Введение к работе
Актуальность темы
Одним из важных направлений в решении демографической проблемы в стране является сохранение репродуктивного здоровья женщины Эндокринные заболевания являются причиной бесплодия в 28,3% случаев, привычных выкидышей в 8-20% случаев [Е С Ляшко, 1985, Т В Боткина, 2001, В П Сметник, 2002] Воздействие экстремальных климатических условий Крайнего Севера приводит к напряжению механизмов адаптации и усугублению дисгормональных репродуктивных нарушений у женщин, проживающих в данном регионе [В С Корсак и др , 2000, З Д Губкина, 2006]
Около двух процентов населения Крайнего Севера составляют представители коренных малочисленных народностей Для большинства малочисленных этнических групп характерна высокая распространенность близкородственных браков, приводящая к накоплению генетических аномалий, что предрасполагает к репродуктивным нарушениям [И Н Гаврилова, 1997, В Ф Галыгинидр, 1998, В С Корсак и др 2002]
Одним из наследственных заболеваний, сопровождающихся репродуктивными потерями, является неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), которая в 95% случаев обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы [И И Дедов, 2002, М И Балаболкин, 2002]
Клиническая картина заболевания характеризуется манифестацией в зрелом возрасте, как правило, на фоне стрессовых ситуаций, беременности, родов, и может проявиться нарушениями менструальной и репродуктивной функций, осложненным течением периода гестации, выкидышами и преждевременными родами [Е К Комаров, 1997, Л С Логутова, 1999, Р А Абдурахманова, 2000, Е С Ляшко, 2000, Т С Качалина, 2004, О Б Старкова, 2006, Н Ю Южакова, 2006]
Неклассическая форма ВДКН считается одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний, частота которой имеет популяционные отличия Так, у евреев Ашкенази заболевание встречается с частотой 1 27, в Испании 1 53, в гетерогенной популяции Нью-Йорка 1 100, в Италии 1 333, среди белого европейского населения 1 1000, в общей популяции распространенность равна 0,3% (0,1—4%) Гетерозиготное носительство аутосомно-рецессивного дефекта 21-гидроксилазы встречается еще чаще - от 1 36 до 1 72 в популяции, а у евреев Ашкенази и эскимосов определяется практически сплошным [И И Дедов, 2002, М И Балаболкин,
Р С Whit, 2000, Р W Speiser, 2001, L В Dam at al, 2002, В Ugele at al,
F Gatelais, at al, 2004, К Homma at al, 2004, D P Merke at al, 2005] Предпосылки для высокой распространенности неклассической формы
ВДКН в популяции ненцев обусловлены малой метисацией, высокой частотой близкородственных браков, сохранением этнической однородности данной группы населения [В Ф Голыгин и др, 1998, Т В Гольцова и др , 2006] Одной из приоритетных задач здравоохранения на современном этапе является сохранение репродуктивного здоровья и увеличение численности коренных '
народностей, проживающих на территории России, что определяет актуальность исследования распространенности неклассического варианта врожденной ферментопатии в популяции ненцев как представителей одной из малочисленных народностей Севера
Цель исследования:
Изучить распространенность неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников и провести анализ частоты мутаций гена CYP21 при неклассической форме дефицита фермента 21-гидроксилазы в женской популяции ненцев
Задачи исследования:
Изучить особенности клинической и лабораторной диагностики адреналовой гиперандрогении у ненок и русских женщин Крайнего Севера вне гестации
Изучить особенности клинической и лабораторной диагностики адреналовой гиперандрогении у ненок и русских женщин Крайнего Севера в периоде гестации
Оценить характер и частоту мутаций гена CYP21 при неклассической форме дефицита фермента 21 -гидроксилазы в популяции ненок
Изучить взаимосвязь генотипа неклассической формы дефицита фермента 21 -гидроксилазы с фенотипом в популяции ненок
Выявить распространенность неклассической формы дефицита фермента 21-гидроксилазы в группе с гиперандрогенией и в общей женской популяции ненцев
Научная новизна
Впервые установлено, что у ненок по сравнению с русскими женщинами в большинстве возрастных периодов отмечаются более низкие показатели адреналового андрогена дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) Пик и снижение секреции ДГЭА-С происходят у ненок на десять лет раньше, чем у русских женщин
Впервые изучены клинические проявления неклассической формы дефицита фермента 21-гидроксилазы в женской популяции ненцев, рассчитана частота мутаций, вызывающих заболевание
Установлено, что характер мутаций при неклассической форме дефицита фермента 21-гидроксилазы в популяции ненцев отличается от европейской и русской и имеет сходство с японской популяцией
В женской популяции ненцев впервые выявлена конфигурация R гена С YP21, изучена частота и ассоциация данной конфигурации гена с фенотипом
Впервые определена распространенность неклассической формы дефицита фермента 21-гидроксилазы в группе женщин ненок, имеющих повышенные лабораторные показатели метаболитов адреналового стероидогенеза - ДГЭА-С и 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП), и в общей женской популяции ненцев
Практическая значимость
Определен общий подход в диагностике неклассической формы дефицита фермента 21-гидроксилазы вне и в периоде гестации у женщин, проживающих
в разных климатогеографических регионах Западной Сибири, независимо от национальности и длительности проживания в условиях Крайнего Севера
Обнаружены этнические особенности секреции адреналового андрогена ДГЭА-С, требующие коррекции нормативных показателей данного метаболита для диагностики адреналовой гиперандрогении у ненок вне гестации
Выявлено, что неклассическая форма дефицита фермента 21-гидроксилазы у ненок обусловлена мутациями I2spl, P30L, P453S, Q318X, ins 1746 Клиническими проявлениями заболевания наиболее часто являются позднее начало менструальной функции, бесплодие, выкидыши Мутация P105L является проявлением нормального полиморфизма гена CYP21
Обнаружено, что конфигурация R гена CYP21 у ненок не ассоциирована с неклассической формой дефицита фермента 21 -гидроксилазы
Выявлена достаточно высокая частота неклассической формы дефицита фермента 21-гидроксилазы в женской популяции ненцев, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики у женщин ненок с репродуктивными нарушениями
Основные положения, выносимые на защиту
Для диагностики адреналовой гиперандрогении у женщин, проживающих в условиях Крайнего Севера, возможно использование диагностических подходов, разработанных для женщин, проживающих в южных территориях Тюменской области Нормативные показатели метаболитов адреналового стероидогенеза ДГЭА-С и 17-ОНП одинаковы у русских женщин южных и северных регионов Западной Сибири, независимо от длительности проживания в условиях Крайнего Севера Нормативные показатели ДГЭА-С для ненок должны учитывать этнические особенности секреции данного метаболита, оценка уровней 17-ОНП не требует поправок на этническую принадлежность
Распространенность неклассической формы дефицита фермента 21 -гидроксилазы в женской популяции ненцев, определенная по данным молекулярно-генетического анализа, в группе с повышенными уровнями метаболитов адреналового стероидогенеза составляет 11,5%, в общей женской популяции ненцев равна 2%
Апробация материалов исследования
Материалы диссертации представлены на областной
научно-практической конференции «Клиническая эндокринология достижения и перспективы» (Тюмень, 2004 г), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» в рамках международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2004 г), на терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов», в рамках которого совместно с соавторами принимали участие в конкурсе молодых ученых (Тюмень, 2005 г), на заседании Тюменского отделения «Научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики» (Тюмень, 2005 г), на региональной научно-практической конференции «Детская и подростковая эндокринология перспективы и пути развития»
(Омск, 2005 г), на «Национальных Днях Лабораторной Медицины России» (Москва, 2005 г), на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005г), региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов (Тюмень, 2006 г)
Внедрение результатов работы
Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры терапии с курсом эндокринологии ФПК и ППС, кафедры педиатрии ФПК и ППС ГОУ ВПО ТюмГМА, а также используются в работе практических врачей Центральной районной больницы г Тарко-Сале, Центральной городской больницы г Ноябрьска
Публикации
По теме диссертации опубликованы 7 печатных работ
Объем и структура диссертации
