Введение к работе
Актуальность работы
Последнее десятилетие изменило взгляд медицинской общественности на проблему остеоартроза (ОА). Это обусловлено сопряженной с данной патологией высокой инвалидизацией населения старше 50 лет (J. Abramson, 2009) и частым его сочетанием (Р.А. Dieppe, 2005) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ).
По данным Верткина А.Л. и Наумова А.В. (2011) подавляющее большинство пациентов с ССЗ имеют клинические и рентгенологические признаки дегенеративно-дистрофических изменений суставов, характерных для ОА. И это, вероятно, не случайно, так как ранее в работе P.G. Conaghan, Н. Vanharanta (2005) убедительно доказана роль ишемических (атеросклеротических) изменений в субхондральной кости в прогрессировании ОА. Более того, по данным Jonsson Н. (2008) эти изменения в большей степени определяют тяжесть заболевания, нежели сопутствующий воспалительный процесс.
В последние годы большое внимание исследователей фокусируется на роли цитокинов в иммунопатогенезе инволютивных процессов, в том числе ССЗ и дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов (S.P Scully, 2001). Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции иммунологических реакций в организме. Для них характерна способность проявлять множество биологических эффектов по отношению к различным клеткам-мишеням (плейотропизм), образуя сложную сеть взаимодействий (I.J. Kullo et al., 2000; P.M. Ridker et al., 2001; P. Suri, J. N. Katzet et al, 2010).
При ССЗ модифицированные липопротеины низкой плотности (мЛПНП) - главные факторы атерогенеза, способствуют образованию пенистых клеток, вызывая развитие иммунного воспаления в стенке артерий. В ответ на эти изменения в интиме артерий накапливаются макрофаги и Т-лимфоциты. Это
делает возможной презентацию антигена непосредственно в очагах поражений, способствуя развитию иммуновоспалительных реакций. Т-лимфоциты, инфильтрирующие атеросклеротические поражения, представлены, в основном, С04+-клетками, которые, как считается, способны ухудшать течение атеросклероза (Т.В. Martins et al, 2006). Субпопуляция Т-лимфоцитов (ТЫ) секретирует IFNg, ФНО-а, ИЛ-2 и включаются в активацию макрофагов с последующим провоспалительным эффектом. Другая субпопуляция Т-лимфоцитов (Th2) синтезируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и стимулируют продукцию В-лимфоцитами антител (П.В. Пигаревский, СВ. Мальцева, 2010).
К настоящему времени накоплен большой фактический материал и о регулирующем влиянии цитокинов на функцию хондроцитов, остеобластов/остеоцитов и остеокластов, постоянно участвующих в ремоделировании костной ткани (N.H. Khoo et al., 2011). При этом большее значение имеют ИЛ-ір, ФНО-а, ИЛ-6, лейкемический ингибирующий фактор (ЛИФ) и ИЛ-17 - главные медиаторы деструкции суставных тканей ОА (Р. Secinger, J. Klein-Nulend, С. Alander, 2000).
И, наконец, во всех описанных выше процессах участвует сосудистый эндотелий - главный инструмент в регуляции сосудистого тонуса и прогрессирования атеросклероза (Д.А. Затейщиков, 2008).
Описанные выше патофизиологические нарушения закономерно выдвигают новые требования к выбору обезболивания при ОА у больных с ССЗ.
В экспериментальных исследованиях J. Yin, Z.Huang, Y. Xia, F. Ma, L. Zhang, H. Hui Ma, Li Wang (2009) показано, что лорноксикам, в отличие от других НПВП, предположительно, обладает антицитокиновой активностью. Это обусловлено способностью препарата ингибировать ядерный фактор транскрипции (NF-кВ), участвующий в продукции цитокинов.
Таким образом, наличие схожих медиаторов в патогенезе ССЗ и ОА иначе может конструировать задачи выбора эффективной и безопасной
терапии. Однако, в доступной нам литературе мы не нашли сведений о взаимовлиянии гиперактивности провоспалительных медиаторов и степени эндотелиального повреждения на течение и прогрессирование ОА, а также способов коррекции этих нарушений, что и определило цель настоящего исследования.
Цель исследования
Определение влияния лорноксикама на функцию эндотелия и гиперактивность провоспалительных цитокинов у пациентов остеоартрозом коленных суставов на фоне сердечно-сосудистых заболеваний.
Задачи исследования
-
Провести оценку функции эндотелия и уровня провоспалительных цитокинов у пациентов с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией.
-
Уточнить степень эндотелиального ответа при назначении лорноксикама и диклофенака натрия у пациентов на течение остеоартроза на фоне кардиоваскулярной патологией
-
Оценить влияние лорноксикама и диклофенака натрия на уровень провоспалительных цитокинов у пациентов с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией
Научная новизна
Впервые в исследовании была доказана роль эндотелиальной дисфункции в оценке тяжести клинических симптомов остеоартроза. В отличии от других пациентов у больных с кардиоваскулярной патологией и остеоартрозом индекс реактивной гиперемии (один из основных показателей функции эндотелия) был намного меньше.
У пациентов с остеоартрозом интенсивность болевого синдрома и степень функциональной недостаточности была обратно пропорциональна
степени эндотелиальной дисфункции. При этом уровень провоспалительных цитокинов (характерный для остеоартроза профайл) был не только взаимосвязан со степенью эндотелиальной дисфункции, но и у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями при наличии остеоартроза достоверно был выше.
У больных с сочетанием кардиоваскулярных заболеваний и остеоартроза доказана антицитокиновая роль лорноксикама в терапии рецидива боли в суставах. При этом снижение гиперреактивности провоспалительных медиаторов сопровождается и улучшением эндотелиальной функции у данных больных. Двухнедельная терапия лорноксикамом приводит к достижению пороговых целевых значений индекса реактивной гиперемии.
Практическая значимость
Впервые в работе для оценки эндотелиальной дисфункции был апробирован новый метод - технология EndoPAT, основанной на плетизмографической оценке сигнала периферического артериального тонуса.
У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и остеоартрозом гиперактивность провоспалительных медиаторов приводит к большей степени эндотелиальной дисфункции. У больных с кардиоваскулярными заболеваниями без остеоартроза степень эндотелиальной дисфункции меньше, а уровень провоспалительных цитокинов не значительно превышает верхнюю границу нормы.
При рецидиве болевого синдрома в суставах назначение лорноксикама сопровождается снижением активности провоспалительных медиаторов и увеличением индекса реактивной гиперемии в большей степени, чем при назначении диклофенака натрия. Отмечено, что при назначении последнего уровень провоспалительных медиаторов не возвращается в референтные значения даже к 14 дню терапии. В тоже время, при назначении лорноксикама уровень цитокинов достигает референтных значений уже к 7 дню терапии.
Снижение активности провоспалительных медиаторов и улучшение эндотелиальной функции при назначении лорноксикама приводит к достоверно большему обезболиванию и улучшению функциональной недостаточности у больных с остеоартрозом.
Основные положения, выносимые на защиту
-
При остеоартрозе у больных с кардиоваскулярными заболеваниями отмечается большая степень изменений эндотелиальной дисфункции и активности провоспалительных цитокинов
-
Лорноксикам в отличии от диклофенака натрия, снижает гиперактивность провоспалительных медиаторов и степень эндотелиального повреждения у больных с остеоартрозом на фоне кардиоваскулярной патологии
Личный вклад
Соискателем самостоятельно осуществлялся набор пациентов, клиническое, инструментальное их обследование, заполнение соответствующих и специально разработанных для данного исследования учетных форм и клинических карт. Автор лично проводила осмотр всех включенных в исследование больных, организацию всего процесса обследования, консультаций ревматолога, а также анализировала материал и проводила статистическую обработку и обобщение полученных данных.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены на XXXII и XXXIII Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2010, 2011); V и VI Национальных конгрессах терапевтов, Москва, 2010, 2011 г.г.; на XVII и XVIII Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2010, 2011, Москва), заседании городского общества терапевтов и неврологов (Брянск, 2011) и на
совместном заседании кафедр терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи, внутренних болезней №3 и пульмонологии ФПДО МГМСУ 1 марта 2012 года (протокол №37)
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику терапевтических отделений ГКБ №50, Городские поликлиники №159, 164, 142, 157 Департамента здравоохранения города Москвы и в учебный процесс кафедры терапии, клинической фармакологии и СМП МГМСУ.
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 5 статей, в том числе 3 в рецензируемых и рекомендованных ВАК Минобрнауки России печатных работах.
Объем и структура диссертации
Похожие диссертации на Эндотелиальная дисфункция и гиперактивность провоспалительных цитокинов у пациентов с остеоартрозом коленных суставов на фоне сердечно-сосудистых заболеваний
