Особенности костного и гомоцистеинового метаболизма при соединительнотканной дисплазии костной ткани [Электронный ресурс] Бакулина Елена Геннадьевна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы: структурно-функциональная организация соединительнотканной дисплазии 11

1.1. Современные представления о дисплазии соединительной ткани 11

1.2. Молекулярно-генетические аспекты дисплазии соединительной ткани 15

1.3. Остеогенез в норме и при дисплазиях соединительной ткани.. 20

1.4. Метаболизм кальция 24

1.5. Метаболизм гомоцистеина 29

Глава 2. Материал и методы исследований 32

2.1. Характеристика клинического материала 32

2.2. Фенотипическая диагностика дисплазии соединительной ткани .36

2.3. Генеалогический метод диагностики 38

2.4. Аппаратные методы исследования 40

2.5. Лабораторные методы исследования 44

2.5.1. Хемолюминесцентный иммунологический метод исследования гормонов 45

2.5.2. Маркеры ремоделирования костной ткани 46

2.5.3. Общесистемные гормоны ...46

2.6. Математические методы анализа результатов исследований 47

2.7. Краткая характеристика структуры и формы костной ткани в норме 47

2.7.1. Основные количественные показатели минерального метаболизма и регулирующих гормонов практически здоровых мужчин и женщин в возрасте 20-37 лет... 49

2.7.2. Биохимические маркеры метаболизма костной ткани практически здоровых мужчин и женщин в возрасте 20-37 лет 49

Глава 3. Клинико-биохимическая оценка минерального обмена и кальцийрегулирующих гормонов при дисплазии соединительной ткани 51

3.1. Сравнительная характеристика минерального гомеостаза в зависимости от пола и возраста при дифференцированных и недифференцированных формах дисплазии соединительной ткани 52

3.2. Гормональный профиль у лиц с дифференцированными и недифференцированными вариантами дисплазии соединительной ткани в зависимости от возраста и пола 52

3.3. Сравнительная клинико-биохимическая характеристика минерального обмена и гормонального профиля лиц с костной и висцеральной дисплазией соединительной ткани ..55

3.4. Особенности метаболизма гомоцистеина при наследственной соединительнотканной дисплазии костной ткани 59

Глава 4. Сравнительная оценка метаболизма костной ткани (костеобразования и резорбции) при наследственной соединительнотканной дисплазии костной ткани 64

4.1. Возрастно-половая характеристика маркеров костеобразования при недифференцированной дисплазии соединительной ткани 64

4.2. Сравнительная оценка маркеров костеобразования при висцеральных, костно-висцеральных и костных синдромах дисплазии соединительной ткани 67

4.3. Особенности костной резорбции при недифференцированных формах дисплазии соединительной ткани и синдроме Марфана 69

4.4. Сравнительная характеристика маркеров костной резорбции при висцеральных, костно-висцеральных и костных синдромах наследственной дисплазии соединительной ткани 71

Глава 5. Состояние минеральной плотности костной ткани при дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани 73

5.1. Минеральная плотность костной ткани при дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани в зависимости от возраста 73

5.2. Минеральная плотность костной ткани у мужчин и женщин с наследственной дисплазиеи соединительной ткани 75

5.3. Характеристика минеральной плотности костной ткани при дифференцированной (синдром Марфана) и недифференцированных вариантах дисплазии соединительной ткани 76

5.4. Минеральная плотность костной ткани при недифференцированной дисплазии соединительной ткани в связи с преобладанием вида малых аномалий развития 79

5.5. Рентгеноморфометрическая оценка минеральной плотности костной ткани у пациентов с наследственной соединительнотканной дисплазиеи 80

Глава 6. Методические и методологические подходы диагностики соединительнотканной дисплазии костной ткани алгоритм оценки состояния минерального и костного метаболизма 87

6.1. Критерии оценки состояния минерального и костного метаболизма при наследственных соединительнотканных дисплазиях костной ткани 107

Заключение:

Выводы 123

Практические рекомендации 124

Литература 125

• Современные представления о дисплазии соединительной ткани
• Характеристика клинического материала
• Сравнительная характеристика минерального гомеостаза в зависимости от пола и возраста при дифференцированных и недифференцированных формах дисплазии соединительной ткани
• Возрастно-половая характеристика маркеров костеобразования при недифференцированной дисплазии соединительной ткани

Введение к работе

Актуальность исследования. Дисплазия соединительной ткани является морфологической основой большой гетерогенной группы наследственной патологии, которая характеризуется детерминированным нарушением формообразовании органов, аномалиями развития, межтканевой асимметрией и диспластикозависимыми изменениями функций организма. Наиболее изучены генетически дифференцированные синдромы дисплазии соединительной ткани - синдром Марфана, Элерса-Данлоса, несовершенный остеогенез, клинические диагностические критерии которых определены (Лисиченко О.В., 1986; Вельтищев Ю.И., Казанцев Л.З.,Семячкина А.Н., 1992; Бочков Н.П.,1997; Кадурина Т.Н., 2000).

Однако, наряду с генетически дифференцированный формами выделяют недифференцированные дисплазии костной ткани (скелетопатии) и висцеральные, которые характеризуются различными по степени выраженности фенотипическими проявлениями соединительнотканной дисплазии сердца, почек, органов пищеварения, нервной системы (Яковлев В.М., Нечаева Г.И., 1994; Мартынов А.И., Степура О.Б., Остроумова О.Д., 1996; Верещагина Г.Н., Яхонтов Д.А., Макарова Л.И., 1996; Земцовский Э.В., 1998; Глотов А.В.,2003 и др.).

Системность поражения при дисплазии соединительной ткани во многом обусловлена всеобъемлющим распространением ее в организме человека. Помимо каркасной функции, она ответственна за трофические, иммунные и обменные функции тканей, органов и систем. (Серов В.В. и Шехтер А.Б., 1981) Выделяют три основные разновидности соединительной ткани: 1) собственно соединительная ткань; 2) клетки крови и кроветворная ткань; 3) хрящевая и костная ткань. Наиболее частым проявлением наследственного несовершенства развитии соединительной ткани является соединительнотканная дисплазия костной ткани, структурно-

функциональные изменения которой характеризуются нарушениями формообразования (ремоделированием) и диспластикозависимой дисфункцией локомоторного аппарата и связанных с ним внутренних органов.

Остеогенез у здорового человека имеет многоуровневые регулирующие системы, которые сбалансировано, циклично и динамично формируют процесс моделирования костной ткани. Дисбаланс или рассогласование процесса моделирования костной ткани происходит с возрастом и характеризуется постепенным нарастанием преобладания резорбции над костеоб-разованием, что наблюдается чаще у женщин после 40 лет.(Ревел П. А. ,1993; Денисов-Никольский Ю.И.,2003)

Несмотря на существующее единство взгляда на остеогенез здоровых людей, до сих пор остаются неизученными костный метаболизм, процесс костеобразования и формообразования при дисплазии соединительной ткани. Пока в основе познания наследственной дисплазии соединительной ткани остаются молекулярно-генетический, фенотипический, биохимический и иммунологический подходы изучения генетически детерминированного эндогенного патодинамического процесса. Благодаря достижениям генетики последних лет, разработкам и совершенствованию информационных и диагностических технологий в медицине появилось возможность для раннего выявления и дифференциальной диагностики соединительнотканной дисплазии костной ткани (Прокоп Д., 1996; Риггз Б.Л.,Мелтон Л.Д., 2000)

Цель исследования. Изучить особенности костного и гомоцистеино-вого метаболизма при дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани, на основе которых разработать клини-ко-биохимические критерии диагностики дисплазии костной ткани.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности минерального обмена (кальция, магния, фосфора) и гомоцистеина при соединительнотканной дисплазии костной ткани.

2. Изучить собенности метаболизма костной ткани (костеобразова-ния и резорбции) при наследственной соединительнотканной дисплазии.

3. Провести сравнительную оценку минеральной плотности костной ткани при дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

4. Разработать концептуальную модель остеогенеза соединительнотканной дисплазии костной ткани.

5. Разработать методические и методологические подходы диагностики соединительнотканной дисплазии костной ткани.

Научная новизна исследования.

Впервые изучены особенности минерального обмена (кальция, магния, фосфора) и гомоцистеина при генетически дифференцированном и недифференцированном варианте соединительнотканной дисплазии костной ткани.

Впервые проведена аналитическая оценка метаболизма и минеральной плотности костной ткани при наследственной соединительнотканной дисплазии, на основе которой определены основные клинико-биохимические критерии диагностики несовершенства остеогенеза, проявляющиеся различными по степени выраженности остеопенией и остеопо-розом.

На основе собственных исследований и литературных данных дано патогенетическое обоснование концептуальной модели остеогенеза при наследственной соединительнотканной дисплазии костной ткани.

Впервые разработаны методические и методологические подходы дифференцированной диагностики соединительнотканной дисплазии ко-

стной ткани. Созданы клинико-биохимические алгоритмы по диагностике соединительнотканной дисплазии костной ткани.

Практическая значимость работы.

Впервые предложена дифференцированная клинико-биохимическая диагностика соединительнотканной дисплазии костной ткани, включающая оценку минерального обмена (кальция, магния, фосфора), гомоцистеина, метаболизма (костеобразования и резорбции) кости и минеральной плотности костной ткани.

Результаты настоящей работы позволят дифференцированно определить нарушения ремоделирования костной ткани - остеопению и остеопо-роз, а также рекомендовать медикаментозную коррекцию нарушенного минерального обмена, гомоцистеина и минеральной плотности костной ткани, а также прогнозировать развитие и исходы соединительнотканной дисплазии костной ткани индивидуально у каждого пациента.

Положения, выносимые на защиту:

6. Особенности минерального обмена (кальция, фосфора, магния) и гомоцистеина при наследственной соединительнотканной дисплазии костной ткани проявляются относительным нарушением фосфорного, кальциевого и гомоцистеинового обмена при сохраненном содержании магния в сыворотке крови. Состояние кальций регулирующих гормонов меняется незначительно, в основном паратиреоидного гормона, соматотропного гормона и пролактина.

7. Наибольшей диагностической информативностью при оценке состояния костного метаболизма обладают маркеры резорбции кости и минеральной плотности костной ткани, которые соответствуют изменениям характерным для остеопении и остеопороза.

8. Патофизиологическая концепция остеогенеза отражает некоторые закономерности и генетически детерминированный эндогенный патодина-мический процесс особенностей минерального и костного метаболизма

дифференцированных и недифференцированных вариантов наследственной соединительнотканной дисплазии костной ткани.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на первой всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск,2005); на заседании Ставропольского краевого общества терапевтов, на объединенном заседании кафедр (терапии, функциональной диагностики) Ставропольской государственной медицинской академии.

Внедрение результатов исследования.

В поликлиническую и стационарную практику Ставропольского краевого клинического консультативно-диагностического центра и практическое здравоохранение г. Ставрополя внедрены методические рекомендации «Клинико-биохимическая диагностика соединительнотканной дисплазии костной ткани» (2006). Издана монография совместно с Яковлевым В.М. и Карповым Р.С. «Соединительнотканная дисплазия костной ткани» -Томск, 2004. - 103 с. Результаты работы внедрены в педагогический процесс Ставропольской государственной медицинской академии на кафедрах терапии и функциональной диагностики.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ. Из них: одна монография, 8 статей и методические рекомендации для врачей терапевтов, кардиологов, генетиков, травматологов.

Современные представления о дисплазии соединительной ткани

Дисплазия соединительной ткани - это нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфо-функциональных нарушений локомоторных и висцеральных органов с прогрессирующим течением. Соединительные ткани мезенхимного генеза обеспечивают поддержание целостности других тканей и органов, формируют строму последних, их содержат кровеносные и лимфатические сосуды, участвуют в трофическом обеспечении всего организма. Все виды соединительной ткани развиваются из десмопластической мезенхимы - эмбриональной ткани, выполняющей пространство между зародышевыми листками. Мезенхима происходит из среднего зародышевого листка - мезодермы. В эмбриональном периоде проявляется структурообразующая функция соединительной ткани, которая влияет на дифференцировку и организацию тканей (Лисиченко О.В., 1986; Roman MJ.,1989; Ramirez F.,1996; Sinkin R.A., Roberts M.,Lomonaco M.B. et.al.,1998). Серов В.В. и Шехтер А.Б. (1981) выделяют три основных разновидности соединительной ткани: 1) собственно соединительная ткань 2) клетки крови и кроветворная ткань 3) хрящевая и костная ткань. Для всех типов соединительной ткани характерны общие принципы структурного строения: - межклеточное вещество занимает больший объем, чем клеточное - наличие фибриллярных структур — коллагеновых, эластических и ретикулярных волокон - межклеточное вещество имеет сложный химический состав. Межклеточное вещество (матрикс) является вязким гелем, в который погружены волокна и клетки соединительной ткани. Оно состоит из макромолекул, преимущественно полисахаридов и сравнительно большого количества связанной с ним тканевой жидкости. Функциональное значение межклеточного матрикса многообразно - регуляция водного обмена, транспорт питательных веществ и кислорода тканям, находящимся в отдалении от капилляров. Кроме того, аморфный компонент обеспечивает передвижение продуктов клеточного метаболизма в обратном направлении для последующего выведения. Основные компоненты внеклеточного матрикса костной ткани — протеогликаны, гликопротеиды и волокна соединительной ткани. Минерализованный матрикс костной ткани - уникальный секреторный продукт, создаваемый преимущественно клетками остеобластной линии. Он поддерживает структуру скелета и под координирующим влиянием остеобластов и остеокластов обеспечивает резервуар, как ионов, так и факторов роста, которые высвобождаются в процессе метаболизма. Среда, создаваемая клетками остеобластной линии посредством многофазного депонирования секретированных белков и изменений концентрации ионов, приводит к физиологическому отложению гидроксиапатита, обогащенного карбонатами.(Aarden Е.М., Burger Е.Н., Nijweide P.J., 1994; Schiller P.С, Mehta P.P., Roos B.A. et.al., 1992). Наиболее многочисленным классом экстрацеллюлярных матриксных белков являются коллагены, сохраняющие нормальную структуру и функции соединительной ткани всех позвоночных. Коллаген - белок, первичная структура которого складывается из повторяющихся последовательностей триплетов аминокислот глицин-Х-У, где X и У - позиции чаще заняты аминокислотами пролином и гидроксипролином. В настоящее время идентифицировано более 25 различных альфа-цепей, из которых формируется до 14 типов коллагеновых молекул. В соединительной ткани доминирует первый тип коллагена. Коллаген второго типа обнаружен в хряще и стекловидном теле некоторых животных. Коллаген третьего типа обычно сопутствует коллагену первого типа, исключая кости и сухожилия. Четвертый тип обнаруживается в базальных мембранах, тонких структурах под эпителиальными и эндотелиальными клетками. Тип пятый коллагена формирует тонкие фибриллы в межклеточных пространствах гладких мышц. Альфа-цепи коллагена шестого типа дают начало микрофибриллам в большинстве интерстициальных тканей. Седьмой тип коллагена является главным структурным компонентом волокон базальных мембран. Тип восьмой коллагена обнаружен в эндотелиальных клетках и десцеметовой оболочке глаза. Коллагены девятого - четырнадцатого типов связаны с фибриллами. Вполне вероятно, что во многих тканях существуют другие (редкие) формы коллагенов.

Характеристика клинического материала

Настоящее исследование основано на данных, полученных в результате наблюдения больных в 1997-2004 годах с различной выраженностью дисплазии соединительной ткани, находившихся под диспансерным наблюдением в отделениях краевого кардиологического диспансера, в межрегиональной медико-генетической консультации краевого клинического диагностического центра (главный врач, доктор медицинских наук, доцент Хаит Г.Я.)- Всего обследовано с наследственной дисплазией соединительной ткани 96 человек в возрасте от 18 до 37 лет. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц того же возраста без признаков костно-мышечной дисплазии, не имеющего отягощенного наследственного анамнеза. 1. возраст пациентов от 18 до 37 лет; 2. наличие костно-мышечных фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии (сколиоза, деформации грудной клетки и или грудины, гипермобильность суставов, астенический тип конституции и др-); 3. отсутствие травматических повреждений грудной клетки, позвоночника, конечностей, черепа; 4. доступность ультразвукового окна; 5. удовлетворительная визуализация структур сердца; 6. отсутствие ревматических клапанных поражений; 7. отсутствие врожденных пороков сердца и мышечной дисплазии правого желудочка; 8. наличие структурных изменений митрального клапана и подкла-панных структур (дополнительных хорд) в левом желудочке, характерных для соединительнотканной дисплазии сердца; 9. отсутствие клинико-эхокардиографических и лабораторных данных о наличии приобретенных болезней сердца и суставов. Обследование пациентов включало комплекс общеклинических исследований: расспрос больного, общий осмотр; инструментальные (эхо-допплеркардиография, компьютерная томография костей количественная), биохимические, хемолюминесцентные методы. Все обследованные консультированы врачом генетиком для исключения хромосомной патологии, что подтверждалось исследованием кариотипа. Анализ фенотипических особенностей и изменений органов и систем позволил диагностировать наследственный синдром Марфана, имеющий четко определенный набор клинических особенностей и критериев диагностики. Сочетание костно-мышечных и висцеральных фенотипических признаков (сколиоз, гипермобильность суставов, астенический тип конституции, ПМК и др.) позволили верифицировать диагноз недифференцированных форм соединительнотканной дисплазии. Представлялось целесообразным для изучения особенностей проявлений дисплазии соединительной ткани обследованных пациентов разделить на две группы: а) больные с дифференцированной дисплазией соедини- тельной ткани - синдромом Марфана (15); б) пациенты с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (81). В соответствии с классификацией, предложенной Яковлевым В.М., Нечаевой Г.И. и др. в Омске 1990 году, все признаки диспластикозависи-мых изменений органов и систем были разделены на: 1. Локомоторные: - Астенический тип конституции; - Низкий уровень развития мышечной массы; - Сниженный уровень мышечной силы; - Черепно-лицевые особенности: долихоцефалия (25%), гидро-цефальная форма черепа (2%), брахицефалия (13%), ассимет-рия лицевого черепа (17%), прогения (23%), микрогения (32%), голубые склеры (6%); - Грудная клетка: килевидная грудная клетка (36%), деформации грудной клетки (22%); - Позвоночник: сколиоз (78%), лордоз (12%); - Конечности: арахнодактилия (20%), гипермобильность суставов (36%), плоскостопие (49%), косолапость (3%). 2. Кожные симптомы: - повышенная растяжимость (14%); - кожные стрии (23%). 3. Висцеральные: - сердечно-сосудистая система: пролапс сердечных клапанов (98%), варикозное расширение вен (26%), расширение корней аорты и легочной артерии (14%); - желудочно-кишечный тракт: дискенезия желчевыводящих путей (21%), гастроптоз (11%); - почки: нефроптоз (17%);

Сравнительная характеристика минерального гомеостаза в зависимости от пола и возраста при дифференцированных и недифференцированных формах дисплазии соединительной ткани

В наших исследованиях (табл.3,1) средние значения кальция, фосфора и магния у мужчин и женщин при синдроме Марфана и недифференцированных формах соединительнотканной дисплазии при сравнительной оценке существенных различий не имели (р 0,05). Следовательно, можно предположить, снижение функции паращитовидных желез у женщин с синдромом Марфана обусловлено не нарушениями кальций-фосфорного метаболизма, а генетически зависимыми дисгормональными изменениями. По отношению контроля содержание магния в сыворотке крови было достоверно снижено (р 0,05), а фосфора - повышено, причем, у пациентов с синдромом Марфана уровень этих показателей был более выражен, чем при недифференцированных соединительнотканных дисплазиях костной ткани.

В целях изучения влияния на минеральный обмен других гормонов при недифференцированной ДСТ в зависимости от возраста и пола нами была проведена аналитическая оценка гормонального профиля.

Из приведенных в таблице гормонов, средние значения СТГ в возрастной группе 18-20 лет оказались достоверно больше при сравнении с контролем (р 0,05). Очевидно, это связано с тем, что процесс роста у пациентов данной группы еще не завершился, т.е. существует прямая зависимость влияния соматотропного гормона на минеральный обмен при ДСТ. Отсутствие гормонального сдвига в контрольной группе обусловлено завершенным биологическим ростом.

Приведенная в таблице сравнительная оценка гормонального профиля при ДСТ в зависимости от пола показала, что у мужчин с синдромом Марфана обнаружено значимое увеличение соматотропного гормона по отношению женщин и групп с недифференцированными формами ДСТ и контроля (р 0,05). Явно высокая активность передней доли гипофиза у мужчин с синдромом Марфана обусловлена не половыми различиями, а генетическими детерминантами ДСТ, которые остаются не изученными из-за отсутствия соответствующих молекулярно-генетических технологий в современной медицине.

У женщин с синдромом Марфана в отличие от мужчин и лиц с недифференцированными формами ДСТ (мужчин и женщин) и контрольной группой выявлены низкие средние значения паратиреоидного гормона (Р 0,05), являющегося основным механизмом снижения минеральной плотности костной ткани при данной заболевании.

Возрастно-половая характеристика маркеров костеобразования при недифференцированной дисплазии соединительной ткани

Идеальный, маркер костеобразования должен быть структурным белком, высвобождающимся в кровь со скоростью, пропорциональной его инкорпорации в кость, и свободная фракция не должна меняться при различных заболеваниях. Хотя ни один из определяемых в настоящее время маркеров костеобразования не отвечает всем требованиям, многие из них достоверно отражают остеобластическую функцию. В клинической практике в основном используют определение в крови общей щелочной фосфатазы и остеокальцина, которые в наибольшем приближении отражают процесс костного формирования или моделирования. Нами изучены маркеры костеобразования и костной резорбции при соединительнотканной дисплазии в двух возрастных группах, которые приведены в таблице 4.1. Сравнительная оценка средних значений щелочной фосфатазы и остеокальцина, полученных в результате случайной выборки у пациентов 18-20 лет и 20-29 лет с дисплазией соединительной ткани, не выявила достоверных отклонений маркеров костного формирования от допустимых физиологических колебаний этих показателей (р 0,05). Однако более дифференцированный подход аналитической оценки маркеров костеобразования с учетом генетической детерминанты показал, что при недифференцированных синдромах дисплазии соединительной ткани (п=81) и синдроме Марфана (п=15) имеются высокой степени количественные различия по содержанию в крови щелочной фосфатазы и остеокальцина не только по отношению этих показателей контроля, но и между основными группами обследованных (таблица 4.2.). Из таблицы следует, что средние значения остеокальцина у пациентов с недифференцированными синдромами соединительнотканной дисплазии достоверно превышали таковые лиц с синдромом Марфана (р 0,05) и практически здоровых людей (р 0,001). У пациентов с синдромом Марфана содержание остеокальцина в крови выявлено увеличенным по отношению этого показателя контрольной группы (р 0,05). Известно, что секреция остеокальцина в значительной степени зависит от кальцитриола, который повышает транскрипциональную активность его выработки. Полученные результаты исследования позволяют предполагать, что увеличенное количество остеокальцина в сыворотке крови является в основном результатом «напряженного» синтеза de novo, а не интактного, который освобождается при резорбции костной ткани. В наших исследованиях уровень сывороточного остеокальцина в возрастной группе 18-20 лет достоверно коррелирует со скелетным ростом, который обусловлен пубертатным периодом и гормональной нестабильнотью (г = +0,92). При изучении содержания остеокальцина и щелочной фосфатазы в зависимости от пола у пациентов с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани и при синдроме Марфана установлены существенные различия лишь при генетически дифференцированной дисплазии соединительной ткани (табл.4.3.).

Похожие диссертации на Особенности костного и гомоцистеинового метаболизма при соединительнотканной дисплазии костной ткани [Электронный ресурс]

Бронхиальная астма, ассоциированная с дисплазией соединительной ткани: особенности течения заболеванияДрук Инна Викторовна

Дисплазия соединительной ткани: клинико-инструментальные особенности и состояние вегетативного гомеостаза у лиц с аномально расположенной хордой в левом желудочкеПетров Вадим Сергеевич

Клинико-патогенетические варианты течения ишемической болезни сердца у лиц с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани: методология диагностики и особенности лечебной тактикиСолодухин Константин Анатольевич

Артериальная гипертензия при дисплазии соединительной ткани: клинико-морфологические особенностиЛарина Галина Ивановна

Клинико-электрофизиологические особенности лиц с синдромом дисплазии соединительной тканиПетров Сергей Владимирович

Особенности инфильтративного туберкулеза легких у больных с дисплазией соединительной тканиВаснева Светлана Александровна

Особенности внебольничной пневмонии у больных с признаками дисплазии соединительной тканиВершинина Мария Вячеславовна

Структурно-функциональные особенности сердца у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани при артериальной гипертонии и гипотонии [Электронный ресурс]Кузнецова Вера Валентиновна

Особенности клиники, внутрисердечной и центральной гемодинамики у больных гипертонической болезнью при наличии синдрома дисплазии соединительной тканиЛимонов Игорь Александрович

Особенности вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у лиц молодого возраста с синдромом дисплазии соединительной тканиРеева Светлана Вениаминовна