Содержание к диссертации
Введение
Глава Современные представления о метаболизме костной ткани у пациентов с дисметаболической нефропатией с оксалатно-кальциевой кристаллурией (оксалатная нефропатия) (обзор литературы) 12
1.1. Современные представления о метаболизме костной ткани и методах его исследования 12
1.2. Особенности метаболизма костной ткани у пациентов с хронической болезнью почек 20
1.3. Синдром гипероксалурии, клиническая манифестация тубулоинтерстициальных повреждений 28
1.4 Особенности метаболизма костной ткани и фосфорно кальциевого обмена у больных с оксалатной нефропатией 36
Характеристика собственных клинических наблюдений и методы исследования
41 Характеристика клинических наблюдений 41
2.2. Методы исследований 46
2.3. Статистическая обработка результатов исследования 48
Глава 3. Результаты исследования активности маркеров метаболизма костной ткани, показателей фосфорно – кальциевого обмена и функции паращитовидных желез, обеспеченности витамином d и минеральной плотности кости у больных оксалатной нефропатией с 1-2 стадией ХБП 49
3.1. Маркер костной резорбции С-концевой телопептид (-CrossLaps) у молодых больных оксалатной нефропатией с 1-2 стадией ХБП 49
3.2. Активность маркеров образования костной ткани у больных оксалатной нефропатией с 1-2 стадией ХБП 54
3.3 Показатели фосфорно–кальциевого обмена, уровня паратиреоидного гормона у больных оксалатной нефропатией с 1-2 стадией ХБП 57
3.4 Уровень витамина D у больных оксалатной нефропатией с 1-2 стадией ХБП 61
3.5 Минеральная плотность кости у больных оксалатной нефропатией с 1-2 стадией ХБП (по данным остеоденситометрии) 63
Заключение 67
Выводы 77
Практические рекомендации 78
Список сокращений 79
Список литературы
- Особенности метаболизма костной ткани у пациентов с хронической болезнью почек
- Особенности метаболизма костной ткани и фосфорно кальциевого обмена у больных с оксалатной нефропатией
- Статистическая обработка результатов исследования
- Активность маркеров образования костной ткани у больных оксалатной нефропатией с 1-2 стадией ХБП
Введение к работе
Вопросы, касающиеся особенностей метаболизма костной ткани при хронической болезни почек (ХБП), активно обсуждаются в медицинском сообществе. Научный интерес к метаболизму кости при ХБП определяется прогностической значимостью этой патологии и тем, что большинство факторов минерального и костного обмена являются потенциально модифицируемыми. Результаты крупных исследований последних десятилетий позволили серьезно продвинуться в понимании механизмов развития минеральных и костных нарушений при почечной недостаточности. О чем свидетельствуют регулярные обновления международных рекомендаций Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) и публикация Российских рекомендаций по данному вопросу (2010).
Среди прогрессирующих нефропатий выделяют дисметаболическую нефропатию с оксалатно-кальциевой кристаллурией (оксалатная нефропатия) (М. С. Игнатова, 2000, 2007; N. Ciftcioglu, 2002), которая рассматривается как мультифакторное воспалительное поражение канальцев и межуточной ткани почек с исходом в фиброз (М. С. Игнатова, 2000, 2009; А. И. Клембовский, 2003; В. Н. Лучанинова с соавт. 2007; Н. А. Коровина, 2010; Н. В. Воронина с соавт., 2013; H. G. Tiselius, 1999; P. Grover, 2007; K. Gariani, 2012).
К характерным фенотипическим особенностям больных вторичной гипероксалурией с развитием хронических тубулоинтерстициальных нарушений относят снижение индекса массы тела (ИМТ), астенический тип конституции, диспластическое развитие скелета в сочетании с дорсалгией и множество малых стигм дисэмбриогенеза соединительной ткани (А. Г. Лебедев, 1991; Н. В. Воронина, 1996).
В общеврачебной практике эта патология выявляется чаще у лиц трудоспособного возраста. Она характеризуется нарушением фосфорно- кальциевого обмена, у части больных повышением уровня паратиреоидного гормона. В единичных наблюдениях отмечено развитие остеопении у лиц молодого возраста на ранних стадиях ХБП (Н. В. Воронина, 2003).
Согласно современным представлениям, процессы вызывающие нарушение минерального обмена и болезни кости, начинаются с 3-й стадии хронических заболеваний почек (ХБП) и продолжаются на всем протяжении прогрессирующей потери почечной функции. На начальных стадиях ХБП снижение СКФ (<60 мл/мин) и секреторной функции канальцев приводит к совокупному уменьшению выведения фосфатов. Гиперфосфатемия является мощным фактором увеличения продукции паратиреоидного гормона, который компенсаторно усиливает экскрецию фосфатов, одновременно стимулируя выход кальция из костей и увеличение синтеза витамина D (Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек, 2010; KDIGO 2009, 2012, 2013).
Однако гиперкальциемия не развивается, чему способствует контроль со стороны тиреокальцитонина, который одновременно увеличивает выведение фосфора. Таким образом, при СКФ 45-60 мл/мин уровень фосфора и кальция в сыворотке крови, как правило, остается нормальным, тогда как паратгормона – постепенно повышается; кости теряют кальций, что характеризует начало развития почечной остеодистрофии (Л. Ю. Милованова с соавт., 2012).
Гипокальциемия при ХБП обычно встречается только с 3-й стадии, при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин. Ее причинами являются снижение уровня кальцитриола [1,25(OH)D3], приводящее к уменьшению всасывания кальция в кишечнике и его резорбции из костей; снижение экспрессии кальций-чувствительных рецепторов паращитовидных желез на поздних стадиях ХБП; резистентность костной ткани к кальциемическому действию паратгормона (В. М. Ермоленко, 2009; Ю. С. Милованов, 2010; A. Felsenfeld, 1999; A. Levin, 2007).
Изучению особенностей минеральной плотности кости у больных оксалатной нефропатией были посвящены единичные наблюдения в педиатрической практике, в которых отмечены признаки остеопении при прогрессировании тубулоинтерстициальных нарушений (В. И. Свинцицкая, 2009; Н. А. Коровина с соавт., 2010).
По данным N. V. Voronina (2004), у взрослых больных молодого возраста оксалатной нефропатией уже на начальных стадиях ХБП отмечается гипокальциемия, которая в свою очередь стимулирует секрецию ПТГ, у части больных выявляется остеопенический синдром.
Однако сопоставлений активности биохимических маркеров метаболизма кости с нарушениями фосфорно-кальциевого обмена, оценки обеспеченности витамином D у больных молодого возраста на ранних стадиях ХБП не проводилось.
Возникает необходимость углубленного изучения особенностей метаболизма костной ткани у больных оксалатной нефропатией молодого возраста на ранних стадиях ХБП (1-2 ст.) и систематизации этих изменений с целью оптимизации ведения больных, согласно Национальным рекомендациям по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек от 2010 г, что определяет актуальность исследования.
Цель исследования: состояла в оценке метаболизма костной ткани у больных оксалатной нефропатией молодого возраста (от 18 до 40 лет) с 1 и 2 стадией ХБП на основе: изучения уровня биохимических маркеров, данных остеоденситометрии.
Задачи исследования:
-
Изучить активность биохимических показателей костеобразования и костной резорбции у больных оксалатной нефропатией с 1 и 2 стадией ХБП молодого возраста.
-
Сопоставить активность маркеров метаболизма кости с показателями фосфорно-кальциевого обмена, уровнем паратгормона и 25-гидроксивитамином D.
-
Исследовать состояние минеральной плотности костной ткани по данным рентгеновской остеоденситометрии.
Научная новизна:
Впервые установлены особенности костного метаболизма у больных оксалатной нефропатией молодого возраста с 1 и 2 стадией ХБП в сопоставлении с показателями фосфорно-кальциевого обмена, уровнем паратгормона и 25 гидроксивитамином D [25(ОН)D3], результатами остеоденситометрии, позволяющие своевременно прогнозировать развитие остеопении.
Впервые показано, что развитие остеопенического синдрома у больных оксалатной нефропатией возможно на ранних (1-2 стадии) ХБП, при нормальных показателях уровня 25 гидроксивитамина D и фосфора, но при снижении уровня кальция в сыворотке крови, что не типично для дебюта почечной остеодистрофии.
Практическая значимость работы:
Полученные результаты могут быть использованы в ранней диагностике нарушений метаболизма костной ткани у больных оксалатной нефропатией молодого возраста на ранних стадиях ХБП, своевременной профилактике и лечении остеопенического синдрома.
Специфические маркеры костного метаболизма целесообразно использовать для уточнения темпов ремоделирования костей у больных оксалатной нефропатией на ранних стадиях ХБП при динамическом наблюдении.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных оксалатной нефропатией с 1-2 стадией ХБП наблюдается повышение уровней маркеров метаболизма костной ткани на фоне гипокальциемии.
2. Денситометрическое рентгеновское исследование выявляет снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) ниже уровня хронологического возраста (Z-критерий >-2) у пациентов оксалатной нефропатией молодого возраста с 1-2 стадии ХБП, что является основанием для контроля за МПК на ранних стадиях ХБП.
Личный вклад автора в разработку темы. Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствие с целью работы определены задачи, выбраны оптимальные методы для проведения научного исследования. Участие автора состояло в планировании исследования по самостоятельно разработанному протоколу, в получении результатов, изложенных в диссертации на всех этапах исследования, непосредственном клиническом наблюдении всех обследуемых больных. Полученные результаты обобщены, проанализированы и статистически обработаны автором, на основании чего были сформулированы выводы и практические рекомендации
Основные результаты диссертации, представленные в работе, получены автором лично, либо в соавторстве при его непосредственном участии. На всех этапах работы автор участвовал в постановке задач, определении методик исследования, анализе результатов, написании статей, а также представлял результаты исследований на научно-практических конференциях.
Апробация материалов диссертации: Основные материалы диссертации были представлены на II конгрессе ревматологов России (Ярославль, 2011); на VII Всероссийской конференции ревматологов в России (Владимир, 2012); Дальневосточной научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в терапии и профилактической медицине» (Хабаровск, 2012); третьей научно-практической конференции «Общая врачебная практика: проблемы и перспективы» (Хабаровск, 2011); на межкафедральном заседании кафедр терапии и профилактической медицины ФПК и ПСС, факультетской терапии лечебного факультета, госпитальной терапии лечебного факультета, пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, терапии педиатрического и стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава Российской федерации (2014).
Внедрение в практику результатов исследования.
Разработанный алгоритм диагностики остеопенического синдрома на ранних стадиях ХБП у больных с оксалатной нефропатией внедрен в работу КГБУЗ «Городская клиническая больница №10» Министерства здравоохранения Хабаровского края и 301 Окружного военного клинического госпиталя МО РФ.
Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре терапии и профилактической медицины ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации на циклах профессиональной переподготовки и усовершенствования врачей терапевтического профиля, врачей интернов и клинических ординаторов Дальневосточного федерального округа.
Публикации результатов работы: по теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованная ВАК РФ для освещения результатов диссертационных исследований.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 103 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 177 работ, из них 77 отечественных и 100 зарубежных источников. В работе представлено 14 таблиц.
Особенности метаболизма костной ткани у пациентов с хронической болезнью почек
Согласно современным представлениям скелет является метаболическим органом, обладающим способностью к постоянной регенерации в течение всей жизни [109]. Костная ткань, имея высокую васкуляризацию (до 10% сердечного выброса крови проходит через неё), характеризуется динамичностью и постоянной перестройкой [59]. Структура кости представлена органическим матриксом около 35%, минеральной частью примерно 65% и клетками, по данным разных авторов от 1 до 3% объема костной ткани [59, 75].
Кость формируют клетки мезенхимального происхождения – остеобласты [105]. Основная функция остеобластов — синтез белков органического матрикса, в частности — коллагена, остеокальцина и остеопонтина. В норме остеобласты продуцируют в день слой остеоида толщиной 1 мкм, образуя сплошной клеточный пласт на поверхности образующейся кости [75], который спустя 10 дней подвергается минерализации [28].
Остеобласты снабжены большим количеством рецепторов паратиреоидного гормона, витамина D, простагландинов, интерлейкинов и трансформирующего фактора роста. Сразу после секреции матрикса начинается его минерализация, которая заканчивается через несколько недель. В процессе минерализации остеобласты превращаются в остеоциты - полностью интегрированные в кость и имеющие очень низкую метаболическую активность клетки.
Органический матрикс, который в литературе может носить название остеоид, на 90–95% состоит из коллагена типа I, на 5–10% – из протеинов сыворотки (альбумины и др.) и ряда других белков (остеокальцин, остеонектин и др.). Минеральная часть матрикса содержит гидроксиапатит с высоким содержанием кальция и фосфора [116].
Фибриллы коллагена формируют пластины. Данные пластины располагаются или параллельно друг другу вдоль трабекул или периостеума, или концентрически вокруг кровеносных сосудов, образуя при этом гаверсовы каналы, соединенные между собой поперечными каналами, носящими название Фолькманновские. При условии ускорения метаболизма данная геометрия костной ткани нарушается [75].
Неколлагеновая часть матрикса представлена: витамин К зависимыми глютамилпротеинами (остеокальцином), матричными протеинами, протеином S, остеопонтином, остеонектином, фибронектином, а также фосфопротеидами, сиалопротеидами и белками сывороточного происхождения. Белки неколлагеновой группы также связаны с минерализацией кости [75]. В формировании минеральной части кости участвуют преимущественно кальций и фосфаты. Для нормальной минерализации костей необходимо поддержание определенных концентраций Са2+ и РО43-во внеклеточной и периостальной жидкости.
Перестройка (разрушение и образование) костной ткани является циклическим процессом, постоянно и одновременно происходящим в скелете. В среднем полное обновление его у человека отмечается каждые 10 лет [126].
Ремоделирование кости включает в себя понятия образования костной ткани и её резорбция. Это динамический процесс, при котором неорганические вещества (минералы) откладываются в органический матрикс.
Процесс костного ремоделирования достаточно сложен.
Формирование костной ткани и ее резорбция находятся под контролем большинства системных гормонов (кальцийрегулирующие гормоны, гормон роста, половые и тиреоидные гормоны), многих ростовых (инсулиноподобный ростовой фактор, ростовой фактор фибробластов и др.) и иных, как локальных, так и системных факторов (интерлейкины, простагландины) [143]. Фосфор непосредственно влияет на активность остеобластов [85] и остеокластов [113], клеток формирующих костную ткань. Остеокласты - многоядерные клетки, образующиеся при слиянии клеток-предшественников макрофагального/моноцитарного ряда. Они осуществляют резорбцию кости, активно синтезируя и секретируя во внеклеточное пространство лизосомальные ферменты [75].
У здорового взрослого человека скорость резорбции кости примерно соответствует скорости образования нового матрикса и его минерализации. Около 500 мг кальция подвергается резорбции из кости ежедневно, что соответствует количеству, участвующему в процессе минерализации. Поэтому суммарные потери кальция в экстрацеллюлярную жидкость приближаются к нулю [59].
Особенности метаболизма костной ткани и фосфорно кальциевого обмена у больных с оксалатной нефропатией
В формировании оксалатной нефропатии ведущее значение имеет длительность метаболических нарушений (более 15-20 лет), количество неблагоприятных этиологических факторов, длительно действующих на почки. Щавелевая кислота и её соли непосредственно индуцируют фибротическую трансформацию почечных канальцев и межуточной ткани. Даже при оксалатном диатезе (с минимальными проявлениями болезни) в 6% случаев в почках обнаруживаются кристаллы оксалата кальция, в основном в проксимальных отделах канальцев. Уязвимость почечных канальцев и межуточной ткани определяется, сравнительно скудным кровоснабжением этой зоны, обуславливающим высокий риск ишемизации с последующим прогрессированием процессов фиброза [13].
Дисметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллурией (оксалатная нефропатия) проявляется клинической картиной тубулоинтерстициального нефрита [13].
Оксалатная нефропатия, как вариант вторичной тубулопатии с гипероксалурией, составляет не менее 5,6% в структуре терминальной почечной недостаточности. Чаще возникает у женщин, дебютирует как в детском, так и подростковом возрасте, и имеет тенденцию к прогрессированию при сохраняющемся действии этиологического фактора. При давности заболевания свыше 15 лет появляются клинические признаки тубулярной дисфункции, свыше 20 лет (в возрасте около 35-40 лет) развиваются нарушения концентрационной функции почек, у части больных – гломерулярной функции. При давности заболевания свыше 30лет, у больных выявляются конкременты в чашечно-лоханочной системе [13]. Отмечают сезонность возникновения обострения заболевания: обострения чаще возникают в периоды смены сезонов года и высоких температур воздуха летом. Именно в эти периоды целесообразно проводить скрининг для выявления заболевания. В умеренно континентальном климате европейской территории России отмечают 2 пика обострений (весна и осень), в зоне муссонного климата Дальнего Востока (Приамурье) – 3 пика обострений (весна, осень и июль, который отличается сильной жарой и 100% влажностью) [13].
Дебют заболевания характеризуется тремя лабораторными вариантами мочевого синдрома: протеинурическим, гематурическим и смешанным (сочетание протеинурии и гематурии) [18]. При всех вариантах мочевого синдрома отмечают снижение антикристаллообразующей способности мочи, определяют фосфолипидурию и повышение фосфолипазной активности мочи [52].
Под действием нефротоксических факторов среды у больных с оксалатной нефропатией в моче обнаруживаются продукты деградации фосфолипидов клеточных мембран, которые могут стимулировать кристаллообразование [40, 77]. У детей с оксалатной нефропатией выявляются структурно – функциональные дефекты митохондрий в эпителии проксимальных и дистальных канальцев коркового слоя почки [45]. Высвобождение из цитомембран эпителия нефрона в повышенных количествах фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина приводит к усилению биосинтеза щавелевой кислоты.
Выделяют этапы развития заболевания на фоне гипероксалурии: оксалатный диатез – синдром характеризуется оксалатно-кальциевой кристаллурией, нарушение функции канальцев не выявляют (в некоторых источниках данная стадия называется доклиническая [1]); хронический тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН). В дебюте ТИН выделяют несколько лабораторных вариантов мочевого синдрома: протеинурический, гематурический и смешанный [18]. Протеинурический вариант мочевого синдрома проявляется высокой протеинурией, достоверно отличающейся от гематурического варианта, отсутствием гематурии, весьма умеренной гипероксалурией и оксалатно кальциевой кристаллурией, умеренно выраженными признаками мембранолиза канальцев почечного эпителия.
Особенность гематурического варианта состоит в наличии постоянной микрогематурии, незначительной протеинурии достоверно большей гипероксалурии и снижением антикристаллообразуюшей способности мочи к оксалатам кальция в сочетании массивной кристаллурией. При исследовании эритроцитов мочи при фазово-контрастной микроскопии более 82,3±5,7% эритроцитов имеют признаки изоморфизма, что указывает на отсутствие гломерулярной гематурии.
По мере прогрессирования ТИН появляются признаки смешанного варианта мочевого синдрома, характеризущегося как протеинурией, так и микрогематурией, при этом уровень гипероксалурии и тесты на канальцевый мембранолиз достоверно выше, чем при других вариантах. Нефробиоптаты у больных оксалатной нефропатией выявляют признаки хронического тубулоинтерстициального нефрита (лимфогистиоцитарная инфильтрация интерстиция; канальцевая атрофия; деструкция щеточной каемки проксимальных и дистальных канальцев нефрона). При исследовании биоптатов почек в поляризованном свете выявляется свечение кристаллов оксалата кальция в строме и корковом слое.
Статистическая обработка результатов исследования
По результатам денситометрического рентгеновского обследования в поясничном отделе позвоночника у пациентов оксалатной нефропатией с 1-2 ст. ХБП выявлено снижение минеральной плотности костной ткани (МПК), что является основанием для контроля за МПК при динамическом наблюдении за больными, c учетом снижения индекса массы тела у больных (r= 0,31), как возможного дополнительного фактора риска развития остеопороза [30].
Статистически значимых отличий показателей МПК в группах больных с разными стадиями ХБП не получено.
При сопоставлении особенностей минеральной плотности кости с показателями метаболизма костной ткани, показателями фосфорно-кальциевого обмена и обеспеченности витамином D у молодых больных оксалатной нефропатией с 1 и 2 стадией ХБП, следует подчеркнуть, что с увеличением в сыворотке крови продуктов деградации коллагена - С-телопептида коллагена 1 типа (-CrossLaps), отражающего повышение активности процессов резорбции костной ткани и уровня остеокальцина, маркера костеобразования, снижаются показатели МПК до уровня остеопении.
Выявленное снижение МПК по данным остеденситометрии у всех пациентов оксалатной нефропатией с 1-2 стадией ХБП сопровождается снижением уровня общего кальция в сыворотке крови (r= -0,37), повышением уровня паратиреоидного гормона (r= -0,43) и общей щелочной фосфатазы (r= -0,31). Статистически значимого изменения уровня 25 гидроксивитамина D[25(ОН)D3] и фосфора в сыворотке крови не установлено.
Согласно многочисленным исследованиям считается, что болезнь кости начинается с 3-й стадии ХБП, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) падает ниже 60 мл/мин/ 1,73 м2 и прогрессирует по мере дальнейшего снижения СКФ.
Выявленные особенности минеральной плотности кости у пациентов с оксалатной нефропатией подтверждают ранее высказанное мнение о возможности развития остеопенического синдрома у больных оксалатной нефропатией молодого возраста на ранних стадиях ХБП [172].
По результатам денситометрического рентгеновского обследования у пациентов c оксалатной нефропатией установлено снижение МПК на ранних стадиях ХБП до уровня остеопении, что является основанием для контроля за МПК при динамическом наблюдении за больными c учетом снижения индекса массы тела у больных (r= 0,31), как возможного дополнительного фактора риска развития остеопороза [30]. Социальная значимость остеопении/остеопороза на фоне дисметаболических заболеваний почек определяется их последствиями – переломами позвонков и костей периферического скелета. Установленные в популяции факторы риска развития остеопении/остеопороза позволяют адекватно проводить профилактические мероприятия, так как большинство факторов минерального и костного обмена являются потенциально модифицируемыми.
Выделение категорий пациентов, имеющих факторы риска развития остеопороза, имеют важное клиническое значение. Изучаются вопросы ассоциации различных заболеваний и состояний с риском развития остеопении/остеопороза, о чем свидетельствуют регулярные обновления международных рекомендаций Kidney Disease Improving Global Outcomes (K/DIGO) [130, 146] и публикация Российских рекомендаций по данному вопросу [60].
Метаболизм костной ткани при хронической болезни почек у больных с дисметаболическими нефропатиями и особенности развития ренальной остеодистрофии активно исследуется. Детальная характеристика нарушений фосфорно-кальциевого обмена, метаболизма костной ткани, минеральной плотности кости у больных с дисметаболическими нефропатиями, в т.ч. оксалатной нефропатией, представлена в работах педиатров – Н. А. Коровиной и В. И. Свинцицкой [47, 68]. Авторы отмечают снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) у 54,3% детей с оксалатной нефропатией, при этом не наблюдают изменение содержания кальция, фосфора и щелочной фосфатазы.
Особенностью оксалатной нефропатии, рассматриваемой как тубулоинтерстицальный нефрит на фоне вторичной гипероксалурии, является бессимптомное начало и прогрессирующее течение, что приводит к запоздалой диагностике заболевания. При проспективном мониторинге больных с гипероксалурией выделяют последовательные этапы развития болезни: оксалатный диатез, хронический тубулоинтерстициальный нефрит и, у части больных, мочекаменную болезнь [12, 34, 40]. Прогрессирующие метаболические нарушения могут приводить к развитию хронической болезни почек, которая в итоге потребует лечение заместительной почечной терапией.
К характерным фенотипическим особенностям больных с вторичной гипероксалурией с исходом в оксалатную нефропатию относят снижение индекса массы тела, астенический тип конституции, диспластическое развитие скелета в сочетании с дорсалгией и множество малых стигм дисэмбриогенеза соединительной ткани [3].
В общеврачебной практике эта патология выявляется чаще у лиц трудоспособного возраста. Она характеризуется нарушением фосфорно кальциевого обмена, у части больных повышением уровня паратиреоидного гормона [10]. В единичных наблюдениях отмечено развитием остеопении у лиц молодого возраста на ранних стадиях ХБП [14, 15]. Согласно современным представлениям, процессы вызывающие нарушение минерального обмена и болезни кости, начинаются с 3-й стадии хронических заболеваний почек и продолжаются на всем протяжении прогрессирующей потери почечной функции. Повышение паратиреоидного гормона в крови ассоциируется с поражением костно-суставной системы (боли в костях, деформация скелета, развитие миалгий и миопатий, разрывы сухожилий), кальцификацией мягких тканей и сосудов, увеличением заболеваемости и смертности [60].
Активность маркеров образования костной ткани у больных оксалатной нефропатией с 1-2 стадией ХБП
Концентрация общего кальция может неточно определяться только при наличии у пациентов гипоальбуминемией. Согласно биохимическим данным у больных, включенных в исследования, уровень альбумина был в пределах нормы.
В соответствии с Российскими национальными рекомендациями по нефрологии, разработанными Научным обществом нефрологов России и Ассоциации медицинских обществ по качеству (2009г.) определяли концентрационную способность почек, рассчитывали клубочковую фильтрацию по методу Cockroft – Gault [95] с учетом веса, возраста, уровня сывороточного креатинина.
Суточную экскрецию с мочой оксалатов определяли по методу Г.А. Сивориновского [21]. Проводили биохимические скрининг тесты по методу Э.А. Юрьевой на антикристаллообразующую способность мочи (АКОС) к оксалатам кальция, кальцифилаксию, характеризующие проявление мембранолиза [77].
Методом электрохемолюминисцентного иммунологического анализа на аппарате «Elecsys-2010» наборами фирмы Nordic Bioscience diagnostics (Дания) исследовали в сыворотке крови уровень остеокальцина: витамин К-зависимого неколлагенового белка, отражающего активность формирования костной ткани; терминального С-пептида, коллагена 1 типа (CrossLaps), отражающего процессы резорбции костной ткани. Определяли уровень паратиреоидного гормона (ПТГ), 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D3].
Для оценки состояния костной ткани, а именно, минеральной плотности кости применялась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA) [50]. Метод рентгеновской денситометрии основан на определении плотности костной ткани по величине ослабления потока рентгеновских лучей, проходящих через кость. Для исследования использовался остеоденситометр Discovery-W фирмы «Hologiq, Inc». Анализ проводили с использованием Z-критерия в соответствии с рекомендациями международного общества по клинической денситометрии (2007) [148] для возрастной группы 50 лет. Данный критерий учитывает разницу между МПК пациента и среднестатистической нормой для здоровых этого же возраста и пола. Согласно Российским клиническим рекомендациям (2009) заключение «о снижении костной массы по сравнению с возрастной нормой» может быть сделано только на основании Z-критерия менее -2,0 стандартного отклонения (SD) [30].
Интерпретировали показатели по Z –критерию следующим образом: Z-критерий -2,0 SD - здоровые; Z- критерий -2,0 SD - остеопения; Z -критерий -2,5 SD - остеопороз. Под термином «остеопения» понимали («бедность кости») – неспецифический термин, использующийся для описания уменьшенного количества костной ткани [30].
Общеклиническое и биохимическое обследование больных проводили в терапевтическом отделении и лаборатории поликлиники КГБУЗ «Городская клиническая больница №10» Министерства здравоохранения Хабаровского края (главный врач – В.В. Юхно, зав. лабораторией – С. П. Жаркова). Методом электрохемолюминисцентного иммунологического анализа наборами фирмы Nordic Bioscience diagnostics (Дания) исследовали в сыворотке крови уровень остеокальцина; терминального С-пептида, коллагена 1 типа (CrossLaps), паратиреоидного гормона (ПТГ), 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D3] в лабораториях краевого клинико-диагностического центра - поликлиника «Вивея» Министерства здравоохранения Хабаровского края и лаборатории «ТАФИ-диагностика». Рентгеновскую остеоденситометрию проводили в отделении лучевых методов исследования в Краевом клинико-диагностическом центре, поликлинике «Вивея» (зав. отделением - Р. П. Цымбалюк).
По результатам нашего исследования у пациентов с оксалатной нефропатией уже на ранних стадиях ХБП (1 и 2 ст.) выявляются изменения маркеров метаболизма костной ткани и показателей минеральной плотности костной ткани (МПК). Выявленное снижение МПК по данным остеденситометрии у всех пациентов оксалатной нефропатией с 1-2 стадией ХБП сопровождается снижением уровня общего кальция в сыворотке крови (r= -0,37), повышением уровня паратиреоидного гормона (r= -0,43) и общей щелочной фосфатазы (r= -0,31).
Считают, что болезнь кости начинается с 3-й стадии ХБП, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) падает ниже 60 мл/мин/ 1,73 м2 и прогрессирует по мере дальнейшего снижения СКФ. Паратгормон в крови начинает повышаться при снижении СКФ менее 60 мл/мин [79, 97,146] и стимулирует развитие гиперкальциемии. При таком же уровне СКФ снижается концентрация витамина D, уменьшается минеральная плотность кости. Самые высокие значения МПК выявлены у пациентов с СКФ в диапазоне между 70 и 110 мл/мин/1,73 м2 (с 1-й и 2-й стадией ХБП), самые низкие показатели МПК – у больных с 4-й стадией, при СКФ от 6 до 26 мл/мин/1,73м2. Доказательства увеличенной резорбции кости были обнаружены в биоптатах кости, полученных от больных с ХБП со СКФ ниже 60 мл/мин /1,73м2 [79].
![Особенности костного и гомоцистеинового метаболизма при соединительнотканной дисплазии костной ткани [Электронный ресурс]](/i/i/4499/183141.png "Особенности костного и гомоцистеинового метаболизма при соединительнотканной дисплазии костной ткани [Электронный ресурс] Бакулина Елена Геннадьевна")