Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 16
1.1. Современные представления об ассоциации гиперурикемии и кардиометаболических заболеваний 16
1.2. Роль микроциркуляторных расстройств и дисфункции сосудистого эндотелия в патогенезе кардиометаболических заболеваний . 19
1.3. Патогенетические связи гиперурикемии и кардиометаболических заболеваний .
1.4. Возможности медикаментозной уратснижающей терапии у больных подагрой
1.5. Место методов экстракорпоральной гемокоррекции у больных подагрой
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования
2.1. Общая характеристика обследованных больных . 49
2.2. Методы исследования 56
2.2.1. Методы лабораторных исследований 56
2.2.2. Суточное мониторирование артериального давления 57
2.2.3. Эхокардиографическое исследование . 58
2.2.4. Высокочастотная ультразвуковая допплерография 59
2.2.5. Функциональные пробы 60
2.3. Методика статистического анализа полученных данных . 62
ГЛАВА 3. Особенности морфофункциональных расстройств различных звеньев сердечно-сосудистой системы у больных кардиоваскулярной патологией в сочетании с подагрой
3.1. Клинико-лабораторный профиль пациентов исследуемых групп 64
3.2. Особенности суточного профиля артериального давления пациентов исследуемых групп 3.3. Особенности размеров камер сердца, массы и функции левого желудочка пациентов исследуемых групп .
3.4. Микроциркуляторные расстройства у пациентов в исследуемых группах
3.5. Сравнительная характеристика адаптационного резерва системы микроциркуляции в исследуемых группах
3.6. Результаты проб с вазоактивными веществами в исследуемых группах
3.7. Результаты пробы с реактивной гиперемией в исследуемых группах 88
91
ГЛАВА 4. Влияние методов эфферентной терапии на скоростные показатели тканевого кровотока и реактивность микрососудистого русла у больных подагрой
4.1. Влияние курса экстракорпоральной гемокоррекции на лабораторные показатели у больных подагрой .
4.2. Реокорригирующий эффект курса экстракорпоральной гемокоррекции у больных подагрой .
4.3. Влияние курса экстракорпоральной гемокоррекции на показатели микрососудистой реактивности у больных подагрой .
4.4. Реокорригирующий эффект курса экстракорпоральной гемокоррекции у больных подагрой в отдаленном периоде
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 105
Заключение 121
Выводы 125
Практические рекомендации 127
Список оскращений и условных обозначений . 130
Список использованной литературы
- Патогенетические связи гиперурикемии и кардиометаболических заболеваний
- Эхокардиографическое исследование
- Особенности размеров камер сердца, массы и функции левого желудочка пациентов исследуемых групп
- Реокорригирующий эффект курса экстракорпоральной гемокоррекции у больных подагрой
Патогенетические связи гиперурикемии и кардиометаболических заболеваний
Взаимосвязь подагры с сердечно-сосудистыми заболеваниями ученые наблюдают с конца 19 века. Одна из первых научных работ по этой тематике была опубликована N. S. Davis в Journal of the American Medical Association еще в 1897 году [69]. С того времени результаты многочисленных исследований и мета анализов, полученные на разнородных выборках больных, не только подтвердили эту корреляцию, но и дали основание рассматривать мочевую кислоту в качестве непосредственного фактора риска кардиометаболических заболеваний [29,159,181,186, 201,212]. Тем не менее, значимость связи между гиперурикемией и сердечно-сосудистой патологией еще предстоит уточнить.
Последующие эксперименты с использованием животных моделей и клеточных культур определили механизмы, посредством которых мочевая кислота может способствовать развитию и прогрессированию сопутствующих заболеваний у больных подагрой [88,138,204,206]. Некоторые клинические испытания продемонстрировали потенциальную выгоду для сосудистых и почечных исходов от снижения уровня мочевой кислоты [77,85,97,123,167]. Однако стоит отметить, что современные модели патофизиологических механизмов гиперурикемии еще не достаточно изучены, чтобы объяснить эту этиологическую связь.
На сегодняшний день существуют доказательства того, что повышенный уровень уратов в сыворотке крови может быть связан с эндотелиальной дисфункцией, особенно при наличии кардиоваскулярных факторов риска [101]. Этот факт неоднократно подтверждался наличием зависимости между концентрацией мочевой кислоты и такими суррогатными показателями состояния сосудистой стенки, как уровень поток-опосредованной вазодилатации плечевой артерии, толщина комплекса интима-медиа, скорость пульсовой волны, лодыжечно-плечевой индекс [54,208].
Понимание того, что индуцированная гиперурикемией эндотелиальная дисфункция может быть начальным этапом сосудистого ремоделирования, обратило внимание исследователей на расстройства микроциркуляции у больных подагрой, так как именно дистальный кровоток является наиболее удобным местом оценки функциональных свойств эндотелия. Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику современных методов диагностики состояния системы микроциркуляции, работ по изучению этого звена сердечно-сосудистой системы у больных подагрой крайне мало. В проанализированной нами научной литературе исследования по данной проблеме в основном базировались на лазерной допплеровской флоуметрии и определении лабораторных маркеров дисфункции эндотелия [20,40]. Между тем работ с использованием высокочастотной ультразвуковой допплерографии, которая также позволяет детально оценить механизмы регуляции сосудистого тонуса, у больных подагрой ранее не проводилось.
Возможности использования методов эфферентной терапии у больных с нарушенным обменом пуринов были обстоятельно изучены в нескольких отечественных диссертационных исследованиях [1,21,32]. Их результаты подтвердили высокую элиминационную способность различных модификаций экстракорпоральной гемокоррекции в отношении мочевой кислоты, однако другие, не менее важные, плейотропные свойства этого вида терапии у больных подагрой ранее не оценивались.
Таким образом, все вышеперечисленные аспекты легли в основу настоящего исследования. Цель исследования
Выявить особенности микроциркуляторных расстройств у больных с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца в сочетании с подагрой, а также оценить возможность их коррекции с помощью методов эфферентной терапии.
Задачи исследования
1. Оценить влияние сопутствующей подагры на состояние метаболического и воспалительного статуса, целостность сосудистого эндотелия, характер суточного профиля артериальной гипертензии, особенности морфофункциональных показателей сердца у больных с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца.
2. Изучить с помощью высокочастотной ультразвуковой допплерографии вклад сопутствующей подагры у больных с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца в нарушения периферического кровотока и механизмы регуляции сосудистого тонуса.
3. Изучить особенности вазомоторной функции эндотелия при сочетанном течении подагры и кардиоваскулярной патологии.
4. Установить характер взаимоотношений выявленных расстройств системы микроциркуляции со степенью выраженности гиперурикемии.
5. Изучить влияние методов экстракорпоральной гемокоррекции у больных подагрой на скоростные показатели тканевого кровотока и реактивность сосудов микроциркуляторного русла кожи.
6. Оценить реокорригирующий эффект курса эфферентной терапии у больных подагрой в отдаленном периоде. Научная новизна
Впервые для диагностики расстройств микроциркуляторного кровотока у больных подагрой была использована высокочастотная ультразвуковая допплерография. Полученные таким методом данные позволяют полагать, что наличие у больных кардиоваскулярной патологией сопутствующей подагры способствует более значимому снижению скоростных показателей кровотока, а также выраженному повышению периферического сопротивления микрососудов.
У больных с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца в сочетании с подагрой впервые дана комплексная оценка адаптационного резерва системы микроциркуляции. С помощью функциональных проб установлено, что по мере формирования коморбидной патологии также снижается вазоконстрикторный и вазодилататорный потенциал, в том числе и за счет вовлечения в патологический процесс основного регулятора тонуса сосудов – эндотелия.
Впервые у больных подагрой исследованы плейотропные эффекты методов экстракорпоральной гемокоррекции. В ходе исследования констатировано, что, помимо эффективной элиминации избыточной мочевой кислоты, данный вид терапии также обладает свойством улучшать скоростные и функциональные показатели микрососудистого русла, что, безусловно, должно отразиться на более оптимальном функционировании сердечно-сосудистой системы в целом.
Эхокардиографическое исследование
Подагра является одной из наиболее распространенных форм воспалительных заболеваний суставов, встречающейся у 1-2% мужчин в западных странах, и связана с низким уровнем качества жизни, высоким риском инвалидности и значительными расходами здравоохранения [4,149].
С точностью оценить истинную заболеваемость подагрой не дает эпизодический характер симптомов у многих пациентов. Тем не менее сравнение эпидемиологических данных, полученных в разные периоды изучения, свидетельствует о неуклонном росте распространенности подагры и ее основного фактора риска – гиперурикемии (ГУК) во всем мире [63,177]. Мочевая кислота (МК) является конечным продуктом метаболизма пуринов в организме человека. Люди находятся под влиянием в 50 раз больших концентраций уратов сыворотки крови, чем другие млекопитающие, из-за отсутствия уратоксидазы (фермента, ответственного за ее превращение в аллантоин), что делает их более восприимчивыми к разносторонним эффектам МК [121]. ГУК считается наиболее важным фактором риска развития подагры. Как сообщается в популяционных обзорах, распространенность ее среди населения может достигать 15-20% [9,107,135]. Исследование Framingham Heart Study показало, что вероятность дебюта подагры повышается в геометрической прогрессии параллельно с увеличением уровня МК [92]. Между тем патологические процессы, обусловленные ростом ее концентрации, не ограничиваются формированием камней в почках и депозитов в суставах, сухожилиях и других тканях. Все больше эпидемиологических данных подтверждают тесную связь подагры с другими заболеваниями, особенно сердечно-сосудистыми [14,22,35,106,133]. Стоит отметить, что роль МК в развитии кардиоваскулярной патологии была предметом дискуссии в течение многих лет. Первые упоминания об этой ассоциации относятся к концу 19 века, однако на тот период ГУК расценивалась не как причина, а как следствие сердечно-сосудистых заболеваний. Более поздние данные поддерживают концепцию того, что сама ГУК может быть значимым и независимым фактором риска таких патологических состояний как ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, метаболический синдром (МС) и хроническая болезнь почек [29,181,186,201,212].
В эксперименте на животных установлено, что острое повышение концентрации уратов сыворотки приводит к быстрому росту кровяного давления, а хроническая ГУК способствует необратимым сосудистым и гломерулярным повреждениям [88,139]. Из 2280 участников исследования Normative Aging Study в общей сложности у 892 мужчин развилась АГ по итогам 21,5 года наблюдения. Сывороточный уровень МК независимо предсказывал развитие гипертонии с поправкой на возраст и скорость клубочковой фильтрации [202]. ГУК также была обнаружена у пациентов с пограничным уровнем артериального давления (АД), особенно в присутствии микроальбуминурии. Так, J. Lee и соавт. (2006) наблюдали, что предгипертензивные субъекты с микроальбуминурией имели более высокие показатели МК, чем пациенты с нормоальбуминурией [183]. Мета-анализ 11 исследований показал, что ГУК связана с повышенным риском развития гипертонии независимо от других традиционных факторов риска. Этот риск был наиболее выраженным у молодых лиц и у женщин [118]. Таким образом, высокие уровни МК могут играть двойную роль, как в качестве предиктора для АГ, так и патологического состояния, обусловленного самой гипертензией [25,109].
ГУК широко распространена у пациентов с заболеваниями почек [147]. D.H. Kang и соавт. (2002) в эксперименте на крысах, которых кормили в течение 6 недель ингибитором уратоксидазы, оксоновой кислотой, после частичной нефрэктомии, установили, что МК ускоряет почечную дисфункцию посредством механизмов, связанных с высоким системным АД, циклооксигеназа-2 опосредованным и тромбоксан-индуцированным ремоделированием прегломерулярных сосудов. Полученные результаты подтвердили гипотезу о том, что ГУК может быть истинным медиатором патологии почек [53]. B. Ponte и соавт. (2013), обследовав более 5000 человек в возрасте 35-75 лет, также констатировали, что уровень МК является самостоятельным фактором риска развития хронической болезни почек как у мужчин, так и женщин [71].
ГУК увеличивает риск связанных с ИБС событий. S.Y. Kim и соавт. (2010), ссылаясь на результаты мета-анализа 26 исследований с участием 402 997 человек, указывают на 12% повышение смертности с каждого дополнительного 1 мг/дл МК у больных ИБС, причем в большей степени у женщин, чем у мужчин [117].
В контексте ассоциации нарушенного обмена пуринов с кардиоваскулярными факторами риска многочисленные исследования изучили специфическую корреляцию между ГУК и сердечно-сосудистыми событиями [127]. Так, Е. Krishnan (2009), проанализировав отношения между концентрацией МК и риском остановки сердца среди 4912 обследуемых, показал, что вероятность развития сердечной недостаточности была в 6 раз выше среди пациентов с уровнем МК 6,3 мг/дл по сравнению с теми, у которых концентрация МК была 3,4 мг/дл. На основании этих данных автор сделал вывод, что ГУК является независимым фактором риска развития сердечной недостаточности [129]. Аналогичные результаты были получены O.J. Ekundayo и соавт. (2010), которые, исследовав 5461 пожилых людей в возрасте 65 лет, установили, что увеличение в сыворотке крови МК на каждый 1 мг/дл было связано с повышением риска развития сердечной недостаточности на 12% [55]. Мета-анализ, выполненный L. Tamariz и соавт. (2011) (1456 пациентов со средней фракцией выброса 32%), утвердил МК как предиктор смертности от всех причин у пациентов с нарушенной сократительной способностью миокарда. Наиболее неблагоприятный исход регистрировался у лиц с уровнем МК 7 мг/дл [194].
Особенности размеров камер сердца, массы и функции левого желудочка пациентов исследуемых групп
Диагноз ИБС в обеих группах считался верифицированным при наличии в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда, операции по реваскуляризации миокарда, характерных клинических и электрокардиографических признаков, подтвержденных данными нагрузочных проб [15,45]. Стадию ГБ устанавливали в соответствии с рекомендациями экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, степень АГ – на основании рекомендаций экспертов Европейских обществ гипертензии и кардиологии [11,93].
Критериями невключения в исследование являлись: вторичная подагра, острый подагрический артрит, выраженные нарушения сердечного ритма, декомпенсация сердечной недостаточности и сахарного диабета, стадия обострения других хронических заболеваний, острые инфекционные заболевания.
Как видно из представленных в таблице 1 данных, в группе больных с сопутствующей подагрой значительно чаще встречались лица с ожирением, что подтверждали более высокие показатели ИМТ пациентов I группы. Клинические формы ИБС в обеих группах в основном были представлены низкими (I-II) функциональными классами стабильной стенокардии напряжения. Согласно анамнестическим данным, на наследственную отягощенность по ГБ указывало 50%, по ИБС – 53,3% обследуемых I группы, что значимо отличало их по данному показателю от пациентов группы сравнения. Существенных различий по статусу курения, количеству кардиоваскулярных событий (острый инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения), частоте встречаемости сахарного диабета 2 типа и атеросклеротического поражения магистральных сосудов в исследуемых группах выявлено не было.
На амбулаторном этапе с целью достижения целевых уровней АД больные II группы значимо чаще принимали 2 антигипертензивных препарата. Пациенты же I группы почти в 50% случаев были вынуждены прибегать к приему 3 гипотензивных средств. Сопоставимое количество больных вообще не принимало препаратов или пользовалось моно- и 4-х компонентной терапией (рисунок 1).
Анализируя характер используемых на амбулаторном этапе медикаментозных средств отмечено, что основу антигипертензивной терапии более чем у половины представителей обеих групп составлял один из блокаторов РААС (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина-II (БРА)). У больных ГБ с сопутствующей подагрой значимо чаще данные средства комбинировались с блокаторами кальциевых каналов, в группе сравнения – с диуретиками. Обращала на себя внимание относительно высокая частота назначения мочегонных средств в I группе – 7 (11,7%). В тоже время значимых различий по частоте использования других классов гипотензивных препаратов и антиагрегантов в исследуемых группах не установлено. Для нормализации липидного обмена больные с сопутствующей подагрой значимо чаще (20 против 5,7%) использовали фибраты, статины соответственно принимали 28 (46,7%) и 32 (45,7%) участников исследования (таблица 2).
На втором этапе среди пациентов I группы было отобрано 28 человек, у которых в виду наличия противопоказаний, непереносимости и/или недостаточной эффективности базисных уратснижающих препаратов определены показания к проведению курса ЭГК. Все эти больные имели признаки неуклонно прогрессирующего течения подагры с частыми рецидивами острого артрита, плохо купирующихся максимальными дозами НПВП или требующими приема глюкокортикостероидов. 4 пациентов отмечали выраженные кожные аллергические реакции на аллопуриннол. У 10 больных его прием в дозе свыше 300-400 мг/сут сопровождался диспептическими явлениям или повышением уровня печеночных трансаминаз.
Дополнительными показаниями к использованию данного вида терапии также служили: выраженные нарушения липидного обмена (в основном с преобладанием гипертриглицеридемии), клинические признаки микроангиопатий в виде полинейропатии нижних конечностей, которые наиболее часто встречались у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.
У всех больных лечение начинали с процедуры ПА (плазмоэксфузия составляла 30-40% объема циркулирующей плазмы) с последующим замещением кристаллойдными растворами. Во флакон с полученной плазмой добавляли гепарин из расчета 1000 единиц на 1 литр и замораживали в камере холодильника при температуре -20 С. Накануне следующей процедуры контейнер с плазмой размораживался при температуре 4 С, центрифугировался для осаждения гепаринового криопреципитата, а супернатант с помощью роликового насоса перфузировался через колонку с угольным сорбентом (Актилен) и использовался после подогрева для последующего плазмозамещения при очередном ПО КСАП. Процедуры ПА и ПО КСАП больным проводили на аппарате PCS 2 (Haemonetics, США).
Реокорригирующий эффект курса экстракорпоральной гемокоррекции у больных подагрой
Динамика качественных характеристик нашла непосредственное отражение в количественных параметрах допплерограмм. Профиль кривой, отражающей кинетику Qas на фоне ЭГК, имел пилообразный вид (рисунок 22). Исходная Qas в данной группе больных составила 0,0614±0,0035 мл/мин. После вводного ПА скорость кровотока в среднем возросла на 21,2% и составила 0,0744±0,004 мл/мин (р 0,001). К началу первого ПО Qas вновь значимо снизилась на 7,1% до 0,0691±0,0034 мл/мин (р 0,001). В дальнейшем Qas повышалась после очередного ПО КСАП и падала к началу следующей процедуры. По окончании курса лечения среднее значение исследуемого показателя составило 0,0837±0,0047 мл/мин, что было значимо выше первичных данных (р 0,001).
Интересен тот факт, что, несмотря на возрастающий от сеанса к сеансу объем реинфузии, Qas постепенно уменьшалась: Qas (ПО №1) = 11,1%, Qas (ПО №2) = 9,3%, Qas (ПО №3) = 7,5%. За весь курс ЭГК удалось добиться суммарно прироста Qas на 36,3%.
Интерпретируя полученные данные, можно сделать вывод, что основной эффект достигался в процессе вводного ПА, в ходе же последующих ПО в большей степени происходило «закрепление» полученного результата. Это отчасти подтверждает динамика концентрации фибриногена, который, как известно, являясь одним из самых крупномолекулярных белков плазмы, во многом определяет вязкость крови. Основная его часть удалялась в ходе первого ПА, остальные же процедуры ПО не оказывали такого выраженного влияния на его концентрацию.
Улучшение микроциркуляции во время курса ЭГК сопровождалось снижением периферического сопротивления. Кривая, отражающая динамику RI, во многом напоминала кривую роста Qas, но имела по отношению к ней зеркальный вид (рисунок 23). Процедуры ЭГК оказывали влияние на этот показатель следующим образом: ПА приводил к его снижению на 9,6%, ПО №1 – на 10%, ПО №2 – на 7,4%, ПО №3 – на 7,7%. К концу лечения RI достоверно снизился с 0,73±0,02 до 0,6±0,01 (р 0,001), что составило 17,8%.
Следует отметить, что у 2 (7,1%) больных по окончании курса лечения регистрировались признаки шунтирующего кровотока, то есть открытие артериоловенулярных анастомозов приводило к резкому падению объемной скорости кровотока в зоне локации. Несмотря на положительную динамику лабораторных показателей у этих больных и отсутствие субъективного ухудшения, это обстоятельство подчеркивает необходимость постоянного мониторирования допплерографических показателей системы микроциркуляции в процессе терапии, так как подобные манифестные изменения могут вызвать последующие, уже клинически выраженные, системные гемодинамические нарушения.
Из полученных данных следует, что проведение курса ЭГК у больных подагрой сопровождается значимым реокорригирующим эффектом, проявляющимся у большинства больных повышением объемных характеристик кровотока и снижением периферического сопротивления микрососудистого русла.
Особый интерес представляло, какое влияние оказывает эфферентная терапия на адаптационный резерв системы микроциркуляции. Повторное проведение функциональных проб у больных подагрой показало, что ЭГК улучшает не только количественные показатели тканевого кровотока, но благотворно влияет на реактивность микрососудистого русла.
Динамика основных допплерографических показателей (Qas и RI), регистрируемых в стресс-тестах, до и после курса ЭГК представлены на рисунках 24 и 25. Так, по данным постуральной пробы регистрировался более значимый прирост Qas с 13,2±1,4 до 20,1±1,4% (р 0,001), с падением RI с –2,3±0,2 до – 4,7±0,4% (р 0,001). Таким образом, средняя величина Qas после курса лечения для данной выборки больных приблизилась к критерию адекватности постуральной пробы (20%). Несмотря на это, количество больных с должным приростом Qas существенно не изменилось: 4 – до курса ЭГК, 6 – после курса ЭГК.
