Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы. Современные представления о взаимосвязи гипермобильности суставов и остеоартроза 13
1.1 Определение понятий гипермобильность суставов и синдром гипермобильности суставов 13
1.2 Другие наследственные нарушения соединительной ткани, сопровождающиеся гипермобильностью суставов 14
1.3 Эпидемиология и наследование гипермобильности суставов 15
1.4 Диагностические критерии гипермобильности суставов и синдрома гипермобильности суставов 16
1.5 Отношения между синдромом гипермобильности суставов и гипермобильным типом синдрома Элерса-Данло (III тип) 18
1.6 Клинические проявления синдрома гипермобильности суставов 19
1.7 Исследования взаимосвязи остеоартроза и гипермобильности суставов 20
1.7.1 Теории возникновения остеоартроза при гипермобильности суставов 23
1.7.1.1 Биомеханическая теория 23
1.7.1.2 Генетическая теория 26
1.8 Возможности ранней диагностики остеоартроза инструментальными методами 29
1.9 Биохимические диагностические маркеры остеоартроза 31
1.9.1. Маркеры метаболизма костной ткани 32
1.9.2 Маркеры синовиальной ткани 33
1.9.3 Маркеры метаболизма хряща 34
Глава 2 Материалы и методы исследования 41
2.1 Дизайн исследования 41
2.2 Методы исследования 45
2.2.1 Клиническая оценка фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани 45
2.2.2 Диагностика гипермобильности суставов и синдрома гипермобильности суставов 47
2.2.3 Диагностика остеоартроза 50
2.2.4 Оценка периартикулярных поражений 51
2.2.5 Исследование интенсивности мышечно-суставной боли 53
2.2.6 Генеалогический метод 53
2.2.7 Биохимический метод количественного определения в моче С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена II типа 57
2.2.8 Статистические методы анализа фактических данных
Глава 3 Тяжесть течения остеоартроза у пациентов с семейной гипермобильностью суставов и клинические маркеры риска его возникновения
Определение семейной частоты остеоартроза у пациентов с гипермобильностью суставов и оценка типа наследования гипермобильности суставов в ассоциации с остеоартрозом
Глава 5 Оценка типа прогрессирования остеоартроза у пациентов с синдромом гипермобильности суставов на основании определения уровней в моче С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена II типа
Глава 6 Разработка алгоритма стратификации риска возникновения остеоартроза у пациентов с семейной гипермобильностью суставов
Глава 7 Обсуждение результатов собственных исследований
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Эпидемиология и наследование гипермобильности суставов
- Биохимические диагностические маркеры остеоартроза
- Диагностика остеоартроза
- Определение семейной частоты остеоартроза у пациентов с гипермобильностью суставов и оценка типа наследования гипермобильности суставов в ассоциации с остеоартрозом
Эпидемиология и наследование гипермобильности суставов
Распространенность гипермобильности суставов по литературным данным варьирует от 6% до 57% в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности обследуемых [47, 63, 89, 97, 214]. Ее частота выше у азиатов и афроамериканцев, и ниже у европеоидов [41, 81, 107, 117, 132, 134, 150, 160, 195]. ГМС чаще встречается среди женщин и детей (до 94% в исследовании N.C. Voermans и соавт.), чем мужчин и пожилых людей, что свидетельствует о возможной роли гормональных факторов в ее этиологии [50, 165, 202, 214]. ГМС имеет склонность к семейной агрегации с различным типом наследования (аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным или Х сцепленным доминантным), большей частью по женской линии [137, 141, 151, 163, 179, 181, 216].
Анализ родословных свидетельствует о наличии в них (при обследовании и по анамнестическим данным) родственников с синдромом гипермобильности суставов (особенно среди родственников I степени родства), а также негипермобильных «носителей» [81, 151, 179]. Поэтому Castori M. и коллеги определили этот семейный признак как аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью, вариабельной экспрессивностью. Они обнаружили, что ГМС может быть основной наследственной чертой, которая со временем развивается в СГМС у тех членов семьи, у которых имеются другие независимые факторы. Среди них есть и «внутренние» (генетические) и «внешние» (экологические/приобретенные), такие как пол, возраст, тип конституции/вес, занятия спортом, травмы, операции и т.д. [55, 198]. J. Simmonds и R. Keer сообщили, что от 27% до 65% их пациентов сообщили о родственниках с гипермобильностью суставов. Если они не знали о наличии гипермобильности суставов у своих родственников, на это могли указать другие дополнительные сведения, такие как, растяжения связок, вывихи/подвывихи и остеоартроз [131]. 1.4 Диагностические критерии гипермобильности суставов и синдрома гипермобильности суставов Диагностические критерии гипермобильности суставов имеют
общепринятый скрининг-тест. Это пять тестов шкалы Бейтона с балльным счетом возможности обследуемого выполнить пять движений, из них четыре парных для конечностей, одного непарного для позвоночника [84]. Тест считается положительным, если пациент набирает 4 из максимально возможных 9 баллов. Описанная шкала гипермобильности суставов имеет высокую специфичность, но, как оказалось, малую чувствительность, так как критерии Бейтона охватывают лишь небольшое число суставов, поэтому высока вероятность получения ложноотрицательных результатов у людей с избыточной подвижностью суставов [12]. Существует еще несколько диагностических шкал гипермобильности суставов и их модификаций [2, 68, 111, 125, 152, 155, 181].
Шкала гипермобильности Бейтона была модифицирована немецким ревматологом F. Schilling для выявления «гипермобильных пациентов», склонных к остеоартрозу [180]. Суть модификации заключается в дополнении тестов Бейтона «синдромом Паганини» для рук [180, 182]. F. Schilling дат следующее описание «синдрома Паганини» (9 тестов): 1. активная обратимая ульнарная девиация II – V пальцев кисти за счет отклонения в пястно-фаланговых суставах (рисунок 1.4.1); 2. активное переразгибание II – V пальцев кистей (рисунок 1.4.2); 3. переразгибание запястно-пястного сустава большого пальца (рисунок 1.4.3); 4. выступание ногтевой фаланги за ульнарный край ладони при фиксации большого пальца поперек ладони (рисунок 1.4.4); 5. пассивное приведение большого пальца к тыльной стороне кисти (рисунок 1.4.5); 6. активное сгибание в дистальных межфаланговых суставах II – V пальцев кистей рук, которое может напоминать «шею лебедя» (рисунок 1.4.6); 7. поперечное растяжение пальцев в противоположном направлении в пястно-фаланговых суставах в виде шпагата, этот тест проверяется попарно в II – III, III – IV пальцах (рисунок 1.4.7); 8. пассивное поочередное укладывание III, IV, V пальцев кистей друг на друга, «палец-улитка» (рисунок 1.4.8); 9. поворот руки на 360 в плечевом и локтевом суставе (рисунок 1.4.9).
Синдром гипермобильности суставов характеризуется широкой панорамой симптомов. Брайтонские диагностические критерии СГМС сохраняют свою актуальность, но подвергаются модификации различными авторами [3, 112, 180, 183].
Малые критерии гипермобильного синдрома дополнены А. Беленьким, с включением в них сколиоза, hallux valgus, сандалевидной щели, брахидактилии, полой стопы, пролапса митрального клапана и деформации грудной клетки [3]. Модификация больших критериев по F. Schilling включала «синдром Паганини», малых – хондромаляцию надколенника, дисплазию тазобедренного сустава, вросшие мочки уха, варусную, вальгусную деформацию коленных суставов. Сочетание положительного теста Бейтона и вросших мочек уха F. Schilling обозначил как «синдром гипермобильности с вросшими мочками уха». Если у пациента с положительным тестом Бейтона, вросшими мочками уха диагностируют хондропатию надколенника, то, по мнению автора, это является «преартротической триадой» [180-183].
Биохимические диагностические маркеры остеоартроза
Некоторые долгосрочные проспективные исследования изучали использование мочевого биомаркера CTX-II для прогнозирования прогрессирования ОА по данным рентгенографии [29, 122, 123, 147, 212, 213]. M. Jung и соавт. определили, что значение биомаркера CTX-II 266 нг/ммоль обладало специфичностью 87,5% и чувствительностью 75,5% для предсказания рентгенологической прогрессии остеоартроза в течение 24 месяцев [122].
Проспективное 5-ти летнее исследование пациентов (n = 135) с ранними стадиями ОА (0 – I по K/L) показало, что повышенный уровень мочевого биомаркера CTX-II увеличивал в 3,4 раза риск развития остеоартроза коленных суставов и что этот биомаркер оставался стабильным у больных без прогрессии заболевания [29].
M. Reijman и коллеги в крупномасштабном проспективном популяционном исследовании 1235 мужчин и женщин обнаружили, что повышенная экскреция мочевого биомаркера CTX-II была связана с 8,4-кратным увеличением риска рентгенологического прогрессирования ОА тазобедренного сустава и доказали использование только одного этого биохимического маркера для идентификации пациентов с высоким риском быстрого прогрессирования деструкции суставов [30]. Аналогичные результаты были получены O. Bruyere и коллегами [161].
Высокий уровень мочевого биомаркера CTX-II в исследовании P. Garnero и соавт., был связан с 8,7-кратным увеличением риска прогрессии коксартроза [213]. Тем не менее, S.A. Mazzuca и соавт., обследуя 120 женщин с ожирением и ОА не находил таких взаимосвязей [212].
M.F. Sowers и коллеги исследовали чувствительность и специфичность изменений уровня СОМР и мочевого биомаркера CTX-II для прогноза прогрессирования рентгенологического ОА у женщин со стадией 0 – I по K/L в начале исследования. Оказалось, что одновременное включение двух биомаркеров не улучшает прогноз [140].
Для оценки эффективности терапии ОА мочевой биомаркер CTX-II показал большую значимость [34, 38, 158, 159, 170]. Есть несколько проспективных исследований, оценивающих изменение мочевого биомаркера CTX-II у пациентов с гонартрозом [34, 170, 171].
Двухгодичное исследование бисфосфонатов привело к уменьшению уровня мочевого биомаркера CTX-II на 6 месяце приема препарата, причем эффект был дозозависимым и сохранялся в течение последующих 18 месяцев. Пациенты с остеоартрозом коленных суставов, повышенным уровнем мочевого биомаркера CTX-II в начале исследования и биохимическим ответом (снижение его уровня до нормы) в течение 6 месяцев терапии ризедронатом имели более низкий риск прогрессирования ОА, по сравнению с теми пациентами, у которых уровень мочевого биомаркера CTX-II оставался высоким [171].
Единственное семейное исследование GIAFD (n=365), посвященное выявлению ассоциаций между биомаркерами остеоартроза у пациентов с гипермобильностью суставов и оценке риска развития у них ОА коленных суставов и кистей, провели H-C. Chen и коллеги. Оценивалось шесть сывороточных биомаркеров (PIIANP, CPII, C2C, СОМР, НА, высокочувствительный СРБ). Из этих оцененных биомаркеров изменения коснулись только СОМР, уровень которого был существенно ниже в гипермобильной группе [39]. Через год H-C. Chen и коллеги при исследовании двух когорт (CARRIAGE, n=280 и GOGO, n=708) продемонстрировали, что существует обратная зависимость между ГМС и ОА рук и коленных суставов. Проанализировав уровни биомаркеров COMP и HA у участников с гипермобильностью суставов без остеоартроза они выявили, что ГМС связана с более низким сывороточным уровнем COMP. В противоположность этому, уровень гиалуроновой кислоты оставался неизменным у гипермобильных пациентов [127].
Таким образом, гипермобильность суставов широко распространена и может являться одним из факторов риска остеоартроза – заболевания, характеризующегося высокой инвалидизацией. Существующие на сегодня инструментальные методы диагностики заболевания ОА являются недостаточно чувствительными для выявления ранней (дорентгенологической) стадии остеоартроза и недоступны широким слоям населения вследствие высокой стоимости, что делает актуальной проблему поиска новых, более чувствительных методов. За последнее время одним из основных направлений исследований остеоартроза является изучение биохимических маркеров для раннего выявления, прогнозирования и эффективности лечения этого заболевания [38, 59, 135, 158, 175, 197]. В настоящее время внимание ученых сосредоточено на биомаркерах деградации коллагена II типа, среди которых лидирующие позиции занимает мочевой биомаркер C-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена II типа (CTX-II). Обладая тканевой специфичностью и чувствительностью, мочевой биомаркер CTX-II широко используется для оценки деградации хряща [71, 105, 148, 159]. В двух исследованиях, посвященных определению уровней биомаркеров метаболизма хряща у пациентов с гипермобильностью суставов отсутствуют данные о мочевом биомаркере CTX-II, который обладает большей чувствительностью и специфичностью для диагностики ранних (дорентгенологических) стадий ОА и доступен для применения в ежедневной амбулаторной практике [122].
У пациентов с синдромом гипермобильности суставов основным клиническим проявлением является суставная боль, практически не удается четко верифицировать момент перехода синдрома гипермобильности суставов в остеоартроз. В этом случае диагностика остеоартроза происходит уже в «запущенных» случаях, когда произошли структурные изменения в суставах, визуализирующиеся рутинными инструментальными методами.
Диагностика остеоартроза
Для разработки алгоритма стратификации риска возникновения остеоартроза был определен перечень показателей, вносящих вклад в различие между группами пациентов с гипермобильностью суставов и остеоартрозом и пациентов с синдромом гипермобильности суставов, и проведена их интерпретация. Перечень характеризовал комплексное состояние пациентов при обследовании и включал: наличие ортопедических аномалий, признаков дисплазии соединительной ткани, сопутствующих заболеваний, физических нагрузок, периартикулярных поражений, возраст дебюта суставной боли, симптом «щелкающих» суставов, выраженность гипермобильности суставов, тестов синдрома Паганини и т.д.
Для каждого параметра, вносящего вклад в различие между двумя группами пациентов, была проведена статистическая оценка с помощью логарифмического значения (LogWorth), таблица 6.1.
Поскольку такая статистическая оценка дает информацию только о каждом показателе по отдельности, не учитывая их совместного воздействия, был применен метод «деревьев классификации», который используется для стратификации, позволяя найти правило, по которому объекты, имеющие определенный набор значений показателей, будут отнесены к разным (высокой, средней, низкой) группам риска. «Дерево классификации» строилось следующим образом (рисунок 6.1).
Все наблюдения групп пациентов с остеоартрозом и гипермобильностью суставов и пациентов с синдромом гипермобильности суставов (всего 119 наблюдений) представлены в виде корневого узла. Далее определялись «правила разбиения» всего множества наблюдений, соответствующих корневому узлу на ветви.
Правила представляют собой алгоритм с логической конструкцией вида «если – то», а в роли правил выступали переменные, которые были определены и интерпретированы перед построением дерева.
В нашем алгоритме для каждого ветвления использовали переменные, которые вносили максимальный вклад в различие между группами на основании статистического показателя LogWorth.
Такими переменными стали следующие факторы: возраст дебюта суставной боли, тесты «синдрома Паганини», симптом «щелкающего» бедра.
Первая переменная, оказывающая наиболее сильное влияние на риск возникновения остеоартроза у пациентов с гипермобильностью суставов – возраст дебюта суставной боли. Эта переменная имеет разные градации: 38 лет и 38 лет, которые обусловлены поиском атрибута переменной для построения «дерева классификации».
Согласно «правилу разбиения», суть которого заключается в следующем: на каждом внутреннем узле необходимо найти такое оптимальное значение – атрибут переменной, который бы в дальнейшем разбивал множество этого узла на подмножества таким образом, чтобы получаемые в итоге подмножества состояли из объектов, принадлежащих к одному классу (или количество объектов других классов в каждом из подмножеств было как можно наименьшим).
Таким образом, возраст дебюта суставной боли у пациентов – 38 лет явился оптимальным атрибутом для построения «дерева классификации».
Полученные градации переменной возраста дебюта суставной боли 38 лет и возраста дебюта суставной боли 38 лет разбивают узлы на ветви. На каждом узле снова определяются «правила разбиения». Следующей выбранной переменной для продолжения построения «дерева классификации» были тесты «синдрома Паганини», которые также вносили большой вклад в различие между двумя группами пациентов. В зависимости от первого правила – возраста дебюта суставной боли 38 лет или 38 лет, определялось оптимальное значение количества тестов синдрома «Паганини», выполняемых пациентами согласно «правилам разбиения».
Таким образом, при возрасте дебюта суставной боли 38 лет, тесты синдрома «Паганини» имеют градацию 4 и 4 тестов; при возрасте дебюта суставной боли 38 лет – градацию 2 и 2 тестов.
В построенном «дереве классификации» тесты «синдрома Паганини» 4, 4 и 2 тестов являются конечными узлами или листьями дерева, которые соответствуют найденным решениям. В этих узлах указан процент вероятности риска возникновения остеоартроза и, в зависимости от его величины – отношение пациента к определенной группе риска.
Однако переменная «синдром Паганини» 2 тестов снова разбивает узел на 2 ветви, с необходимостью включения в «дерево классификации» еще одной переменной, вносящей наибольший вклад в различие между группами пациентов – симптом «щелкающего» бедра, имеющий две градации: положительный или отрицательный. В построенном «дереве классификации» этот симптом является конечным узлом, в котором содержится найденное решение (группа риска и процент вероятности развития остеоартроза).
Определение семейной частоты остеоартроза у пациентов с гипермобильностью суставов и оценка типа наследования гипермобильности суставов в ассоциации с остеоартрозом
Метод «дерева классификации» используется для стратификации, то есть отбора пациентов в одну или несколько категорий – групп с высоким, средним, низким риском.
Построение «дерева классификации» выполнялось в программе SAS JMP 10. Все наблюдения групп пациентов с остеоартрозом и гипермобильностью суставов и пациентов с синдромом гипермобильности суставов (всего 119 наблюдений) представлены в виде корневого узла. Далее определялись «правила разбиения» всего множества наблюдений, соответствующих корневому узлу на ветви. Правила представляют собой алгоритм с логической конструкцией вида «если – то», а в роли правил выступали переменные, которые были определены и интерпретированы перед построением дерева. В нашем алгоритме для каждого ветвления использовали переменные, которые вносили максимальный вклад в различие между группами на основании статистического показателя LogWorth, а также были определены на I этапе исследования, как значимые факторы риска остеоартроза.
Такими переменными стали следующие факторы: возраст дебюта суставной боли, тесты «синдрома Паганини», симптом «щелкающего» бедра.
На ветвях «дерева классификации» отмечались узлы, соответствующие подмножеству наблюдений. На каждом узле снова определялись «правила разбиения» на ветви и так до тех пор, пока процесс не остановился на конечных терминальных узлах – листьев дерева, соответствующих найденным решениям. В этих узлах указывался процент вероятности риска возникновения остеоартроза и, в зависимости от его величины, отношение пациента к определенной группе риска.
Первая переменная, оказывающая наиболее сильное влияние на риск возникновения остеоартроза у пациентов с гипермобильностью суставов – возраст дебюта суставной боли.
По данным нашего исследования у пациентов с остеоартрозом и гипермобильностью суставов выявлена отрицательная корреляционная связь средней силы возраста дебюта суставных болей со степенью выраженности гипермобильности суставов: чем выраженней степень гипермобильности суставов у пациентов, тем в более молодом возрасте дебютирует суставная боль. Показатель возраста дебюта суставной боли по нашим статистическим расчетам имел максимальное значение LogWorth, поэтому он проверялся в корневом узле «дерева классификации». Возраст дебюта суставной боли имеет разные градации: 38 лет и 38 лет, которые обусловлены поиском атрибута переменной, согласно «правилу разбиения».
Таким образом, возраст 38 лет был оптимальным атрибутом дебюта суставной боли у пациентов при построения «дерева классификации».
Полученные градации переменной возраста дебюта суставной боли 38 лет и возраста дебюта суставной боли 38 лет разбивают узлы на ветви. На каждом узле снова определяются «правила разбиения».
Следующей выбранной переменной для продолжения построения «дерева классификации» были тесты «синдрома Паганини», которые также вносили большой вклад в различие между двумя группами пациентов. Эти тесты характеризуют выраженность гипермобильности суставов у пациентов, и по данным исследователя F. Schilling, могут быть полезными для выявления гипермобильных пациентов, «склонных» к остеоартрозу [180, 182].
По данным нашего исследования все девять тестов синдрома «Паганини» были статистически значимыми для пациентов с остеоартрозом и гипермобильностью суставов. В зависимости от первого правила «дерева классификации» – возраста дебюта суставной боли 38 лет или 38 лет, определялось, согласно «правилам разбиения», оптимальное значение количества тестов синдрома «Паганини».
Таким образом, при возрасте дебюта суставной боли 38 лет, тесты синдрома «Паганини» имеют градацию 4 и 4 тестов; при возрасте дебюта суставной боли 38 лет – градацию 2 и 2 тестов.
В построенном «дереве классификации» тесты «синдрома Паганини» 4, 4 и 2 тестов являются конечными узлами или листьями дерева, которые соответствуют найденным решениям. В этих узлах указан процент вероятности риска возникновения остеоартроза и, в зависимости от его величины, отношение пациента к определенной группе риска.
Однако переменная «синдром Паганини» 2 тестов снова разбивает узел на 2 ветви, с необходимостью включения в «дерево классификации» еще одной переменной, вносящей наибольший вклад в различие между группами пациентов – симптом «щелкающего» бедра, который может быть положительным или отрицательным.
Положительный симптом может быть обусловлен несколькими причинами: трением подвздошно – большеберцового тракта о большой вертел (наружный тип), перекатом подвздошно – поясничной мышцы через головку бедренной кости (внутренний тип) и проблемами внутри сустава (внутрисуставной тип), с изменением структур, находящимся внутри капсулы сустава, возникающих при хондромаляции, остеоартрозе. Поскольку этот симптом по данным нашего исследования был статистически значимым у пациентов с остеоартрозом и гипермобильностью суставов, то, скорее всего, внутрисуставной тип, обусловленный изменением структур, находящимся внутри капсулы сустава, был причиной происхождения этих щелчков.
В построенном «дереве классификации» симптом «щелкающего» бедра является конечным узлом, в котором содержится найденное решение (группа риска и процент вероятности развития остеоартроза).
Таким образом, с помощью метода «дерева классификации» на основе комбинации выявленных значимых факторов, можно стратифицировать риск возникновения остеоартроза у пациентов с семейной гипермобильностью суставов с выделением четырех групп:
![Роль систематического обучения пациентов в профилактике поздних сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4315/207912.png "Роль систематического обучения пациентов в профилактике поздних сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Шувалова Ирина Геннадьевна")
