Введение к работе
Актуальность проблемы. Поиск эффективных методов предупреждения и лечения состояний с полиморбидным фоном является одной из важнейших медико-социальных проблем в связи с увеличением продолжительности жизни населения и накоплением в популяции пациентов с сочетанными заболеваниями, взаимоотягощающими течение друг друга [Бессонова Л.О., 2008]. Учитывая общность факторов риска, одним из которых является курение, наличие коморбидной патологии в виде хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и ишемической болезни сердца (ИБС) чаще является правилом, чем исключением. При ХОБЛ создаются условия для возникновения кардиоваскулярных нарушений и для усугубления проявлений коморбидности [Невзорова В.А., 2007; Boudestein L.C.M., 2009]. Среди лидирующих, но нераспознанных при жизни причин смерти у больных ХОБЛ является ИБС. По данным крупных популяционных исследований, риск смерти от сердечно-сосудистой патологии у больных ХОБЛ повышен в 2-3 раза [Huiart L., 2005]. ХОБЛ и ИБС рассматриваются в качестве никотинассоциированных заболеваний, с доказанным взаимоотягощающим течением, в патогенезе развития которых немаловажное значение имеет состояние соединительной ткани, составляющей основу сердечно-сосудистой и дыхательной систем [Suellen M. C., 2006]. Признается актуальным поиск наиболее информативных маркеров риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при ХОБЛ, выявление которых на ранних стадиях до развития сердечно-сосудистых катастроф следует относить к вопросам предиктивной диагностики.
Целью исследования является поиск информативных маркеров риска развития ХОБЛ и ее сочетания со стабильной стенокардией напряжения на основе исследования содержания матриксной металлопротеиназы MMP-9, а также генетических полиморфизмов генов-кандидатов патологии метаболизма соединительной ткани.
Задачи исследования:
-
Определить содержание матрикс-разрушающей металлопротеиназы MMP-9, ее комплекса с тканевым ингибитором TIMP-1, а также соотношение указанных показателей при ХОБЛ и ее сочетании со стабильной стенокардией напряжения.
-
Изучить распределение делеций генов глутатионтрансфераз (GSTs) GSTT1 и GSTM1 при ХОБЛ и ее ассоциации с ИБС.
-
Оценить содержание аллелей G и T гена коллагена I типа COL1A1 при изолированной ХОБЛ и ее ассоциации со стабильной стенокардией напряжения. Охарактеризовать состояние гомозиготных GG и TT, и гетерозиготного GT генотипов гена COL1A1 при ХОБЛ и ее сочетании с ИБС.
-
Выяснить вклад изменения содержания MMP-9, комплекса MMP-9/TIMP-1, делеций генов GSTs, наличия аллелей G и T, генотипов GG, TT, GT гена COL1A1 в риск развития ХОБЛ и ее сочетания со стабильной стенокардией напряжения.
Научная новизна исследований. В результате проведенных исследований получены данные, расширяющие представления о патогенетических механизмах развития ХОБЛ и ее комбинации с ИБС. Установлен вклад дисбаланса системы «протеолиз-антипротеолиз» в формирование ХОБЛ и ее комбинации с ИБС. Выявлено, что наиболее выраженные изменения содержания MMP-9 и ее комплекса MMP-9/TIMP-1 зафиксированы при кардиореспираторной патологии. Охарактеризовано распределение аллелей и генотипов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков GSTs и коллагена I типа COL1A1 при ХОБЛ и ее ассоциации с ИБС, в том числе в зависимости от стадии ХОБЛ. Определены возможности предиктивной диагностики развития ХОБЛ и ее ассоциации с ИБС, основанной на данных исследования полиморфизма генов GSTs и COL1A1. Установлено, что наличие делеции GSTT1 увеличивает риск развития изолированной ХОБЛ и, особенно, сочетанной патологии. Наличие генотипа ТТ и увеличение доли генотипа GT гена COL1A1 наиболее значимо увеличивает риск развития ХОБЛ.
Практическая значимость работы. Расширены представления о патогенетических аспектах формирования изолированной ХОБЛ и кардиореспираторной патологии. Установлен вклад дисбаланса в системе «протеолиз-антипротеолиз» в развитие ХОБЛ и ее комбинации со стабильной стенокардией напряжения, с наиболее выраженными изменениями в последней группе. Определена значимость оценки генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при ХОБЛ, ассоциацированной с ИБС. Установлена необходимость оценки генотипов гена COL1A1 у пациентов с ХОБЛ. Результаты исследования могут найти применение в практической медицине в программах обследования и лечения ХОБЛ и ее комбинации с ИБС.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Для ХОБЛ и ее комбинации с ИБС характерно возникновение дисбаланса в системе «протеолиз-антипротеолиз» со сдвигом в сторону активации протеолиза и максимальным повышением в сыворотке крови его маркеров – MMP-9 и комплекса MMP-9/TIMP-1 при сочетанной патологии.
-
Среди выявленных полиморфизмов генов глутатионтрансфераз наибольшее значение в риске развития ХОБЛ и, особенно, сочетанной патологии, имеет нулевой генотип GSTT1.
-
Важным фактором формирования соединительнотканного дисметаболизма при ХОБЛ и ее с ИБС является увеличение частоты содержания аллеля T, наличие генотипов TT и GT гена COL1A1. Наиболее высокая частота встречаемости генотипа TT и GT установлена при изолированной ХОБЛ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, из них 5 – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
результатов исследования: Материалы диссертации внедрены в работу лечебно-профилактических учреждений г. Владивостока и используются в учебном процессе при подготовке интернов, ординаторов и врачей на кафедре терапии, функциональной и ультразвуковой диагностики ФПК и ППС.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на научных конференциях регионального, российского и международного уровней: на ХVIII - ХХI Европейском респираторном конгрессе (Berlin, 2008; Vienna, 2009; Barcelona, 2010; Amsterdam, 2011); VI и VII Дальневосточном регионального конгресса с международным участием (Владивосток, 2009 и 2010); Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010).
Структура и объем диссертации. Диссертации изложена на 150 страницах, содержит 14 рисунков и 3 таблицы, состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 186 источников (33 – отечественных и 153 – зарубежных авторов).
Диссертации изложена на 150 страницах, содержит 14 рисунков и 3 таблицы, состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,
