Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы -12
1.1. Современные представления о хроническом панкреатите -72
1.1.1. Определение и патоморфология хронического панкреатита -12
1.1.2. Эпидемиология хронического панкреатита -14
1.1.3. Этиология хронического панкреатита -15
1.1.4. Классификация хронического панкреатита -18
1.1.5. Общие представления о патогенезе хронического панкреатита -27
1. Трудности диагностики хронического панкреатита -24
1.1.1. Принципы терапии хронического панкреатита -28
1.2. Синдром экзокринной недостаточности поджелудочной
железы -32
1.2.1. Определение. Понятие о первичной и вторичной экзокринной недостаточности поджелудочной железы -32
1.2.2. Патофизиология экзокринной недостаточности поджелудочной железы -34
1.2.3. Диагностика экзокринной недостаточности поджелудочной железы -38
1.2.4. Краткая характеристика современных полиферментных препаратов -42
1.2.5. Фармакологические аспекты заместительной ферментной терапии -45
1.2.6. Стратегия современной заместительной терапии -50
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования -56
2.1.Дизайн исследования -56
2.1.1. Комментарии к дизайну исследования -56
2.2. Критерии включения и исключения из исследования -62
2.2.1. Критерии включения -62
2:2.2. Критерии исключения -63
2.3. Методы исследования -64
2.3.1. Клинический скрининг маркеров внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом -64
2.3.2. Лабораторно-инструменталъная диагностика больных хроническим панкреатитом с синдромом внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы -67
2.4. Статистические методы -75
2.5. Общая характеристика больных -75
2.5.1. Особенности клинической картины больных различной этиологии хронического панкреатита с синдромом внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы -75
2.5.2. Лабораторно-инструментальные данные обследования больных различной этиологии хронического панкреатита с синдромом внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы
ГЛАВА 3. Результаты клинико-инструментального обследования больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы на 1 и 2 этапах исследования -88
3.1. Оценка эффективности монотерапии ферментными препаратами в перекрестном исследовании -88
3.2. Определение причин низкой эффективности монотерапии ферментными препаратами -92
3.3. Разработка схем индивидуальной терапии синдрома внешнесекреторной недостаточности поджелудчоной железы у больных с различными этиологическими формами хронического панкреатита -97
3.4. Оценка динамики клинических проявлений синдрома внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом на фоне проведения индивидуальной терапии (2 этап исследования) -101
3.5. Оценка динамики лабораторно-инструментальных данных синдрома внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом после проведения рекомендованной терапии (2 этап исследования) - 104
3.6. Клинические примеры больных с малосущественной динамикой на фоне приема индивидуальной терапии -106
ГЛАВА 4. Анализ клинико-лабораторных данных синдрома внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом на 3 этапе исследования -117
4.1. Оценка динамики клинических маркеров внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом на фоне проведения рекомендованной терапии (3 этап исследования) -117
4.2. Оценка динамики лабораторно-инструментальных данных синдрома внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом па 3 этапе исследования -121
Обсуждение полученных данных -126
Выводы -153
Практические рекомендации -156
Список литературы
- Этиология хронического панкреатита
- Критерии включения и исключения из исследования
- Определение причин низкой эффективности монотерапии ферментными препаратами
- Оценка динамики лабораторно-инструментальных данных синдрома внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом па 3 этапе исследования
Введение к работе
Актуальность проблемы. Хронический панкреатит (ХП) - одна из наиболее актуальных проблем современной гастроэнтерологии. В последнее время отмечается тенденция роста заболеваемости ХП, несмотря на увеличение числа препаратов, рекомендуемых к применению при данной патологии. Это связано не только с улучшением способов диагностики, но и с увеличением потребления алкоголя и табакокурения, усилением воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, снижения качества питания и общего уровня жизни (Хазанов А.И. и соавт., 1999; Губергриц Н.Б. и соавт., 2000; Охлобыстин А.В., 2003; Маев И.В. и соавт., 2005).
Важной особенностью течения ХП является прогрессирование заболевания с постепенным развитием и нарастанием экзокринной недостаточности, персистенции болей и диспепсического синдрома (Пальцев А.И., 2000;, Симаненков В.И. и соавт., 2001; Калинин А.В., 2007). В публикациях большинства российских и зарубежных гастроэнтерологов с целью купирования обострения ХП рекомендуется назначение полиферментных препаратов на период от 4-х недель до 4-х месяцев (Златкина А.Р., 1998; Ihse L, 1998; Lankisch P.G. et. al. 1998; Pitchumoni C.S., 1998). При выраженной внешнесекреторной недостаточности назначаются ферментные препараты вплоть до пожизненного приема (Apte M.V. et. al., 1999, Greenberger N.J., 1999, Яковенко A.B., 2001, Dominguez-Munoz J.E. et. al, 2010). Однако в настоящее время не разработаны алгоритмы подбора доз полиферментных препаратов и дифференциальная терапия с учетом патогенеза экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ПЖ), что и определяет необходимость разработки наиболее оптимальных схем лечения больных с различными формами ХП с экзокринной недостаточностью.
Цель исследования: оценка особенностей синдрома экзокринной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом различной этиологии и разработка алгоритмов его дифференцированной
терапии.
Задачи исследования
Оценить эффективность монотерапии различными полиферментными препаратами панкреатина при клинически манифестированной экзокринной недостаточности поджелудочной железы в ходе перекрестного исследования.
Определить причины низкой эффективности заместительной монотерапии синдрома экзокринной недостаточности поджелудочной железы препаратами панкреатина.
Провести анализ особенностей механизмов развития экзокринной недостаточности поджелудочной железы при различных этиологических формах хронического панкреатита.
Разработать схемы дифференцированной терапии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом с учетом выявленных индивидуальных причин развития панкреатической недостаточности.
Оценить динамику маркеров внешнесекреторной и трофологической недостаточности на фоне комбинированной дифференциальной терапии.
Научная новизна работы
Впервые проведено открытое сравнительное перекрестное исследование эффективности таблетированных и микрокапсулированных препаратов панкреатина в энтеросолюбильной оболочке при синдроме внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ВНПЖ). Показаны преимущества современных галенических форм панкреатина в коррекции мальдигестии.
Впервые в клиническом исследовании на сравнительно большой выборке больных показана низкая эффективность монотерапии стандартными дозами панкреатических ферментов, особенно таблетированных. Проведен комплексный анализ причин недостаточной эффективности данного подхода к лечению синдрома ВНПЖ у больных ХП. Определены важнейшие причины, способствующие низкой эффективности низкодозовой заместительной
ферментной монотерапии, включающие ацидификацию двенадцатиперстной кишки (ДПК) и избыточный бактериальный рост в тонкой кишке (СИБР), приводящие к инактивации собственных и принимаемых с заместительной целью панкреатических ферментов. Доказано, что истинный дефицит секреции ферментов ПЖ не является основной причиной клинической манифестации синдрома ВНПЖ.
Впервые доказано, что у больных ХП алкогольной этиологии среди
причин развития ВНПЖ преобладают ацидификация ДПК и выраженное
снижение панкреатической секреции, обусловленное грубыми
морфологическими изменениями паренхимы ПЖ. При билиарнозависимых панкреатитах первичная экзокринная недостаточность встречается значительно реже, основной причиной ее развития является СИБР в тонкой кишке.
Показано, что комплексное лечение в соответствии с диагностированными синдромами ацидификации и бактериальной контаминации ДПК, а также подбор дозы панкреатина в соответствии с данными 13С-дыхательного и эластазного тестов приводит к достоверному увеличению эффективности заместительной ферментной терапии.
Практическая значимость
По результатам проведенных исследований следует, что монотерапия ферментными препаратами не всегда приводит к желаемому эффекту, особенно при использовании таблетированных энтеросолюбильных форм панкреатина. Комплексное обследование пациентов с экзокринной недостаточностью ПЖ, включающее проведение суточной рН-метрии, водородного дыхательного теста, дуоденальное зондирование с посевом дуоденальной желчи позволяет выявить причины недостаточной эффективности заместительной ферментной терапии и уточнить механизмы развития ВНПЖ. С помощью оценки уровня эластазы-1 кала возможно наиболее точно установить необходимую дозу ферментного препарата для стартовой терапии синдрома ВНПЖ, а контроль эффективности выбранной дозы можно оценить с помощью проведения 13С
-дыхательного теста.
Опираясь на полученные данные, стало возможным разработать алгоритм дифференциальной терапии с использованием современных галенических форм ферментных препаратов, использование которого способствует значительному уменьшению проявлений синдрома ВНПЖ.
Основные положения, выносимые на защиту
При проведении монотерапии синдрома ВНПЖ эффективнее всего использовать микрокапсулированные препараты панкреатина в энтеросолюбильной оболочке, позволяющие лучше контролировать клинические проявления ВНПЖ.
Купирование симптомов экзокринной недостаточности ПЖ при ХП применением только одного ферментного препарата недостаточно эффективно. Это связано, как с особенностями патогенеза ВНПЖ при различных формах ХП (ацидификация ДПК и выраженное снижение панкреатической секреции, особенно при алкогольном ХП; СИБР в тонкой кишке, чаще при билиарнозависимом ХП), так и с назначением неадекватной дозы ферментного препарата.
Терапия синдрома ВНПЖ при различных этиологических формах ХП, который имеет чаще всего смешанный характер, заключается в индивидуально подобранной схеме лечения, в зависимости от выявленных причин низкой эффективности предыдущей терапии. Эта схема лечения состоит из комбинации следующих препаратов: современный ферментный препарат 4 поколения в адекватно подобранной дозе по данным эластазы-1 кала и 13С -дыхательного теста, ингибитор протонной помпы (ИПП) (омепразол 40 мг в сутки) и использование противомикробного препарата широкого спектра действия (рифаксимин 1200 мг в сутки).
4. Разработанный алгоритм дифференциальной терапии с учетом полученных
данных подтверждает эффективность выработанных схем на основе динамики
клинических симптомов, копрологического исследования и ИМТ.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на IX, X, XIV, XVI Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2003; 2004; 2008; 2010), V и IX Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием (Красноярск, 2005; 2009), XI и XII Российских конференций «Гепатология сегодня» (Москва, 2006; 2007).
Апробация состоялась 16 декабря 2010 года на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета и отделения заболеваний поджелудочной железы ЦНИИ гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы.
Личный вклад автора
Автором лично было обследовано 140 пациентов ХП различной этиологии с ВНПЖ. Проведены: полное клиническое обследование пациентов; составлены протоколы клинического, эндоскопического, ультразвукового исследований, суточной рН-метрии, 13С- и водородного дыхательных тестов, эластазного теста, копрограммы; статистическая обработка, обобщение и анализ полученных результатов; оценена эффективность выработанной дифференцированной терапии ВНПЖ у больных различными этиологическими формами ХП.
Внедрение
Результаты исследования внедрены в педагогический процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», в практику работы гастроэнтерологического отделения ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «Российские железные дороги».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 3 работы, в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем диссертации
Этиология хронического панкреатита
Общие представления о патогенезе хронического панкреатита Патогенез развития ХП до конца не раскрыт [43]. Учитывая, что ХП возникает у небольшой части лиц при потенциальных этиологических факторах, большое значение придается генетическим исследованиям по выявлению панкреатит - ассоциированных генных мутаций, расшифровка которых существенно меняет представление о природе ХП [1,9,25,145]. Существуют множество теорий развития хронического панкреатита. Считаю важным, остановится на 2-х ниже описанных. Одни исследователи [15,19,33,43,124,132,133,171,185,204,207,211] считают первостепенным поражение протоков и канальцев за счет образования в них камней и белковых пробок. При этом ведущую роль играет нарушение секреции и изменение состава панкреатического сока: высокая его вязкость приводит к повышению концентрации протеина и лактоферина, а также уменьшение концентрации литостатинов, предотвращающих образование протеиновых камней. Образовавшиеся камни (бляшки), содержащие различные протеины (пищевые энзимы), гликопротеиды, кислые мукополисахариды заполняют протоки. Это приводит к протоковой обструкции и гипертензии, распространяющейся вплоть до ацинусов, повреждению эпителия. Данные процессы ведут к развитию воспаления, фиброза, необратимой кальцификации камней (протеиновых бляшек) [33]. Однако данные о том, что бляшки преимущественно состоят из десквамированного эпителия (а не протеинов), и отсутствие в ряде случаев кальцификации образовавшихся «протеиновых пробок», а также тот факт, что ацинусы заканчиваются не слепо, а являются, по сути, трубками, частично опровергает данную теорию [43].
Другие исследователи [69,85,89,98,127,160,161] считают важным механизмом в развитии ХП преждевременную активацию панкреатических ферментов и клеточных медиаторов воспаления внутри протоков ПЖ. В результате окислительного стресса происходит повреждение клеток железы, повышается активность лизосомальных ферментов, падает активность каталаз. Поэтому в такой ситуации возможна преждевременная активация пищеварительных ферментов (зимогенов). Такая ситуация приводит к повреждению тканей и резкому увеличению продукции «первичных» медиаторов воспаления, в первую очередь тумонекротизирующего фактора а (ТНФ- а) и интерлейкина 1 (ИЛ-1). Активированные на первой стадии цитокины (ТНФ- а, ИЛ-1) вызывают усиленную выработку «вторичных медиаторов воспаления» - ИЛ-6 и ИЛ-8 [94]. ИЛ-6 обусловливает нарастание отека железы и нередко определяет тяжесть течения острого панкреатита или обострения ХП. Выраженная активация ИЛ-8 может способствовать развитию мультиорганной недостаточности [43]. Мы склонны считать, что в развитии ХП, очевидно, участвуют оба этих механизма, преобладание того или иного может зависеть от этиологии ХП.
В патогенезе алкогольного панкреатита особое значение придается прямому токсическому воздействию алкоголя и его метаболитов на ткань ПЖ [20,43,55,111]. Этанол вызывает спазм сфинктера Одди, что ведет к развитию внутрипротоковой гипертензии, а также нарушает синтез фосфолипидов клеточных мембран, в результате чего стенки протоков становятся проницаемыми для ферментов и запускается механизм аутолиза ткани ПЖ [140]. Также этанол и продукты его метаболизма угнетают биоэнергетические процессы в клетках, уменьшая их устойчивость к повреждающим факторам и тем самым ускоряя некротический процесс [140,249]. Кроме того, при злоупотреблении алкоголем активность фермента, инактивирующего уксусный альдегид (первичный метаболит этанола, токсичнее, чем сам этанол по влиянию на клетки), снижается [43,66,79]. Параллельно под влиянием алкоголя происходит увеличение продукции гастрина, холецистокинина-панкреазимина и развитие фиброза мелких сосудов с нарушением микроциркуляции [66,81]. В результате повышается синтез ферментов ПЖ при прежней продукции объема секрета и бикарбонатов. Как следствие образуются белковые преципитаты в виде пробок, которые кальцифицируются и обтурируют панкреатические протоки, что приводит к самоповреждению ПЖ [12,13,20,196].
В основе билиарнозависимого ХП лежит гипотеза "общего протока", предложенная E.Opie еще в 1901 году [213] и основанная на возможности рефлюкса желчи в панкреатический проток ввиду анатомической близости мест впадения желчного и панкреатического протоков в ДПК, что может приводить к повреждению ПЖ детергентами, содержащимися в желчи. Вследствие обструкции протока или ампулы большого дуоденального сосочка (БДС) развивается гипертензия в панкреатическом протоке с последующим разрывом мелких панкреатических протоков. Это приводит к выделению секрета в паренхиму железы, активацию пищеварительных ферментов с развитием деструктивно-дегенеративных изменений в ПЖ [60]. В последнее десятилетие появились указания, что для развития ХП необходимы патологические изменения самой желчи, проникновение которой в панкреатический проток поддерживает воспаление в ПЖ [39,79,84,141,196]. Длительное нахождение желчи с панкреатическим секретом или культурой бактерий изменяет состав самой желчи, и она оказывает повреждающее воздействие на защитный барьер протоков ПЖ. Было замечено, что указанными изменениями значительно легче подвержена желчь больных с ЖКБ [41,49,110,114].
Однако точные механизмы, активирующие ферменты в клетках ацинусов при обструкции до сих пор не известны [96]. Существует предположение [65], что при холелитиазе желчь содержит значительные количества продуктов перекисного окисления липидов, что и придает ей особые агрессивные свойства при рефлюксе в панкреатические протоки. Одним из механизмов развития хронического билиарного панкреатита является лимфогенное поражение ПЖ, преимущественно головки; источникам поражения является цепь увеличенных лимфатических узлов, идущих от воспаленного желчного пузыря к головке ПЖ [91]. Билиарная теория многими авторами оспаривается, поскольку в норме давление в системе панкреатических протоков выше, чем в желчевыводящих путях, что препятствует возникновению рефлюкса желчи в протоки ПЖ (у лиц, не имеющих патологию в этой области) [1,49,58,120].
Точный механизм воздействия табака на ПЖ неизвестен, однако существуют данные, что курение приводит к снижению секреции бикарбонатов панкреатического сока, а также способствует снижению трипсин-ингибирующей способности сыворотки и уровня а,1-антитрипсина, что в дальнейшем приводит к формированию кальцинатов в панкератических протоках [158].
Критерии включения и исключения из исследования
3. больным (п=38), у которых сохранялись жалобы на диарею больше 2-х раз в сутки к окончанию 1а субэтапа, вместо водородного дыхательного теста проводилось дуоденальное зондирование с посевом порции А в «отмывочном» периоде. Такое решение связано с тем, что чувствительность водородного дыхательного теста снижается у пациентов с диареей больше 2-х раз в сутки [6,72]. Определение эластазы-1 кала таким больным проводилось в первые дни «отмывочного» периода, так как к концу «отмывочного» периода у этих пациентов отмечено учащение стула.
На 16 субэтапе перекрестного исследования группа А получала ферментный препарат Мезим форте 10000, а группа В - Креон 10000 (из расчета 50000 ЕД FIP липазы в сутки). Таким образом, каждый пациент в процессе исследования получал и Креон 10000, и Мезим-форте 10000, только в разной последовательности, что позволило в дальнейшем провести парный анализ результатов эффективности монотерапии при экзокринной недостаточности ПЖ на основании динамика жалоб, результатов проведения С- дыхательного теста и копрологии.
Больные (п=25), ответившие полной редукцией клинико-лабораторных проявлений (редукция болевого абдоминального синдрома, метеоризма, нормализация стула, улучшение результатов 13С-дыхательного теста) ВНПЖ при проведении мототерапии ферментными препаратами, исключались из дальнейшего исследования. Кроме того, 3 пациента отказались от дальнейшего обследования.
После проведения перекрестного исследования был выбран более эффективный ферментный препарат, который и включали в последующие схемы терапии.
На основании данных, полученных в ходе комплексного обследования больных на 1 этапе исследования, были определены наиболее частые причины низкой эффективности или неэффективности заместительной ферментной терапии, в выбранных дозах, а именно, ацидификация ДПК, СИБР, снижение фекальной эластазы кала-1 ниже 199 мкг/г кала. После чего больным была рекомендована индивидуальная терапия сроком на 2 недели: включение ИПП (омепразол 40 мг в сутки) и/или антибиотика широкого спектра действия (рифаксимин 400 мг х 3 раза в сутки - 7 дней) и/или увеличение дозы ферментного препарата (в зависимости от результатов теста эластазы -1 кала).
На 2 этапе исследования, длительностью 2 недели, проводилась оценка эффективности рекомендуемой индивидуальной терапии по клинико-лабораторным данным (таблица 4). На основании полученных результатов была отмечена положительная динамика в редукции маркеров ВНПЖ у 83 пациентов и полное купирование клинико-лабораторных маркеров ВНПЖ у 27 больных, причем эти 27 больных выбыли из исследования по этой причине, а оставшиеся 83 пациента продолжили исследование, в связи с выявленными у них средней и тяжелой степенями ВНПЖ по данным эластазы-1 кала, что требовало проведения длительной ферментной терапии. У 3 больных на фоне индивидуальной терапии в течение 2-х недель не было получено эффекта, что потребовало дополнительного обследования, в частности на целиакию, которая была подтверждена положительными результатами анализов у 1 пациента. Этот больной после уточнения диагноза выбыл из дальнейшего исследования. У 1 пациента с изолированной первичной экзокринной недостаточностью ПЖ после включения в схему терапии ИПП (омепразол 40 мг в сутки) в течение недели отмечена положительная динамика в редукции маркеров ВНПЖ. Этот пациент продолжил дальнейшее исследование. У 1 пациента не было получено хорошего терапевтического эффекта от рифаксимина, после замены этого препарата на другой кишечный антисептик (интетрикс по 2 капе, х 2 раза в день - 7 дней) у больного отмечено полное купирование маркеров ВНПЖ. Этот пациент выбыл из дальнейшего исследования. На 3 этапе исследования также проводилась оценка эффективности рекомендуемой индивидуальной терапии в динамике через 6 месяцев от начала дифференцированной терапии. На последнее контрольное обследование явилось 74 пациента. 41 (55,4%) из них продолжали соблюдать схемы рекомендованного лечения, а 33 (44,6%) из них показали низкий комплайнес в виду нерегулярного приема указанных препаратов, произвольной замены рекомендованного ферментного препарата на другие препараты (чаще всего заменяли Креон на мезим-форте, панзинорм-форте-Н), либо полной отмены препаратов. На контрольное исследование не явились 9 больных, они были исключены из дальнейшего анализа. На этом основании пациентов разделили на 2 подгруппы: подгруппа А -комплаентные пациенты (выполнявшие данные рекомендации) (п=41), подгруппа Б - пациенты, наблюдаемые в течение 6 месяцев после назначения индивидуальной терапии, но не четко выполнявшие рекомендации (п=33). Динамическое обследование через 6 месяцев от начала индивидуальной терапии включало клиническое, лабораторное и инструментальное обследование (таблица 5).
Определение причин низкой эффективности монотерапии ферментными препаратами
В соответствии с поставленными задачами работы, критериями включения и исключения проведено открытое сравнительное перекрестное исследование эффективности таблетированных препаратов панкреатина (ТП) и микрокапсулированных препаратов панкреатина в энетросолюбильной оболочке (ММСП) с соблюдением методологии проведения клинического исследования с позиций доказательной медицины [66].
Перекрестное исследование традиционно проходило в 2 фазы. Больных случайным образом разделяли на 2 подгруппы (А, Б) по 70 человек в каждой. В 1 фазу (1а субэтап) на протяжении 2-х недель подгруппа А в качестве монотерапии получала ММСП, а подгруппа В - ТП. Далее следовал 7-ми дневный «отмывочный» период, когда больные лечение не получали. Во 2 фазу (16 субэтап) исследования, напротив, на протяжении 2-х недель подгруппа А в качестве монотерапии получала ТП, а подгруппа В - ММСП. Таким образом, каждый из включенных больных получал оба препарата панкреатина, отличалась лишь последовательность, что позволило в дальнейшем провести парный анализ результатов эффективности монотерапии при экзокринной недостаточности ПЖ (таблица 13,14).
Очевидным преимуществом подобного дизайна является минимизация погрешностей, обусловленных произвольным разделением больных на группы, сводятся к минимуму любые межгрупповые различия, что существенно повышает уровень доказательности нерандомизированного проспективного испытания.
Исходя из результатов, представленных в таблице 13, несмотря на известные фармакологические и видимые по полученным данным очевидные преимущества ММСП над ТП, мы отметили отсутствие статистических отличий при сравнении относительных величин (частот регистрации), что отчасти обусловлено большой величиной статистической ошибки.
Следует отметить, что у подавляющего большинства больных, включенных в протокол перекрестного исследования в «отмывочном» периоде отмечено рецидивирование жалоб, так что частота встречаемости той или иной жалобы к началу фармакотерапии ферментными препаратами на 16 субэтапе исследования примерно соответствовала таковой при первичном обследовании больных.
Анализируя динамику выраженности болевого абдоминального синдрома в баллах (таблица 14) мы получили статистически достоверные преимущества эффективности ММСП по сравнению с ТП в контроле болевого абдоминального синдрома (1,02±0,02 и 1,17±0,04 баллов соответственно; р 0,05). Также у больных, получавших ММСП, отмечена достоверная объективная редукция метеоризма (1,22±0,04 и 1,46±0,05 баллов соответственно; р 0,05) и диареи (1,8±0,09 и 2,1±0,11 баллов соответственно; р 0,05), что четко коррелировало и с субъективным улучшением по шкале ВАШ. Аналогично, стеаторея также статистически достоверно реже выявлялась у больных, принимавших ММСП, чем ТП (2,1±0,11 и 2,53±0,12 баллов соответственно; р 0,05) (Таблица 14).
Также после завершения 1а и 16 субэтапов исследования был проведен С- дыхательный тест, по данным которого у 25 (17,9%) пациентов, ответивших на монотерапию ферментными препаратами значительно улучшились показатели теста, в то время как остальные 115 больных (82,1%), по всей видимости, получали заместительную терапию в неадекватно малых дозах. Необходимо отметить, что в группе, получавшей ММСП, отмечено достоверно большее накопление дозы, по сравнению с группой, получавшей ТП (р 0,05), что также подтверждает полученные ранее клинические данные о преимуществах ММСП. Динамика результатов С- дыхательного теста отражена на рисунке 10.
Таким образом, перекрестное исследование у больных ХП с ВНПЖ показало, что ММСП в режиме монотерапии в течение 2-х недель у больных ХП с экзокринной панкреатической недостаточностью статистически более достоверно способствует редукции симптомов ВНПЖ (эффективнее купирует боль, метеоризм, диарею и стеаторею), чем ТП в эквивалентных дозах по липазе. Поэтому в дальнейшем исследовании больным был рекомендован прием ММСП в составе комплексной терапии ВНПЖ.
После завершения 1 этапа исследования у 25 (17,9%) пациентов отмечена полная редукция клинико-лабораторных данных; эти больные были исключены из дальнейшего исследования. Три пациента отказались от продолжения исследования. Из 140 больных у 103 (73,5%) сохранялся болевой абдоминальный синдром у из 140 пациентов, метеоризм - у 99 (70,7%), нарушение стула - у 93 (66,4%), стеаторея - у 67 (47,9%).
С целью определения недостаточной эффективности заместительной монотерапии препаратами панкреатина в «отмывочный» период 112 пациентов прошли комплексное дообследование: суточную рН-метрию, водородный дыхательный тест, дуоденальное зондирование с посевом порции А, определение эластазы-1 кала.
У 66 (58,9%) из 112 обследуемых пациентов при проведении суточного рН-мониторирования зарегистрирована ацидификация ДПК со среднесуточными значениями рН 3,8±0,1. Причем у всех 66 пациентов также было выявлено снижение фекальной эластазы ниже 200 мкг/г. У 48 (72,7%) из 66 больных среднее значение эластазного теста 175,5±2,0 мкг/г, что соответствует умеренно выраженной экзокринной недостаточности ПЖ. У 18 (27,3%) из 66 больных уровень эластазы-1 кала был ниже 200 мкг/г и в среднем составило 90,5±1,2 мкг/г, что соответствует выраженной экзокринной недостаточности ПЖ. Больных с нормальными показателями эластазы-1 кала ( 200 мкг/г) и ацидификацией ДПК выявлено не было.
Водородный дыхательный тест проводили в начале «отмывочного» периода у 74 (66%) из 112 пациентов с частотой стула 1-2 раза в сутки (1-2 балла по шкале ВАШ). Остальным 38 (33,9%) из 112 больных с частотой стула 3 раза в день и более (3-4 балла по шкале ВАШ) было проведено дуоденальное зондирование с посевом порции А, так как известно, что при учащении стула больше 2 раз в сутки существенно снижается чувствительность дыхательного водородного теста. После проведения водородного дыхательного теста у 70 (94,6%) из 74 пациентов были получены высокие значения теста и зафиксирован пик концентрации Нг более 15 ррт (1ррт- 1 частица на 1 млн., или 10000%) в пределах первого часа, что свидетельствует об избыточном бактериальном росте в тонкой кишке. У 4 (5,4%) из 74 пациентов концентрация Л2 в выдыхаемом воздухе возрастала умеренно, причем пик концентрации Н2 наступил через 2,5 часа и результаты теста практически совпали с результатами в КГ и были статистически достоверно ниже, чем у больных с СИБР (таблица 15, рисунок 11).
Оценка динамики лабораторно-инструментальных данных синдрома внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом па 3 этапе исследования
Большинство научных работ, публикующихся в последнее время, посвящены изучению патогенеза ВНПЖ у больных ХП и выработки тактики лечения и профилактики [1,5,10,13,19,29,45,50,52,55,65]. Однако четких рекомендаций по лечению ВНПЖ при ХП в настоящий момент не разработано. Поэтому лечение ВНПЖ у больных ХП составляет трудную задачу для практикующего врача, так как имеющаяся информация противоречива, а схемы терапии обладают низкой эффективностью [58,60,63,80].
В связи с вышеизложенным было предпринято настоящее исследование с целью изучения особенностей диагностики и лечения ВНПЖ у больных с различными формами ХП.
Для достижения поставленной цели исследования и решения имеющихся задач было проведено открытое сравнительное трехэтапное исследование, в котором приняли участие 140 больных ХП, в том числе 68 мужчин (48,6%) и 72 женщины (51,4%) со средним возрастом 45,7±2,0 лет. Распределение больных по этиологии заболевания отображено на рисунке 18. В качестве контрольной группы (КГ) обследовано 30 здоровых лиц со средним возрастом 39,5±3,7 лет, не имевших жалоб и какой-либо хронической патологии. Длительность заболевания (персистирования жалоб) варьировала от 1 года до 10 лет, в среднем составила 7,4 года. В то же время, статистически достоверных различий по продолжительности анамнеза между выделенными по этиологии группами выявлено не было.
Наиболее частыми клиническими синдромами у больных ХП, включенных в исследование, были болевой абдоминальный синдром, синдром ВНПЖ, синдром трофологической недостаточности. Рисунок 19. Частота встречаемости доминирующего болевого абдомианльного синдрома у больных с различными формами ХП (БП -билиарнозависимый ХП, АП - алкогольный ХП, СП - смешанный ХП, ИП - идиопатический ХП)
Болевой абдоминальный синдром присутствовал у 134 (95,7%) из 140 пациентов. При анализе доминирующего типа болевого абдоминального синдрома незначительно чаще встречался «смешанный» тип у 53 (39,6%) из 134 пациентов, «кишечный» тип был выявлен у 52 (38,8%) из 134 пациентов, а «панкреатический» тип выявлен всего лишь у 29 (21,6%) из 134 пациентов. Такая клиническая картина, особенно при прогрессировании ВНПЖ у больных ХП, обусловлена присоединением вторичного энтерита на фоне разивтия СИБР, что согласуется с литературными данными [101, 240]. Из рисунка 19, где отражена частота встречаемости доминирующего болевого абдомианльного синдрома видно, что «панкреатический» тип боли достоверно чаще встречался у больных алкогольным ХП, «кишечный» тип боли - у больных билиарнозависимым ХП, а «смешанный» тип боли - достоверно реже встречался у больных с алкогольным ХП, чем у пациентов билиарнозависимым, смешанным и идиопатическим ХП (р 0,05). Из рисунка 20, где отражена частота встречаемости клинико-лабораторных симптомов у больных ХП с ВНПЖ, видно, что в 100% случаев болевой абдоминальный синдром присутсвовал у больных с билиарнозависмым ХП, реже у больных алкогольным и идиопатическим ХП, без достоверно разницы между выделенными группами по этиологии ХП.
Изучение интенсивности болевого абдоминального синдрома показало (рисунок 21), что выраженность болей в среднем составило 1,4±0,1 балла по объективной 4-х бальной шкале и 3,2±0,33 балла по шкале ВАШ, и характеризовалась как непостоянная, умеренная боль, не требующей постоянного приема анальгетиков. При межгрупповом анализе выраженности болевого абдоминального синдрома статистически достоверных отличий обнаружено не было. Болевой абдоминальный синдром умеренной интенсивности у пациентов, включенных в исследование, обусловлен развитием 2 стадии течения ХП (развитием синдрома ВНПЖ на фоне фиброза/склероза паренхимы ПЖ, а также развитием энтеропанкреатического синдрома) что согласуется с имеющимися литературными данными [24,43,65,67].
Клинически синдром ВНПЖ у обследуемых больных проявлялся нарушением пищеварения, обусловленным снижением синтеза панкератических ферментов и/или их инактивации. Этот синдром мальдигестии вторично приводил к нарушению процессов всасывания (синдром мальабсорбции), которые и определяли клиническую картину синдрома ВНПЖ [57]. В основном клиническая картина синдрома ВНПЖ у обследуемых больных характеризовалась жалобами на метеоризм и нарушением стула.
Жалобы на метеоризм предъявляли 128 (91,4%) из 140 больных с интенсивностью по объективной 4-х бальной шкале в среднем 1,9±0,13 балла и 3,2±0,3 балла по шкале ВАШ, что соответствовало умеренной степени выраженности метеоризма (рисунки 20,21). При межгрупповом анализе регистрации частоты метеоризма и его интенсивности статистически достоверной разницы обнаружено не было.
Нарушение стула (неоформленный стул чаще 2 раз в сутки) выявлено у 124 (88,6%) из 140 пациентов. Причем у 50 (40,3%) из 124 пациентов стул был неоформленный 1-2 раза в сутки, а диарея была выявлена у 74 (59,7%) из 124 больных. В среднем частота стула у 140 обследуемых больных составила 2,6±0,08 балла. При межгрупповом анализе частоты стула в сутки и четоты регистрации статистически достоверных различий обнаружено не было (рисунки 20,21).
Как известно из литературных данных [8,12,27,82,108] при синдроме ВНПЖ у больных ХП, особенно при прогрессирующей атрофии паренхимы ПЖ, быстро развивается дефецит панкреатической липазы. В копрограмме регистрируется стеаторея по нейтральному жиру. Так у 140 обследуемых больных ХП стеаторея была обнаружена у 98 (70%) и составила в среднем 3,0±0,09 балла, что расценивалось как выраженная стеаторея. При межгрупповом анализе (рисунок 20) достоверно чаще встречалась стеаторея у больных алкогольным и идиопатическим ХП в 100% случаев, у больных смешанным ХП в 64,7% случаев, и достоверно реже у больных с билиарнозависимым ХП - всего в 24% случаев (р 0,05).
В результате нарушения всасывания в кишечнике пищевых веществ, при синдроме ВНПЖ развивается синдром трофологической недостаточности, характеризующийся прогрессирующим похуданием. У 73 (52,1%) из 140 больных зафиксировано похудание, статистически достоверно более чаще у больных алкогольным ХП, чем билиарнозависимым ХП (р 0,05). В ряде случаев похудание было вызвано развитием вторичных невротических расстройств - ситофибией, которая регистрировалась у 134 (95,7%) из 140 пациентов и была выявлена во всех этиологических группах ХП без статичстически достоверной разницы между ними. В среднем потеря массы тела составила 4,2 ±1,6 кг. Несмотря на то, что у большей половины обследуемых пациентов зафиксировано снижение массы тела, средний ИМТ составлял 23,4±1,2 кг/м2. Распределение больных ХП по индексу массы тела
