альдостерона и ухудшением параметров электрического ремоделирования сердца без существенного влияния на электрофизиологические параметры активности ангиотензинпревращающего фермента. Увеличение сывороточных концентраций ангиотензина II и альдостерона у больных артериальной гипертонией ассоциируется с увеличением риска возникновения частых форм предсердных и желудочковых экстрасистолий.
Получены новые данные о диагностической и прогностической значимости маркеров клеточного роста (инсулиноподобного фактора роста-1(ИПФР-1)) и миокардиального фиброза (тканевого ингибитора матриксных металлопротеаз-1 (ТИММ-1)) при электрическом ремоделировании сердца у пациентов с артериальной гипертонией. Установлена прямая зависимость повышения концентрации ТИММ-1 и низкого содержания ИПФР-1 с развитием электрофизиологического ремоделирования сердца и возникновения аритмий.
Получены новые данные о значении полиморфизма генов РАС в развитии электрического ремоделирования сердца у больных АГ. Наличие D аллелей в генотипах гена АПФ, а также С аллелей в генотипе АТ2Р1 у больных АГ ассоциируется с ухудшением электрофизиологических свойств сердца в виде усиления гетерогенности электрических процессов в миокарде предсердий и желудочков, повышением турбулентности ритма сердца, сопровождающиеся возникновением суправентрикулярных и желудочковых аритмий. Наличие С аллеля гена АТ2Р1 ассоциировано с увеличением частоты выявления желудочковых экстрасистол высоких градаций.
Проведен комплексный анализ связей маркеров структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ с характером и выраженностью изменений электрофизиологических свойств сердца у больных АГ. Установлено, что масса миокарда, сферизация полостей, увеличение объемной фракции интерстициального коллагена, диастолическая дисфункция сердца и миокардиальный стресс, ассоциируется с ухудшением электрофизиологических свойств предсердий и желудочков. Клиническими проявлениями данных изменений выступает увеличение риска возникновения желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма сердца.
Представлены данные о положительном влиянии длительной монотерапии лозартаном на электрофизиологические параметры сердца у больных АГ в виде уменьшения количества участков с замедленной фрагментированной активностью миокарда предсердий и желудочков, улучшения автономного контроля ритмичной деятельности сердца, снижение частоты наджелудочковых и желудочковых аритмий.
Научно-практическая значимость работы
Показана целесообразность оценки электрофизиологических параметров сердца (дисперсия реполяризации, поздние потенциалы, турбулентность ритма и др.) не только для диагностики электрического ремоделирования сердца, но и стратификации пациентов по риску развития аритмических осложнений. Прогнозирование течения артериальной гипертонии осложненной нарушениями ритма сердца детерминировано увеличением тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе в плане развития жизнеопасных нарушений ритма сердца.
Сохранение электрофизиологических нарушений миокарда у пациентов с артериальной гипертонией при антигипертензивной терапии требует проведения углубленного электрофизиологического и генетического исследования для прогнозирования риска развития аритмических осложнений. Наличие D аллеля гена АПФ у пациентов с АГ вне зависимости от выраженности структурно-геометрических нарушений сердца свидетельствует о высокой вероятности аритмий.
Представлены доказательства о положительном влиянии монотерапии блокатором рецепторов ангиотензина II лозартаном на электрофизиологические параметры миокарда у пациентов с артериальной гипертонией, что позволяет оптимизировать антигипертензивное лечение с учетом характера и выраженности изменений электрофизиологических свойств миокарда.
Положения выносимые на защиту
-
Электрическое ремоделирование сердца у больных артериальной гипертонией детерминировано повышением концентрации ангиотензина II, альдостерона, тканевого ингибитора матриксной металлопротеазы – 1, наличием аллеля D полиморфизма гена АПФ и аллеля С полиморфизма гена рецептора 1 типа к ангиотензину II.
-
Электрическое ремоделирование сердца ассоциировано с характером и выраженностью структурно-геометрических изменений сердца в виде увеличения массы миокарда, сферизации полостей, увеличения объемной фракции интерстициального коллагена и нарушения диастолической функции.
-
Качество жизни пациентов с артериальной гипертонией I-III степенью определяется характером и выраженностью электрофизиологических нарушений сердца. Повышение количества нарушений ритма сердца у больных артериальной гипертонией ассоциируется с увеличением числа жалоб обусловленных неритмичной деятельностью сердца, повышением тревожности и снижением физических, умственных и эмоциональных компонентов качества жизни.
-
Регресс структурно-геометрических нарушений сердца у больных артериальной гипертонией на фоне монотерапии лозартаном сопровождается улучшением электрофизиологических показателей миокарда, клиническими проявлениями которой является уменьшение выявляемости частых форм наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма.
Внедрение результатов исследования
Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы врачей ГУЗ Ульяновский областной клинический госпиталь ветеранов войн, ГУЗ Ульяновская областная клиническая больница, ГУЗ «Ульяновский Областной кардиологический диспансер». Результаты исследования используются в учебном процессе медицинского факультета Института медицины экологии и физической культуры ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет».
Апробация результатов исследования
Результаты работы доложены на первом Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005); 15-й Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2008), ХVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2009), ХVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011), ХIХ ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2012), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии России в ХХI веке» (Москва, 2009), IХ Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2011), Всероссийской конференции «Неотложная кардиология 2011 - Роль неотложной кардиологии в снижении смертности от сердечно-сосудистой патологии» (Москва, 2011), VIII Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: от А.Л. Мясникова до наших дней» (Москва, 2012), Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012), 44-ой научно-практической межрегиональной конференции врачей (Ульяновск, 2009), 45-ой научно-практической межрегиональной конференции (Ульяновск, 2010), 46-ой межрегиональной научно-практическая медицинская конференция (Ульяновск, 2011), 47-ой межрегиональной научно-практической конференции «Артериальная гипертония: Ретроспектива и современность» (Ульяновск, 2012), Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Новосибирск, 2010), Научно-практической конференции «Кардионеврология –2011» (Самара, 2011), I Международном научно-образовательный форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего" (Самара, 2012), VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), II Евразийском 17 конгрессе кардиологов и Национальный конгрессе кардиологов Беларуси (Минск, 2011), X Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ», XII Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца, X Всероссийском симпозиуме «Диагностика и лечение аритмий у детей», VIII Международном симпозиуме «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2012).
Личный вклад автора
Личный вклад автора заключался в формировании темы и плана диссертационной работы, ее основных положений, цели, а также задач. Содержание работы разработано лично автором на основании целенаправленных исследований. Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, а также в проведении лабораторно-инструментальных исследований. Автором сформирована база данных, проведены обобщение и статистический анализ полученных результатов. Автор лично участвовал в подготовке публикаций по материалам работы.
Публикации
По теме диссертации автором опубликовано 120 научных работ, 18 из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований. Получены три патента РФ на изобретение.
Объем и структура работы
